基于鲁棒EEG的意识状态跨站点和跨协议分类

摘要

确定意识障碍患者的意识状态是一个具有挑战性的实践和理论问题。最近的研究表明，从EEG中提取的大脑活动的多个标记物可以指示人脑的意识状态。此外，机器学习被发现可以优化他们在临床实践中辨别不同意识状态的能力。然而，由于EEG配置、EEG协议和实践中遇到的来自不同中心的亚群的不同，这些EEG标记物在面对信号可变性时的可靠性尚不清楚。在这项研究中，我们分析了在两个独立研究中心（Paris Pitié-Salpêtrière和Liège）获得的327份意识障碍患者的记录（148份无反应清醒综合征和179份最低意识状态）和66份健康对照。我们首先表明，基于决策树集合的非参数分类器在具有曲线下预测区域（AUC）的不可见数据上提供了稳健的样本外性能约0.77，在使用替代EEG配置时仅受到轻微影响（传感器数量和位置不同，纪元数不同，平均AUC=0.750±0.014）。在第二步中，我们观察到基于多个和单个EEG特征的分类器可推广到从不同患者队列、EEG协议和不同中心获得的记录。然而，多元模型总是表现最好，从巴黎1到巴黎2数据集的预测AUC为0.73，从巴黎到列日数据集的AUC为078。通过模拟，我们随后证明，随着EEG特征的稳定性降低，随着不同的EEG配置用于特征提取或添加噪声，多变量模式分类比单变量分类具有决定性的性能优势。此外，我们还表明，即使多达20%的诊断标签被随机翻转，从Paris到Liège的泛化性能仍保持稳定。最后，与最近的文献一致，对分类器学习到的决策规则的分析表明，与θ和α频段动态波动相关的标记携带独立的信息，并且影响最大。我们的研究结果表明，在各种临床和采集环境下，使用机器学习可以可靠、经济和自动地识别意识的EEG标记。

参见Sokoliuk和Cruse（doi:10.1093/brain/awy267)以获取对本文的科学评论。

介绍

患有意识障碍（DOC）的患者证明，在缺乏意识行为证据的情况下，有可能清醒(洛雷等人。, 2010). 尽管尽最大努力保持一致性，但当前的诊断程序依赖于人的交互，因此容易出错(Rohaut和Claassen，2018年). 如果依赖临床医生的判断而没有标准化的行为评估，DOC患者的误诊程度可能超过40%(Schnakers公司等人。, 2009). 即使使用昏迷恢复量表（CRS-R）等诊断工具(吉亚奇诺等人。, 2004)，如果在短时间内不重复评估患者，误诊率可能会居高不下(瓦内兹等人。, 2017). 此外，在某些情况下，只有通过功能性神经成像才能获得这些患者意识加工的证据，因为患者有时会表现出对大脑活动的故意调节(欧文等人。, 2006;蒙蒂等人。, 2010). 这些患者被称为“隐性意识”或“认知运动分离（CMD）”患者(戈塞莱斯等人。2014年;希夫，2015;科利等人。, 2018).

在DOC中，有一种区分昏迷状态、无反应觉醒综合征（UWS，历史上的植物状态）和最低意识状态（MCS）(贾奇诺等人。, 2002;洛雷等人。, 2010). 睁眼有助于区分UWS患者和昏迷患者(Jennett和Plum，1972年). 此外，MCS而非UWS患者表现出意识迹象（即MCS−中的视觉追求和MCS+中的命令跟随）(布鲁诺等人。, 2011)但既没有实现功能性沟通，也没有实现对象使用。然而，人们相信，这些患者对自己和周围环境的意识可能会出现部分波动，并且更有可能康复(卢奥特等人。, 2010;福热拉等人。, 2018)强调了可靠诊断工具的重要性。

在过去的二十年里，非侵入性脑成像已经补充了用于检测意识的行为评估。睡眠研究和神经评估早期发现，在δ（2–4 Hz）、θ（4–8 Hz）和α（8–12 Hz）频率范围内，EEG振幅优先改变(埃蒙斯和西蒙，1956年;罗森博格等人。, 1977). PET显示，与健康对照组相比，DOC患者的葡萄糖摄取总体下降(斯坦德等人。2014年). 一些功能性MRI研究记录了DOC患者沿不同皮质下和新皮质通路的功能连接中断(德默茨等人。2014年). 自那以后，认知科学的进步使人们能够从日益精细的大脑活动模式中推断出意识。因此，高阶新皮质网络之间的反复交互，以及大脑动力学对刺激的反应的形态和复杂性，都与意识状态有关(托诺尼和埃德尔曼，1998年;Dehaene和Naccache，2001年;卡萨利等人。, 2013;伊奥佐夫等人。, 2017)这导致了各种类型的假定意识标记。

随着神经影像学的最新发展趋势，越来越多的意识神经标记物可能最好用多元模式分析（MVPA）来处理(纳西等人。, 2012;国王等人。, 2013b条;克拉森等人。, 2016). 事实上，可以训练机器学习算法，以便根据未知的生理标记组合（例如，张等人。, 2005). 通常，分类器经过训练，可以根据大脑数据最佳地区分临床标签。然后，通过将分类器的预测与实际诊断结果进行比较，评估泛化性能。在缺乏独立数据集的情况下，通过将数据细分为训练集和测试集，并对测试集得分求平均值，进行交叉验证以估计样本外性能。然而，值得注意的是，当样本量较小时，交叉验证往往过于乐观(瓦罗佐等人。, 2016;瓦罗佐，2018;求爱等人。, 2017)，使得分数的脸值解释在很大一部分神经影像学研究中是徒劳的。用于DOC患者研究的MVPA示例包括静息状态功能MRI功能连接模式的分析(德默茨等人。, 2015)，对指令跟随的频谱响应(Goldfine公司等人。, 2011;克鲁斯等人。, 2012)和脑代谢，以区分闭锁患者和UWS(菲利普斯等人。, 2011).

在这种情况下，EEG特别有趣，因为这项神经生理技术传递了有关认知操作的丰富时间信息，并且可以在广泛的情况下经济地操作，可能实现床边或家庭评估。如今，使用自动EEG处理方法可以解决大规模处理大量EEG数据的挑战(恩格曼等人。, 2015;贾斯等人。, 2017). 然而，不同实验室对认知理论和脑电图方法的偏好是异质的，这严重阻碍了非常适合高保真机器学习的大规模数据资源的开发。到目前为止，新兴的EEG标记物可分为四个概念家族。诱发标记基于认知实验的时间锁定事件相关分析。其他家族包含独立于协议定义的标记，包括利用脑-网络相互作用的连接标记、利用时间序列信息属性的信息理论标记和量化神经元振荡或随机带限动力学的光谱标记。然而，由于DOC反映了多个认知和神经成分而非单一维度，这一事实使情况更加复杂，促使人们考虑标记特征(拜恩等人。, 2016;中士等人。, 2017). 在最近的一项研究中，使用支持向量机（SVM）分类器，坐着等人。(2014)在一项听觉新奇任务中，分析了150多个高密度脑电图记录中的数十个脑电图标记。有趣的是，标记组合的协同效应优于单个标记。类似地，使用字母带连接的图形理论总结，陈努等人。(2017)提出了一种替代的SVM方法，对104名重型颅脑损伤患者（其中89名患有DOC）进行了交叉验证。

然而，对脑损伤患者的意识状态进行跨实验室预测的广泛大规模尝试尚不存在，几个实际问题仍未解决：单个脑电图记录的最佳持续时间是多少？如果有的话，患者应该完成哪些任务？应使用多少个传感器，它们应位于何处？单个机器学习算法可以对来自不同临床中心的数据执行吗？基于当前脑电图标记的模型在独立数据上实现前瞻性泛化吗(求爱等人。, 2017)? 单一标记是否足够强大？何时多元分类提供了最明显的优势？

为了解决这些问题，我们严格探讨了EEG意识标记的稳健性和有效性。使用鲁棒性额外树算法(Geurts公司等人。, 2006)我们开发了一种分类器来区分UWS和MCS患者（我们称之为“DOC-Forest”）。该分类器使用28个潜在的意识EEG标记物进行训练和测试，这些标记物来自巴黎比提沙雷医院记录的249名患者和里昂大学医院的78名患者。我们首先表明，不同的EEG配置（传感器数量、传感器位置和epoch数）和实验协议（听觉刺激或静息状态）会导致EEG标记物的分布和性能发生显著变化。然而，我们发现，通过利用可靠的脑电图标记所传递的信息，DOC-森林对这种变化相对免疫。随后，我们对两个独立的数据集进行了样本外泛化：一组来自巴黎的107个任务脑电图记录（之前没有分析）和来自列日大学医院的78个静息状态脑电图记录。此外，我们还表明，我们的DOC-Forest的泛化性能明显优于单变量标记。最后，通过研究个体标记对DOC-森林决策的影响，我们发现α带功率、θ带连接性和时间序列复杂性携带关于意识状态的互补信息。

材料和方法

道德声明

该研究项目由Pitié-Salpétrière医院伦理委员会批准，代码为“Recherche en soins courants”（常规护理研究）。所有调查都是根据《赫尔辛基宣言》进行的，该宣言涉及人体研究的伦理原则。对于昏迷科学小组提供的数据集，患者家属同意参与研究，里昂大学医院伦理委员会批准了该研究。

参与者

本研究共包括来自我们专家中心的268名不同患者的327次脑电图记录(表1). 在不同的延迟（脑损伤后的亚急性或慢性阶段）对患者进行评估，以澄清实际的意识状态。经过培训的临床医生在不同的日期在巴黎数据集中至少进行了三次临床评估，在李氏数据集中进行了五次临床评估（见“确认”部分），并系统地纳入了CRS-R。CRS-R评分范围从0到23，反映了在一组测试听觉、视觉、运动、口动、沟通和唤醒功能的层次有序项目上是否有反应(吉亚奇诺等人。, 2004). 根据最佳评估，每个患者都被诊断为UWS或MCS。数据采集协议包括在所有中心进行的多次临床评估和至少一次脑电图记录。对于一些患者，有一些脑电图记录，我们后来通过统计模型进行了解释。不同数据集的记录数量差异很大；然而，MCS患者与UWS患者的比例大致平衡。在所有数据集中，观察到男性患者多于女性患者。年龄分布相似；然而，对于静止状态数据集，事故延迟明显更高。同样，静息状态数据集的病因分布不同，但比例与文献一致。

实验范式

在Paris 1和Paris 2数据集中，任务相关脑电图信号是使用“局部-全局”协议获得的(贝金施泰因等人。, 2009)旨在研究无意识和有意识的听觉处理。在Liège数据集中，EEG记录是无任务的（参见在线补充材料详细信息）

假定的意识EEG标志物的选择和计算

我们提取了28个推测的脑电图生物标记物，详见坐着等人。(2014). 这些标记可以分为四个概念家族，即信息理论、连接性、光谱和诱发反应标记(表2). 在中描述的几个连接性指标中坐着等人。(2014)，我们只考虑了θ频带中的加权符号互信息（wSMI）度量，因为之前的研究表明，理论上与意识相关的长程连接模式通过该度量进行了最稳健、最准确的评估(国王等人。, 2013一). 请注意，对于静息状态EEG的分析，我们没有使用诱发反应标记，因为这些标记仅用于巴黎数据集中使用的任务。有关标记的详细描述和讨论，请参见坐着等人。(2014).

临床神经科学中常用的标记物通常是在一般水平上定义的，可以通过多个电极、时间点或频带进行观察。为了描述低级特征，我们从每个标记计算了四个摘要统计信息(图1). 为了总结各个时期，我们要么计算80%的修剪平均值，要么计算标准差（SD）。然后使用平均值或标准偏差总结传感器尺寸，得出总共四种组合(图1A） 。在整个手稿中，我们将这些标记子类型称为“平均、平均”、“标准、平均”，“平均、标准”和“标准、标准”，在数字中，为了简洁起见，我们称为“m，m，s，m”、“m，s”、“s，s”。有关完整列表和缩写，请参阅表2.

使用指定的Python软件库执行计算，该软件库实现了生物标记提取功能坐着等人。(2014). 提取的标记与原始值密切匹配，并定性再现参考数据集的分组结果(恩格曼等人。, 2015).

统计分析

脑电图标志物对意识障碍的分类

使用单变量和多变量机器学习策略，根据EEG标记对诊断进行分类。为了进行跨研究的比较，我们还计算了单个标记的无模型性能，如坐着等人。（2014年). 使用曲线下面积（AUC）评估性能。有关详细信息，请参阅补充材料“曲线公制下的面积”部分。对于多元和单变量模式分析，我们选择了额外树算法(Geurts公司等人。, 2006)其非参数设计有助于稳健分类。为了补充单变量分类的见解，我们从额外树遵循最佳实践建议以增强可解释性(卢普等人。, 2013;卢佩，2014年). 因此，我们的变量重要性得分反映了变量和诊断之间的相互信息，同时排除了其他变量。有关参数和模型调整的背景信息，请参阅补充材料“多元模式分类”部分。为了在比较单变量和多变量标记性能时使用通用方法，我们使用与DOC-Forest相同的配方，将单个标记转换为全功能分类模型，有效地只更改传递给分类器的特征。这使我们能够使用与多元分析相同的框架，从单个标记物预测DOC诊断的可能性。

统计推断

我们使用百分位引导法将我们的可视化扩展到假设测试中(Efron和Tibshirani，1993年) (补充材料). 为了评估样本外概括，我们使用了两种互补方法：对独立数据（新队列、不同协议和实验室）进行保守验证和交叉验证(补充材料).

软件

所有数据均使用Python编程语言进行处理。为了简化机器学习的预处理和特征提取，我们开发了一个指定的软件库（可在https://github.com/nice-tools/nice)构建在开源软件库MNE之上(格拉姆福特等人。2014年)和scikit-learn(佩德雷戈萨等人。, 2011). DOC-Forest配方已公开(https://github.com/nice-tools/nice)鼓励社区努力建立DOC患者意识状态预测模型。

数据可用性

本文中使用的临床数据可以根据合理要求提供，但由于与患者相关的临床信息的敏感性，伦理协议不允许公开数据共享。

结果

基于脑电特征的意识状态鲁棒检测

UWS与MCS的多变量分类在EEG配置中是稳健的

DOC-Forest分类器表现出平均AUC=0.75（SD=0.014）的性能，并且与大多数其他标记相比表现更好、更稳健(图2A、 B、，补充图1和2). 此外，它的识别性能随着传感器数量的增加而提高（rho_矛兵=0.803，95%置信区间：0.646–0.891；P（P）<0.001）和epochs（rho_矛兵=0.40，95%置信区间：0.07–0.668；P（P）< 0.05) (图2B） 但它已经拥有16个传感器和5%的epoch。重要的是，使用完整的EEG配置，性能与之前报告的结果非常相似坐着等人。(2014)并击败任何其他标记(补充图2). 这些结果表明，DOC-森林优先跟踪多种脑电图配置上几个鲁棒标记所传递的信息。

使用完整的配置，我们随后评估了不同病因组和不同慢性程度的分类成功的一致性(补充材料“诊断子组中分类结果的一致性”部分）。慢性组（延迟>30天）和急性组（延迟≤30天）的结果相似。分类表现对所有病因组（即缺氧、中风和创伤性脑损伤）都有显著意义。然而，在创伤性脑损伤患者中，表现稍低，这表明该组的异质性使得分类更加困难。有关单个标记和DOC森林之间的其他细粒度比较，请参阅补充材料“个体标记和DOC-森林之间的详细比较”部分。

分类优先由不同的θ和字母带动力学驱动

虽然不方便分别对我们的DOC-森林中生长的2000棵决策树进行推理，但我们仍然可以通过考虑变量重要性来分析EEG标记对分类性能的相对贡献。这个多元指标在控制其他标记物贡献的同时，近似于标记物和诊断之间的相互信息。每当标记物之间共享信息或模型已确定非线性相互作用效应时，变量重要性可能会系统地偏离单变量AUC。通过对36个配置的所有DOC-森林分类器进行检查，我们发现平均贡献最大的标记属于不同的概念家族(图2C） ●●●●。具体而言，在单变量区分和变量重要性方面，θ波段和α波段功率的排列熵和长程连接性排名靠前。相比之下，平均而言，诱发标记物通常假设值低于0.89%，这低于所有标记物同等影响时的预期值。我们观察到平均AUC和平均变量重要性（rho_矛兵=0.817，95%置信区间：0.727–0.880；P（P）< 0.001). 可以看出，对于线性关联而言，高效标记的重要性不成比例地高于预期(图2C） ●●●●。

利用意识的不变脑电特征进行泛化

独立数据、协议和配置的通用化

在这里，我们考虑了两个独立的队列：107个来自巴黎皮蒂-萨尔佩特里埃医院（巴黎2号）的任务脑电图记录和78个来自独立研究小组的静息状态脑电图记录（Coma Science group，Liège，Belgium；参见表2有关概述）。当在Paris 1数据集上训练DOC-Forest并在Paris 2数据集上测试算法时，每次使用完整的EEG配置，我们都观察到显著的分类性能，AUC约为0.73[标准偏差（SD）=0.05，95%CI:0.63–0.82](图3A） 。同样，当训练来自巴黎（巴黎1和巴黎2）的所有可用数据时，忽略了诱发标记(表1和图1A） 在Liège静息状态数据中，DOC-Forest得分为0.78（标准偏差=0.06，95%置信区间：0.66–0.89）(图3B） ●●●●。

随后，我们评估了在Paris数据集上训练的分类器的泛化，以将UWS和MCS区分为66个有意识控制的数据集。DOC-Forest将94%的对照组（巴黎本地-全球范式：36例中的34例，Liège静息状态：30例中的28例）归类为MCS。这一结果表明，分类器用于区分UWS和MCS患者的模式外推到正常对照组。

此外，我们在Liège数据集中检测到两名认知运动分离患者。这些患者最初根据其行为被标记为UWS，但使用主动功能MRI范式显示出意识加工的证据（参见补充材料有关这两个案例的简要描述）。DOC-Forest将这两例病例归类为MCS。

使用单变量标记进行泛化

当使用基于连通性、信息论和光谱家族标记的单变量森林时，获得的结果不太一致，在训练集上显示出最高的交叉验证性能。巴黎1(图3A） 这些是wSMI（平均值，平均值）、θ置换熵（平均值、平均值）和标准化α幂（标准值，平均），得分分别为0.75、0.74和0.77。对于组合的Paris 1和Paris 2数据集，这些数据分别为：θwSMI（std，mean）、θ置换熵（mean，means）和α带功率（mean、mean），交叉验证得分分别为0.69、0.69和0.73。与DOC-Forest相比，所有单变量模型的泛化性能都较低（0.04到0.14 AUC点），只有alpha带分类器的性能明显优于虚拟分类器(图3，中间）。将变量重要性与每个标记的样本外表现进行比较，再次揭示出正的非线性关联(图3A和B，右，rho_{巴黎枪兵1→2}=0.477，95%置信区间：0.312–0.620；P（P）< 0.001; rho公司_{斯皮尔曼巴黎→列日}=0.521，95%置信区间：0.309–0.684；P（P）< 0.001). 显示结果显示，几个单变量模型显示出合理的泛化性能，AUC值超过0.70。高性能标记对DOC-森林的重要性不成比例地高于假设线性关系的预期。

引人注目的是，当不同的EEG配置相结合时，泛化甚至是成功的，例如用100%的epoch和32个传感器进行训练，用50%的epochs和8个传感器进行测试，尽管这导致了训练集和测试集之间的可解码差异(补充图3). 平均而言，DOC-森林的表现明显高于三种相应的单变量森林中的任何一种(表3). 对交叉配置泛化模式的检查表明，性能变化远不是随机的，有利于两种泛化任务中传感器和epo的特定但不同的组合(补充图4).

抗噪声性

由于DOC Forest似乎对不匹配的脑电图配置具有弹性，我们通过向测试集中的标记添加噪声来进行计算压力测试，直到分类失败(图5A） 。不出所料，在泛化任务中，单变量分类器在信噪比（SNR）介于1/10和1/100之间时较早崩溃，而DOC-森林持续时间更长，最终在信噪比达1/1000时失败。另一个可能限制泛化性能的问题是诊断信息的质量。面对越来越不准确的诊断培训标签，我们在第二次计算压力测试中对从巴黎到里昂的泛化稳定性进行了实证评估(图5B） ●●●●。通过设计，该模拟迫使DOC-森林崩溃，最终导致系统性错误预测。然而，即使多达30%的诊断标签被翻转，分类器仍然可以提供合理的预测。此外，文献可预测6%至17%的误诊(Wannez公司等人。, 2017)对于本研究中使用的三到五次CRS-R重复，这里属于弹性泛化的范围。这些结果表明，DOC-森林不仅对数据中的噪声相对稳健，而且对诊断标签中的噪声也相对稳健。

讨论

我们基于28个假定的意识EEG生物标记物，使用额外树算法。据我们所知，我们的研究代表了机器学习方法诊断UWS与MCS患者的最广泛验证，原因有两个。我们的发现基于目前最大的DOC患者脑电图数据集，包括327条记录。其次，在DOC的背景下，本研究首次证明了多变量模式分类在不同中心、EEG配置和协议之间的前瞻性推广。我们证明，尽管EEG的时空结构发生了非平凡的变化，仍然可以实现稳健的泛化，并且这种泛化可以抵抗训练标签中的某种程度的不确定性（高达20%）。我们表明，通过使用稳健的分类算法，即使单个标记的性能在数据集之间有系统地变化，也可以实现有意义的泛化。虽然某些脑电图标记物，即α谱带功率及其波动被证明是有用的独立分类器，但我们发现，当训练集和测试集之间存在系统性差异时，多元分类优于单变量分类的优势最为显著。此外，我们发现DOC-森林优先基于α和θ频带动力学的不同方面进行预测。重要的是，我们的结果表明，意识EEG标记物可以从任务和静息状态EEG中等效地访问。

基于意识EEG标记物的UWS与MCS诊断的鲁棒学习

我们的结果表明，使用多种脑电图配置，可以从多变量模式分类中有力地推断出UWS与MCS患者的诊断(图2A和B）。对于最少的传感器（~16个）和epoch（10-50个），即使EEG配置在训练和测试数据上有所不同，情况也是如此(图4,补充图3和4)例如，使用8个传感器对10%的epoch进行培训，并使用256个传感器对所有epoch执行测试。我们观察到许多个体标记具有高度的变异性(图2A、，补充图1和2). 然而，我们的DOC-森林在AUC得分0.72到0.77之间波动很小(图2D） ●●●●。根据变量重要性对我们的分类器进行检查，发现了一个引人注目的模式(图2C和补充图1B). 对其分类影响最大的标记不仅是个体识别能力最强的标记，而且对EEG配置、EEG特征上的噪声和诊断标签上的噪声的变化也不太敏感(图4和5). 有趣的是，单变量绩效和变量重要性之间的总体关系不是线性的。随着单变量标记性能的提高，标记重要性不成比例地增加，即在分布的顶部，单变量AUC的变化导致重要性的变化比分布的底部更大。因此，我们的研究结果表明，我们的DOC-森林通过增强强健脑电图标记物的影响，提供了对UWS和MCS诊断的强健学习。

在这种情况下，考虑一下最近发布的警告，即预测变量不一定差异很大(Lo（低）等人。, 2015;比兹多克等人。, 2018). 由于AUC可被视为重新标定的曼希特尼U型试验(补充材料)，显著的单变量分类，如坐着等人。(2014)意味着诊断之间的标记物存在显著差异。单变量分类成功率的存在及其与多变量重要性的正相关表明，在本研究中，更重要的变量更具预测性，而较少的预测变量则不那么重要。

稳健的分类由不同的α和θ频带维度驱动

我们的发现表明，总的来说，原癌标记物更可靠。引人注目的是，这些标记物属于不同的概念家族，都与θ和α范围内的神经元动力学有关(图3和4). 这些标记的稳健性可以用以下事实来解释：提取它们不需要过多的平均值，而且它们的特征脑电地形图简单且易于用很少的传感器捕获。然而，变量重要性和条件互信息之间的紧密关系(Louppe，2014年)表明这些表现最好的标记携带独立信息。事实上，最近的研究表明，功能和病理生理景观相当复杂。θ带信号的复杂性及其长程相互作用可以反映出潜藏在意识中的不同记忆过程，例如访问和维护(阿克斯马赫等人。, 2010). 类似地，α带功率可能反映了皮层网络功能封装所需的全球唤醒和动态抑制需求（概述请参见Sadaghiani和Kleinschmidt，2016年). 此外，完整的意识与来自不同大脑发生器的α和θ带振荡的峰值频率有关(希夫，2010;威廉姆斯等人。, 2013). 事实上，中间回路模型预测，脑损伤后丘脑-皮层回路的下调应与本研究中观察到的这些频带内相互作用的变化直接相关(胜利者等人。, 2011;希夫等人。2014年). 然而，由于这些发生器可以针对不同的病因选择性地中断，并且在麻醉期间可以显示各种区域效应，这一事实使情况更加复杂(Purdon公司等人。, 2013). 虽然未来的实验研究需要弄清这些方面，但我们的发现表明，独立生理信息源的存在可能会增强泛化，因为它们的所有测量结果不太可能在新数据上同时被破坏。

但我们的结果是否意味着不太重要的变量是无用的？不一定。许多诱发标记物得到了神经科学的高度验证，并直观地支持临床推理。例如，P3标记物属于脑电文献中研究最多的意识指数，通常用于脑机接口设置(卢莱等人。, 2013). 它们与处理自下而上信息中的新颖性、全局神经元工作区、访问意识和上下文更新有关(Donchin和Coles，1988年;别针，2003;中士等人。, 2005;德阿纳等人。, 2006;2007年政策). 因此，考虑MVPA的此类标记可以提高可解释性。此外，听觉新颖性的诱发标记物被证明是相当特异的而非敏感的(国王等人。, 2013b条). 同样，有意识接触的候选标记物，例如P3b，可能与区分MCS+和MCS-患者更相关(Naccache，2018年). 虽然DOC-森林不再强调，但诱发标记可能仍有积极作用。事实上，排除Paris 1至Paris 2泛化中的所有诱发标记，实际上略微降低了DOC-森林绩效（AUC=0.71，95%CI:0.618–0.807，SD=0.049）。因此，有人可能会认为，在DOC的MVPA中，无论何时可用，都应考虑使用诱发标记物，以及一些强健的标记物。

脑电信号的意识标记在协议和上下文之间共享

在临床神经科学领域，交叉验证通常用于评估MVPA性能。然而，已经表明，交叉验证可以给出有正偏差的性能估计(瓦罗佐等人。, 2016;赛布等人。, 2017;求爱等人。, 2017;瓦罗佐，2018). 除了交叉验证外，我们还证明了对独立研究小组记录的不同EEG协议中的独立EEG数据的显著、积极的概括(图4)并且没有观察到与交叉验证分数有很大偏差。从巴黎数据集到李氏数据集的概括甚至显示出交叉验证的微小改进。如前所述，这不能用缺乏诱发标记物来解释。排除随机选择偏差的可能性，这可能表明信号质量或诊断信息可能对Liège数据更有利。有趣的是，与最佳标记（即α谱带功率及其波动）相比，DOC-森林的优势仅为几个AUC点的边缘。相比之下，其他剩下的单变量模型（基于θ带置换熵和θwSMI）并没有显著推广。因此，我们的研究结果表明，单个标记可以产生合理的独立分类器，但也暴露了预测哪个标记实际会成功的困难。幸运的是，MVPA通过学习标记的预测特征，有可能更成功地解决这个选择问题。事实上，我们观察到，当使用不同的脑电图配置组合进行训练和测试时，DOC-Forest比单个标记物更健壮。同样，我们观察到，当我们实验性地破坏训练数据时，单变量分类器比DOC-森林更早更快地崩溃(图5).

从任务到静息状态EEG的显著泛化值得单独考虑。可以想象，脑电标记与所谓的意识功能轴有关(中士等人。, 2017)在任务和休息状态EEG期间可以访问。因此，无论环境如何，意识状态的变化都应影响全球内务管理功能的标记，如α波段功率、全球远程连接或信号复杂性。例如，对于一名患有闭锁综合征的患者，我们在休息期间观察到与健康人类似的脑电图模式(罗奥等人。, 2017)在这里，我们还展示了两名认知运动分离患者与UWS患者在静息状态脑电图中的区别。这可以通过以下事实来解释：我们观察到几个脑电制造商从任务状态到静息状态的脑电的显著泛化，主要是α波段功率(图3B、 右侧）。

实际影响和建议

脑电图记录需要多长时间才能为机器学习提供有用的特征空间？

我们的结果表明，短时间脑电图记录（30秒到3分钟）可以获得合理的结果。这可能扩大了实践中可用的协议的范围，并鼓励开发快速、时间分辨、经济的筛查任务。

应该使用多少个EEG传感器？

当高密度网络可用时，使用完整配置对模型拟合是有益的。然而，基于10-20蒙太奇方案中16个传感器的结果已经令人鼓舞。因此，这支持了这样一种观点，即即使电极数量不同，也可以在各种脑电图系统上成功地汇集数据。

应使用哪种脑电图协议？

单变量和多变量分析都表明，使用任务和静息状态数据可以获得意识的EEG标记。这表明，与涵盖数百项试验的全面认知实验相比，协议可以在临床实践中自由组合，并鼓励开发更简单、更快的筛查程序。

分类模型可以推广到其他站点的数据吗？

我们的研究结果表明，对来自年轻人群的新数据和来自其他研究实验室的数据进行了前瞻性推广。特别建议使用稳健的方法来缓解数据集之间改变标记分布的问题。

何时应首选多元分析来预测诊断？

由于信号或训练标签中的噪声、人群差异或EEG配置和协议的差异，多元分类对数据集中标记分布的变化更具弹性。除了优化精度外，多元分类模型还可以产生更可靠的分类性能。

如何从机器学习模型中提取生物洞察力

在这里，我们演示了如何通过仔细检查多变量重要性得分来补充单变量分析，以确定EEG标记物之间的相互依赖性。虽然也可以从线性模型的模型系数中获得此类见解，但本研究中使用的变量重要性度量并不限于线性关系，也不需要明确定义非线性效应或交互效应。

除了这些具体点外，我们想强调的是，我们没有找到一个全球最佳的生物标记，建议使用机器学习工具稳健地结合理论上的异质标记。

结论

在当前的研究中，我们证明，通过依赖健壮的机器学习技术，意识的电生理标记可以在上下文和协议中被健壮地利用。在这种情况下，基于多重汇总统计的拟议特征提取方法特别有用，因为它允许提取特定的传感器布局、记录协议和本地EEG方法。未来的工作将必须证明，本文提出的“检测脑损伤患者意识状态的强大工具”是否可以扩展为“意识状态的强有力的神经生理学标记”。必须证明，所提出的模型可以推广到其他意识丧失场景，如睡眠或麻醉。我们希望，我们的研究结果和公开发布的分类策略将有助于构建大型数据集，最终实现高度数据驱动的跨中心方法，以治疗严重脑损伤患者，并了解意识处理的神经基础。

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  最低意识状态

 
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  多元模式分析

 
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  无反应性觉醒综合征

 
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  加权符号互信息

致谢

我们感谢Charlene Aubinet、Olivier Bodart、Manon Carrier、Athena Demertzi、Charlotte Martial和Sarah Wannez对患者临床评估的贡献。我们要感谢UNICOG和Neurospin的Parietal团队对这个研究项目反复进行了富有成效和刺激性的讨论。我们还要向MNE社区表示感谢。如果没有我们的合作软件开发努力，目前的研究是不可能的。我们特别感谢Alexandre Gramfort、Benjamin de Haas、Danilo Bzdok、Johan Stender、Stefania de Vito和Virginie van Wassenhove（按字母顺序）对本研究的有益讨论和评论。本研究致力于患者及其近亲。

基金

这项工作得到了ERC向S.D.、国家圣特和医学研究所（法国）、James S.McDonnell基金会、Cerveau和MoelleÉpinière研究所（法国）颁发的概念验证拨款的支持，FRM Equipe 2015授予法律公告，STIC-AmSud授予复杂性作为神经标记物：在脑电图和自然语言处理中的应用和RTBRAIN-面向脑信号的实时处理比利时科学研究基金会（FRS-FNRS）、欧盟委员会、第720270号专项拨款协议（人脑项目SGA1）和第785907号专项拨款协定（人脑计划SGA2）下的欧盟地平线2020研究与创新框架计划、Luminous项目（EU-H2020-fetopen ga686764）、Center-tbi、，欧洲航天局、贝尔斯波、“欧洲生物医学基金会”、BIAL基金会、瓦洛尼亚-布鲁塞尔联合会协调研究行动和心理科学基金会。S.D.感谢CIFAR的额外支持。D.E.感谢INRIA 2016年启动研究人员拨款、亚马逊网络服务研究拨款以及2015年至2016年间发给弗吉尼亚·范·瓦森霍夫的ERCYStG-263584的支持。O.G.是博士后研究员，S.L.是FRS-FNRS的研究主管。

相互竞争的利益

作者报告称没有相互竞争的利益。

工具书类

作者注释