氧化应激在收缩性和舒张性心力衰竭中的病理生理作用及其治疗意义

摘要

心肌收缩和舒张功能障碍已被证明与循环和局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活有关，并与随后活性氧（ROS）生成的不当增加有关。虽然在低浓度下，活性氧通过细胞信号和基因表达的变化调节重要的生理功能，但活性氧的过量生产可能会不利地改变心脏力学，导致收缩和舒张功能进一步恶化。此外，由于一氧化氮合酶的解偶联、血管和吞噬细胞膜氧化酶的激活或线粒体氧化应激导致的血管内皮功能障碍可能导致血管僵硬增加，进一步损害后负荷依赖性心脏的心脏性能。在本综述中，我们讨论了ROS在心力衰竭（HF）心肌和血管功能障碍的病理生理学中的潜在作用及其治疗靶点。我们讨论了抗氧化维生素未能改善患者预后的可能机制，血管紧张素转换酶抑制剂或AT1受体阻滞剂对氧化应激的影响，以及肼屈嗪/硝酸异山梨酯联合治疗的益处机制。此外，我们提供证据支持射血分数保持与降低的HF的病理生理学存在差异，以及靶向线粒体ROS是否可能是射血分数维持患者特别有趣的治疗选择。

介绍

心力衰竭（HF）是工业化国家发病率和死亡率的主要原因，2012年全球每年的直接和间接成本为1080亿美元，¹使这一条件成为资源最密集的条件之一。由于心衰的发病率随着年龄的增长而增加，世界人口趋势表明，世界各地的心衰住院人数可能会增加。

传统上，心力衰竭被视为因心肌梗死（MI）、瓣膜病、动脉高血压、心肌炎或其他结构性或心肌疾病导致射血分数降低（即射血分数减少的心力衰竭；HF-rEF）的结果。最近，随着对心脏动力学的了解不断加深，很明显，约50%的患者出现了由于舒张功能障碍引起的HF症状，尽管收缩功能得以保留（射血分数得以保留的HF；HF pEF）。尽管HF-pEF的预后明显不如HF-rEF严重，²HF射血分数的变化与首次诊断后早期的显著死亡率和发病率相关(图1).

HF的典型临床综合征的特征是液体潴留导致肺充血和外周水肿（向后衰竭），以及低心排血量（向前衰竭），两者结合可能导致运动能力严重受限。HF-rEF的主要病理生理原因是冠状动脉疾病和心肌梗死（MI）。心肌梗死后，心脏的非梗死区域适应增加的壁应力，这一过程称为心脏重塑，涉及心肌细胞的结构和功能以及非梗死心肌中的细胞外基质的变化。这些适应性改变的主要机制涉及交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，这两个系统都会导致心室重塑的不适应，从而产生衰竭心肌的HF-rEF表型。

值得注意的是，交感神经系统和RAAS的激活都与心血管组织中活性氧（ROS）的生成增加有关。活性氧生成增加反过来会导致过度氧化应激，表现为蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤，这可能导致细胞功能障碍。事实上，越来越多的证据支持这样的观点，即心肌收缩和舒张功能障碍，以及血管/内皮功能障碍，可能至少在一定程度上是氧化应激增加的结果。

通过本综述，我们希望首先向读者介绍复杂的自由基化学，讨论在存在收缩性和舒张性心衰和血管功能障碍时活跃的酶活性氧来源，它们对心肌收缩和舒张以及血管僵硬的病理生理后果及其治疗靶点。我们还将讨论与HF-rEF相比，HF-pEF中氧化应激增加是否具有不同的病理生理学，以及靶向线粒体ROS是否可能是HF-pEF患者特别感兴趣的选择。

自由基化学

活性氧是一种基于氧的化学物质，能够与细胞脂质、蛋白质和核酸等分子迅速反应。它们包括一组高活性分子，包括自由基超氧物（O₂^·负极)，羟基自由基(^·OH），但也包括非自由基物种，如过氧化氢（H₂O（运行）₂)和次氯酸盐（OCl^负极). 超氧化物很容易由过剩电子与分子氧反应生成，因此可以被视为“初级”活性氧，随着电子的额外获取（还原），会形成其他活性氧，如氢₂O（运行）₂和^·哦。

超氧化物促进后续活性氧生成的一种方法是与铁反应³⁺生成铁²⁺铁的这种还原形式可以与H反应₂O（运行）₂在所谓的芬顿反应中产生^·俄亥俄州(图2). O的联合反应₂^·−和H₂O（运行）₂生成^·铁存在时的OH被称为Haber–Weiss反应（参见图2). 超氧化物还可以通过与一氧化氮的相互作用产生其他活性氧(^·否）。当这两个物种同时形成时，这两个自由基将以扩散限制的速率相互反应，形成过氧亚硝酸盐（ONOO^负极)是一种高度反应性的中间产物，对血管张力和心室后负荷有重要影响。例如，过氧亚硝酸盐产生前列环素合酶的酪氨酸硝化，从而抑制血管舒张剂PGI₂.^三同样，ONOO^负极可以与^.NO靶酶，可溶性鸟苷酸环化酶。⁴最后，过氧亚硝酸盐氧化四氢生物蝶呤，这是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的重要辅因子，从而损害内皮细胞^·NO生成，甚至促进eNOS产生ROS，这一现象称为eNOS解偶联。⁵总之，活性氧产生的这些后果可以增加血管张力，导致心输出量减少和心肌氧需求增加，从而加重心衰的临床综合征。

多种抗氧化防御系统已到位，以限制不当ROS产生的损害。这包括非酶和酶系统。前者主要由抗氧化剂组成，如谷胱甘肽、维生素C和E、胆红素、尿酸和β-胡萝卜素。酶系统包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、过氧化物酶（Prx）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和硫氧还蛋白（Trx）。这些抗氧化防御系统在某些情况下和以ROS持续高水平为特征的疾病状态下会被淹没。事实上，过多的ROS生成会耗尽低分子量抗氧化剂，尤其是过氧亚硝酸盐会使线粒体MnSOD等重要抗氧化酶失活（通过硝化和二酪氨酸生成）^6,7和基于硫醇的抗氧化酶（通过硫氧化）。事实上，人们可以发现3-硝基酪氨酸生成增加，这是过亚硝酸根生成过多的标志体内在炎症的环境中，⁸心血管疾病，⁹和神经退行性疾病。¹⁰

一般来说，活性氧的形成和通过抗氧化系统使活性氧失活之间存在微妙的平衡。几个ROS，尤其是H₂O（运行）₂被称为局部信号分子，^11,12因此，通过中断正常的信号级联，完全熄灭ROS可能会产生重要的不利后果。人们认为，活性氧最适合于分隔信号，抗氧化防御系统可以防止其“泄漏”到不需要的区域，从而导致细胞损伤。¹³当达到一定的ROS形成阈值和受损的ROS降解阈值时，氧化应激可以克服氧化还原信号传导，细胞可以积累氧化修饰的结构（如蛋白质、DNA、脂质）¹⁴导致疾病状态。

心肌和血管中的酶活性氧来源

越来越多的证据表明，在心力衰竭的情况下，心肌和血管内ROS的生成显著增加。^15–19这一点已在几种心衰动物模型中得到证实，但也适用于有收缩和舒张功能障碍以及充血性心衰临床症状的患者。在心衰中发现了各种相互作用的活性氧来源(图三).

线粒体

在线粒体中，Krebs循环产生NADH和FADH₂向电子传输链（ETC）提供电子(图4). 通过呼吸链上的顺序氧化还原反应，形成质子梯度，驱动ATP生成。²⁰

在心脏中，心肌细胞的ATP池在不到一分钟的时间内被消耗掉，在劳累的情况下，心输出量（因此，ATP消耗量）可以增加几倍。^21,22因此，ATP供应与需求的匹配对正常心肌细胞功能至关重要。在需求增加的情况下（例如β-肾上腺素能刺激），ATP供应的一个机制是氧化NAD的加速再生⁺通过增加胞浆钙的振幅和频率来降低NADH²⁺钙的瞬态和线粒体摄取^2+,23从而激活克雷布斯循环的关键脱氢酶。因此，ATP需求和供应的典型变化涉及氧化磷酸化和线粒体活性的大量调节。

根据细胞的呼吸状态，0.2%到2%的电子可以脱离呼吸链与氧气相互作用，从而非酶生成O₂^·−在氧化磷酸化过程中。在线粒体中，大部分超氧化物被分解为H₂O（运行）₂Mn-SOD编制²⁴由此产生的过氧化氢被谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物酶原清除。值得注意的是，这些抗氧化过程也需要降低NADPH。^25,26总之，线粒体Ca²⁺摄取不仅对于使ATP供应与需求相匹配（通过NADH）很重要，²⁷也可以通过NADPH再生线粒体基质中的抗氧化能力。²⁸

与正常心功能不同，HF研究发现O₂^·−呼吸链复合物I的生成，从而导致H的过度形成₂O（运行）₂和^·哦^29,30以及NAD（P）H的消耗。进一步的研究表明，过量的ROS可能导致前馈循环。在这种情况下，活性氧对线粒体DNA产生损伤，导致呼吸复合物的下调（和/或化学计量不匹配），表现出呼吸耦合减少和呼吸链电子泄漏增加，从而提高活性氧的产生。³¹

除了ROS中的这些变化生产线粒体活性氧增加排放可能是由于细胞溶质和线粒体离子处理的病理性重塑，这是心力衰竭的特征。²⁵在心脏动作电位期间，Ca²⁺进入肌细胞触发钙的进一步释放²⁺来自肌浆网（SR）并允许肌丝收缩。在HF中，SR-Ca的功能障碍²⁺ATP酶（SERCA2a）和钙渗漏增加²⁺从SR经ryanodine受体导致钙动力学减慢²⁺肌细胞细胞质中的衰变，从而导致心肌舒张时的松弛受损。补偿钙吸收减慢²⁺肌膜Na的表达和活性⁺–钙²⁺交换器上调，但导致细胞溶质钠增加⁺浓度。^32–36

离子稳态的这些变化影响兴奋-收缩耦合，并对线粒体钙产生不利影响²⁺处理。此外，它们通过减少线粒体钙影响线粒体能量学和活性氧的产生²⁺吸收和加速钙²⁺通过线粒体Na挤压⁺/钙²⁺交换器。^23,28,37钙降低²⁺浓度会阻碍Krebs循环的激活，并导致NADH和NADPH的氧化，这可能导致能量不足和氧化应激。^28,38显示出钠-钙交换器适应性失调上调在HF病理生理学中的重要性，这种酶的药理抑制已被证明可以恢复线粒体钙²⁺减少线粒体ROS排放，改善HF动物模型的重塑。³⁹综合起来，细胞质钙的变化²⁺处理可能导致线粒体钙的扰动²⁺和Na⁺从而限制抗氧化活性所需的NADH和NADPH水平，从而在线粒体基质的氧化还原状态中产生促氧化转变，并增加线粒体ROS的排放。²⁵

由于一些离子处理蛋白受到氧化还原调节，氧化应激可以直接或通过激活所谓的应激激酶进一步影响兴奋-收缩耦合，这可能导致收缩功能障碍和心律失常。⁴⁰在这方面，一个关键的调解人是Ca²⁺/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）是参与兴奋-收缩耦合的蛋白质的中央调节器。CaMKII的表达和活性在HF中上调，被认为是衰竭心脏许多病理变化的原因。⁴⁰CaMKII被氧化激活⁴¹导致后期增加我_纳以及ryanodine受体开放概率的增加，该受体可以启动肌浆Ca降低的前馈机制²⁺负载和释放，升高[Na⁺]_我线粒体ROS释放和CaMKII激活。⁴²ROS介导的氧化激活或膜离子转运蛋白的抑制可能导致类似的变化。⁴⁰除Ca外²⁺处理，活性氧已被证明对收缩肌丝及其钙具有重要意义²⁺敏感性和弹性受到与titin和其他蛋白质反应的氧化还原修饰。^43,44

除了影响兴奋-收缩耦合外，已知ROS还通过激活CaMKII、HDAC4和各种有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，导致左心室结构重塑不适应。^41,45,46最后，ROS是线粒体通透性转换孔的关键激活剂，可诱导细胞凋亡和/或坏死。⁴⁷HF小鼠模型提示细胞凋亡可能在决定扩张型心肌病的转变中起重要作用。⁴⁸因此，大量证据表明，HF-rEF涉及细胞溶质和线粒体离子处理的紊乱，这可能是线粒体ROS水平升高的原因，对兴奋-收缩耦合具有重要意义，导致心肌收缩力、能量学和氧化应激进一步受损。

HF中线粒体ROS形成的证据来自压力过载导致左心室和右心室衰竭动物的实验研究。^49,50事实上，最近的实验研究表明线粒体ROS的产生是压力过负荷和血管紧张素II诱导的收缩或舒张性心衰的一个因果特征。^51–53在这些模型中，线粒体靶向抗氧化剂^14,19,54,55已经证明可以预防HF和心肌细胞功能障碍。总之，这些研究表明线粒体似乎整合甚至放大了细胞中其他非线粒体来源的ROS信号。¹⁹在下面的段落中，我们将重点介绍其他活性氧源以及活性氧源在各种细胞类型中的相互作用。

NADPH氧化酶

这种酶最初在中性粒细胞和巨噬细胞（吞噬细胞NADPH氧化酶）等炎症细胞中被描述，但已知也存在七种不同的亚型，每种亚型都有不同的组织分布。在心血管系统中，内皮细胞、平滑肌细胞和外膜细胞（血管NADPH氧化酶）中已显示出特定的亚型^56–59以及心肌细胞⁶⁰以及NADPH氧化酶活性在衰竭的人类心脏中增加。^16,61因此，血管和心肌组织含有NADPH氧化酶的亚型，表明它们可能参与心脏功能的调节。

在过去十年中，证据表明NADPH氧化酶家族的特定亚型在心脏的生理学和病理生理学中都具有重要作用。暴露于生理拉伸的心肌细胞激活肌膜和t小管定位的Nox2-NADPH亚型，在需要完整微管的过程中产生ROS（称为X-ROS信号）。局部活性氧反过来会使SR中附近的ryanodine受体敏感，从而产生增加的钙²⁺进入细胞质。^62,63这个过程被称为机械化学转导，似乎也涉及一氧化氮合酶和钙²⁺/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII），⁶³也涉及过亚硝酸根和蛋氨酸氧化的可能性。⁶⁴

也有证据表明Nox2可能是HF的治疗靶点。在缺血性HF小鼠模型中，Nox2辅助蛋白p47phox的基因缺失改善了梗死面积和存活率，⁶⁵而纳米颗粒中Nox2–siRNA的基因治疗改善了心脏功能。⁶⁶在确定抑制Nox2对缺血诱导HF的有利影响时，位于炎症细胞中的血管或吞噬细胞NADPH氧化酶是否占优势尚不清楚。在氧化应激的血管模型中，如血管紧张素II输注，^67,68然而，炎症细胞的耗竭减弱了氧化应激的一些特征，如内皮功能障碍、血管ROS的形成以及动脉高压。⁶⁸因此，很容易推测抑制吞噬细胞NADPH氧化酶也可能对HF有改善作用，但这仍有待研究。¹⁸

NADPH氧化酶的Nox4亚型也在心肌中被描述。与Nox2相比，Nox4是一种不寻常的酶亚型，因为它不需要任何调节亚单位，并且组成性地产生H₂O（运行）₂而不是超氧化物。在细胞中，它位于内质网中，也可能位于线粒体中。^69–71激活Nox4的刺激包括缺血、缺氧和肾上腺素能刺激，在HF的情况下都会出现并增强。Nox4对HF综合征的影响尚不清楚，但有证据表明存在一些有益和负面影响。例如，缺乏心脏Nox4的小鼠在压力过载诱导的HF中表现出减少或加重的适应不良重塑⁷²对缺血心肌损伤敏感，⁷³也许是通过减轻应激和下调应激反应途径，如HIF-1α。^73,74由于已知Nox4也能促进血管生成，其在心肌中的缺失可能导致毛细血管稀疏和对缺血性损伤的敏感性。⁷⁵

线粒体与NADPH氧化酶之间的串扰

线粒体和NADPH氧化酶之间通过ROS信号的串扰似乎对心血管系统至关重要。^76,77ROS从线粒体释放到胞浆中可能会触发由细胞内不同“氧化还原开关”激活介导的进一步ROS诱导的ROS生成(图5). 例如，黄嘌呤脱氢酶中硫醇残基的氧化促进其转化为生成ROS的氧化酶形式⁷⁸氧化事件通过多种机制促进NO合成酶的解偶联，包括氧化还原敏感激酶、BH₄锌硫复合酶的耗竭和破坏（总结于参考文献。⁷⁶). 这些机制可能是由mtROS的“逃逸”启动的，mtROS可能以类似爆裂的方式发生，这是膜通透性增加的结果（参考文献中总结）。^25,77)在衰竭心脏失能状态下。

相反，我们也知道NADPH氧化酶衍生的ROS可以通过刺激ROS的产生来增加环境线粒体ROS水平(图5)或只是线粒体抗氧化系统（如NADH/NADPH）的消耗。通过这种自我放大机制，局部细胞溶质ROS的产生可以扩展到整个细胞线粒体网络。^79–81这种机制可能与HF-pEF特别相关，因为在慢性血管紧张素II输注（一种典型的Nox2激活剂）诱导舒张（而非收缩）功能障碍和纤维化的小鼠模型中，过氧化氢酶或线粒体靶向肽的线粒体过度表达完全消除了这种机制（SS-31；另见下文）。^19,52

非偶联内皮型一氧化氮合酶

心力衰竭与内皮功能障碍有关，⁸²可以通过口服或动脉注射维生素C纠正的异常，⁸³表明氧化应激在这一现象中起作用。对心衰（扩张型心肌病和心肌梗死）实验动物模型的临床前研究表明，在这些环境下，血管和心肌ROS的生成均上调。^84,85此外，eNOS的抑制导致活性氧的减少，表明存在一种解偶联酶状态，其中^·NO的产生被超氧化物的产生所取代。⁸⁴同样，NO级联反应下游的其他几种酶（例如可溶性鸟苷酸环化酶或cGMP依赖性激酶I）也受到抑制。因此，^·NO生物活性受损，似乎与RAAS的激活有关，因为卡托普利或AT1受体阻滞剂厄贝沙坦的抑制可改善表型。⁸⁵总之，这些发现强调了激活的RAAS在心衰患者血管异常中的作用。

心力衰竭患者黄嘌呤氧化酶和活性氧生成

最近的研究表明，血清尿酸水平>7 mg/dL是HF全因死亡率的重要预后指标。⁸⁶在这种情况下，已知血清尿酸水平随着组织缺氧、细胞凋亡和/或黄嘌呤氧化还原酶活性增强或上调导致的嘌呤分解代谢增加而升高（参考文献综述）。⁸⁷)，增加了黄嘌呤氧化酶参与HF病理生理学的可能性。在这方面，黄嘌呤的氧化酶活性和表达在衰竭心肌中增加，黄嘌氨酸氧化酶的抑制似乎可以改善冠状动脉和外周内皮功能障碍，心衰患者的心肌收缩力。^88,89

尽管在较小的随机试验中取得了这些有希望的效果，但更大的多中心试验的结果令人失望。兔子等。将405名III级或IV级心衰患者随机分为氧嘌呤醇组或安慰剂组，发现心衰发病率、死亡率和生活质量等临床结果无明显变化，血尿酸水平>9.5 mg/dL的患者无明显变化趋势。⁹⁰此外，在最近一项针对HF-rEF患者的试验中，别嘌呤醇未能改善24周时的临床状态、运动能力、生活质量或左心室射血分数。⁹¹因此，最直接的解释是，血清尿酸水平可能与HF没有因果关系，而是代表不良预后的标志，表明心肌和/或血管内的氧化损伤。

一氧化氮缺乏与射血分数保留的心力衰竭

多年来人们都知道^·NO和NOS在心脏舒张中起作用。内皮细胞和神经元NOS位于心脏，尤其是神经元NOS已被证明是心脏亚硝基平衡和功能的重要调节器。例如，已经证明nNOS通过影响磷酸化λ蛋白磷酸化来调节心脏舒张。⁹²有趣的是，在动脉高压的情况下，Silberman等.⁹³证明心肌减少^·NO水平导致胞浆钙增加和舒张功能障碍。这些不良反应通过补充BH得到纠正₄，NOS辅因子，但不是NH₄建议将NOS解耦作为主要机制。⁹³

虽然氧化应激在HF-rEF和HF-pEF患者中普遍存在，但已经提出了产生ROS的不同细胞和酶来源。正如保卢斯和切普最近概述的那样，⁹⁴共病可诱导HF-pEF患者出现促炎状态（通过升高血浆中白细胞介素-6、可溶性ST2、肿瘤坏死因子-α和戊四氮水平），从而诱导内皮细胞产生ROS。通过旁分泌机制，这可能会影响心肌细胞中诱导肌节僵硬和促肥大信号的蛋白激酶G信号。相反，在HF-rEF中，大多数ROS的产生可能发生在心肌细胞中，并通过诱导程序性细胞死亡、自噬和纤维化而诱导适应性不良的重塑。这种不同的ROS信号通路可能是一种解释，为什么改善HF-rEF患者预后的治疗在HF-pEF患者中失败，应该进行进一步的研究，以使我们能够确定更好的治疗这两种综合征的方法。

治疗策略

活性氧对HF病理生理学的重要贡献可能表明，旨在减少心肌和血管内氧化应激的治疗策略可能有益于影响疾病的进程。在接下来的段落中，我们将讨论为什么迄今为止简单的抗氧化策略，例如维生素不能改善心衰患者的预后，讨论了通过使用线粒体靶向抗氧化剂来减少氧化应激的新方法，以及为什么ACE抑制剂或综合疗法（如ISDN/肼嗪）可能有效地恢复受损的氧化还原平衡。

抗氧化剂/维生素

尽管活性氧在心衰的病理生理学中起着主导作用，但大型临床试验未能显示抗氧化剂如维生素E和维生素C在任何心血管疾病中的任何益处（参考文献。⁹⁵). 关于抗氧化剂在这些研究中被证明无效的原因，人们提出了许多解释，其中一个突出的解释是，诸如维生素E和维生素C等制剂并不是针对在病理条件下最重要的活性氧生成部位，如线粒体。

此外，特定活性氧的反应通常比抗氧化剂的猝灭速度快得多。例如，超氧物与^.NO在扩散限制反应中形成过氧亚硝酸盐(k个= 1.9 × 10¹⁰摩尔L⁻¹秒⁻¹)这几乎比SOD降解快10倍，表明很难防止过氧亚硝酸盐的形成。就常见的抗氧化剂而言，超氧物和维生素C的反应比^.否，大约10⁵摩尔L⁻¹秒⁻¹这表明，需要在特定组织甚至细胞器中特别高浓度的这种维生素才能发挥作用。由于维生素E的反应性更低（～10^三摩尔L⁻¹秒⁻¹)这个案例因其无效性而更加有力。此外，ROS生产的比较使得非目标方法的有效性大大降低。因此，维生素不太可能清除超氧化物以阻止其与^.NO和随后形成的高反应性和毒性中间产物过氧亚硝酸盐，即使在高浓度下。

事实上，虽然维生素E能有效清除脂质过氧自由基，但它对其他氧化剂（如超氧物、过氧亚硝酸盐和次氯酸）的活性相当有限，这些氧化剂在动脉粥样硬化的病理生理学中起着重要作用。

动物和患者的实验证据也表明，即使存在维生素E，也会发生脂质过氧化，较高剂量的维生素可能有害（参考文献。⁹⁵). 例如，进一步尝试使用更高剂量的维生素E来提高疗效会导致动脉粥样硬化和血管功能恶化，⁹⁶这可能与抗氧化维生素E自由基的形成有关⁹⁷(图6A类和D类). 心肌中维生素E自由基的富集可能会产生负性肌力作用，这可能解释了为什么长期服用维生素E并不能预防而是诱发HF和急性左心失代偿，如HOPE所示⁹⁸和HOPE TOO试验⁹⁹(图6B和C).

Ristow提出了抗氧化剂失效的另一个重要原因等。¹⁰⁰作者证明，维生素C和E等抗氧化剂补充剂可以阻止运动诱导的胰岛素敏感性和内源性抗氧化防御的分子调节，¹⁰⁰运动可以改善HF-rEF和HF-pEF患者的症状和生活质量。^101–103

血管紧张素转换酶抑制剂或AT1受体阻滞剂：它们是更好的“抗氧化剂”吗？

血管紧张素转换酶抑制剂抑制激酶II，这导致缓激肽的形成增加，而缓激肽反过来又增强内皮缓激肽受体B2的刺激，促进释放^·不，¹⁰⁴内皮衍生的超极化因子和前列环素。这些作用部分解释了ACE抑制剂的联合血管扩张、抗血栓和抗增殖作用。通过抑制血管紧张素II的形成，它们也有益地影响血管壁的炎症过程，^105,106防止平滑肌增殖，防止血管和吞噬细胞NADPH氧化酶的激活，NADPH是主要的血管超氧化物来源。⁸⁴通过限制酶源超氧物的产生，许多与抗氧化剂清除自由基功效有关的问题（即比较、促氧化作用等）都不需要考虑。

靶向线粒体活性氧物种

最近的研究表明，与传统抗氧化剂的非靶向方法相比，靶向抑制某些微域中的活性氧生成有望成为一种治疗策略(图4). 在这方面，靶向线粒体及其在细胞ROS形成中的中心作用一直是人们非常感兴趣的话题，尤其是在心肌细胞中。Szeto-Schiller肽（SS-31）是一种四肽，在线粒体中积累数千倍，可防止细胞凋亡。¹⁰⁷虽然初步研究表明SS-31是一种抗氧化剂，¹⁰⁷最近的研究表明，它不直接清除活性氧，而是通过与心磷脂的相互作用阻止线粒体活性氧的形成，心磷脂是线粒体内膜的一种重要脂质，对ETC呼吸复合物的正确组装至关重要。¹⁰⁸线粒体ROS的产生氧化了心磷脂并使其功能失调，使呼吸链复合物解离，这可能导致进一步的电子泄漏促进O₂^·−形成。SS-31直接与心磷脂相互作用并阻止其氧化，这可能会中断心磷脂氧化、ROS生成和ATP生成恶化的恶性循环。^25,109

SS-31肽，但不是非靶向肽N个-乙酰半胱氨酸可防止血管紧张素II（NADPH氧化酶的典型激活物）引起的舒张功能障碍。这些发现支持了NADPH氧化酶/ROS信号线粒体串扰的概念。^51,52,76并为微域靶向治疗提供了理论基础。此外，SS-31可防止压力超负荷诱导的收缩性心衰模型中的心衰发展和心室适应性不良重塑。⁵³此外，在缺血性心肌病的大型动物模型中，SS-31短期和长期治疗均改善了左室功能，这与线粒体呼吸和ATP生成的改善有关。以Bendavia的名字，该药物目前正在一个综合项目中进行临床测试，该项目涉及心衰患者，¹⁰⁸虽然对心肌梗死患者的II期研究显示了安全性，并显示了一些有希望改善心肾功能的迹象（STEMI-EMBRACE试验，于2015年3月在芝加哥ACC和¹¹⁰用于研究设计）。

另一类对靶向线粒体ROS有吸引力的化合物是与亲脂阳离子TPP相关的抗氧化剂⁺¹¹¹在线粒体基质中积累。辅酶Q（ROS脱毒的呼吸链成分）与TPP的联系⁺（mitoQ），在各种心血管和神经退行性疾病的动物模型中提供保护。^25,111例如，MitoQ改善了急性心脏容量超负荷模型中的心肌细胞功能。⁵⁴临床上，MitoQ对神经退行性疾病患者是安全的，但尚未在心血管疾病中进行测试。¹¹¹有趣的是，最近一项针对420名心衰患者的临床试验联合国共轭辅酶Q₁₀发病率和死亡率显著改善，¹¹²但由于研究规模较小，其对未来HF指南的影响尚不明确。¹¹³以线粒体为靶点的抗氧化剂mitoTEMPO（以及人过氧化氢酶的线粒体特异性过度表达）在防止动物压力过大导致的HF方面非常有效。⁵⁵考虑到兴奋-收缩耦合和线粒体能量学之间的紧密相互作用，尝试改善细胞溶质和/或线粒体离子处理可能通过阻止线粒体ROS的产生提供额外的益处。这方面的两个例子可能是基因治疗上调SERCA（CUPID试验）或抑制晚期我_纳雷诺嗪。¹¹⁴在这种情况下，值得注意的是，使用β受体阻滞剂和ACE抑制剂治疗与细胞水平上的兴奋-收缩耦合改善相关，明确了这些药物如何改善能量学并防止氧化应激（见上一段）。

肼嗪和硝酸盐联合治疗改善慢性心力衰竭患者一氧化氮和超氧化物之间的氧化还原平衡

对于冠心病（CAD）患者，使用硝酸甘油（GTN）和硝酸异山梨酯（ISDN）治疗可引起快速的血流动力学和抗心绞痛耐受，¹¹⁵在慢性充血性心力衰竭患者中也可以看到这种效应，ISDN导致左心室充盈压力耐受性快速发展。¹¹⁶

一个有趣的方面是严重心衰患者的有机硝酸盐ISDN和小动脉扩张剂肼屈嗪之间的相互作用。几项临床研究已经明确证明，ISDN和肼屈啉的结合能够改善预后¹¹⁷在V-Heft-I试验中与哌唑嗪比较，在V-Heft-II试验中与依那普利比较运动能力。¹¹⁸此外，非洲-美国心力衰竭试验（A-HeFT）是一项双盲随机试验，该试验表明，综合业务数字网（ISDN）和肼屈嗪的联合使用显著改善了试验的综合终点，包括任何原因的死亡、首次因心力衰竭住院治疗和生活质量测量。¹¹⁹这些观察的一个潜在机制是，这种ISDN和肼屈嗪的特殊组合缺乏耐受性及其相关的内皮功能障碍。事实上，最近的实验研究表明，肼嗪是GTN诱导的活性氧（如超氧化物或过氧亚硝酸盐）形成的强大抑制剂^负极)在体外在血管系统中¹²⁰和体内,¹²¹从而纠正慢性充血性心力衰竭患者心血管系统中超氧物和一氧化氮之间的氧化还原平衡受损。¹²²达尔西等。¹²³证明通过减少肌浆钙²⁺-漏气时，肼屈嗪改善心肌的钙循环和收缩性，并恢复心脏兴奋-收缩耦合。因此，这些药物联合使用可产生直接的心肌效应，为治疗充血性心力衰竭的良好功能和结构反应提供了机制基础。

磷酸二酯酶5抑制

根据最近的荟萃分析，与安慰剂相比，磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂西地那非改善了HF-rEF患者的血流动力学参数。¹²⁴相反，与安慰剂相比，服用西地那非24周并没有显著改善运动能力或临床状态。¹²⁵

运动训练

运动训练可以改善HF-pEF和HF-rEF患者的生活质量、症状和可能的预后。这些益处可能通过减少中枢和系统神经内分泌激活，尤其是RAAS和交感神经系统的激活来调节。在分子水平上，运动训练不仅会直接影响心脏，还会影响血管、肾脏、骨骼肌和其他器官，通过中枢交感兴奋过程进行系统互联，并通过减少β-肾上腺素能和血管紧张素II信号传导介导，从而减少氧化应激并提高eNOS中NO的生物利用度。¹²⁶

结论

虽然大量证据支持氧化应激与血管功能障碍之间的关系，但与心肌收缩功能障碍的关系最近才被研究。活性氧是生理功能的重要介质，但在较高浓度下，它们可能改变心脏代谢和力学，触发前馈机制，导致收缩和舒张功能进一步恶化。

然而，事实证明，用抗氧化剂清除活性氧对患者的预后没有影响。虽然这一证据并没有否定活性氧在心血管病理生理学中的作用，但它强调了研究活性氧依赖性病理生理学的必要性，需要针对产生这些活性氧的细胞微中心进行高度特异的干预。

资金

这项工作得到了梅因泽·赫兹基金会和罗伯特·米勒基金会的支持。转化血管生物学中心（CTVB）、德国心血管研究中心（DZHK）和血栓与止血中心（CTH）提供了进一步支持。T.M.是DZHK的PI。C.M.得到了德国Forschungsgemeinschaft（DFG；Heisenberg Programm和SFB 894）、德国Herzstiftung（Margret Elisabeth Strauß-Projektförderung）和Corona Stiftung的支持

利益冲突：C.M.获得了柏林化学公司（Ranolazine）和隐形生物疗法公司（Bendavia）的演讲者酬金，是隐形生物疗法的科学顾问。

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