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摘要

终末期肾病（通常称为肾功能衰竭）在美国和世界许多国家越来越受到关注。发病率有所增加，但供体器官的供应没有跟上需求的步伐。尽管肾移植在死亡率方面通常被证明优于透析，但很少有研究对移植患者和等待治疗患者的发病率进行比较。使用来自移植受者科学登记处的国家数据，我们比较了移植和等待住院率。住院治疗有两种程度的依赖。除了住院事件之间的依赖性外，患者还通过列表中心进行聚类。我们提出了两种边缘方法来分析此类聚集的复发事件数据；第一个模型假设了一个共同的基线事件率，而第二个模型则对特定的基线率进行聚类。我们的结果表明，肾移植显著降低了住院率，但其效果被超过2年的等待时间（直到移植）所抵消。此外，移植物衰竭（GF）导致住院率显著增加，在GF后的第一个月达到最大值，但在4年后仍显著升高。我们还将所提出模型的结果与基于脆弱模型的结果进行了比较，并对各种方法进行了比较。

1个简介

终末期肾病（ESRD）在美国和世界许多其他国家引起了越来越多的公共卫生关注。达到ESRD（通常称为肾衰竭）的患者必须接受肾移植或透析才能存活。尽管肾移植通常是首选的治疗方式，但患者通常开始透析，许多患者由于供体器官不可用而留在透析室。对美国来说，尽管器官捐献率有所增加，但他们几乎没有跟上ESRD发病率的增长。因此，器官供应日益短缺，导致卫生保健提供者和公共卫生官员更加关注救生疗法的分发。事实上，一些器官的移植等待列表中患者排序的算法正在审查中。相应地，量化器官移植的益处最近受到了越来越多的关注。尽管肾移植在患者生存方面明显优于透析(Wolfe公司等。, 1999;拉巴特等。, 2000;奥霍等。, 2001)，很少有研究比较两种模式的发病率。因此，我们的分析目标是比较肾移植患者和透析患者的住院率。

在肾移植和透析的比较中，许多问题值得考虑。首先，单中心研究的结果往往无法推广到潜在的感兴趣人群，因为不同中心的患者特征和实践模式可能有很大差异。第二，接受移植的患者是一个经过挑选的群体，因为患者通常必须被认为在医学上适合进行移植，才能被列入移植等待名单。在评估移植相关的风险或益处时，最好将移植患者与透析患者进行比较；因此，接受透析但不在等待名单上的患者不应包括在内。此前很少有研究获得可靠的等待列表数据。第三，如果分析中没有考虑中心内患者的聚集性，可能会大大低估标准误差，从而导致错误的推断和错误的结论。

利用器官采购和移植网络收集的来自移植受者科学登记处（SRTR）的数据，进行了一项回顾性队列研究，以比较移植肾衰竭患者和等待名单患者的住院率。研究人群包括1999年在美国等待登记的所有患者。数据结构由两个层次的聚类组成。当然，给定患者的住院治疗不太可能是独立的。此外，患者根据挂牌中心（即他们将或确实接受移植的设施）进行分组。在可能影响发病率的未测量因素方面，如基线健康状况、疾病严重程度、获得医疗保健的机会、使用医疗服务的倾向、医疗覆盖率、教育水平和社会经济地位，同一列表中心的患者比不同列表中心的病人更相似。除了患者特有的因素外，中心特有的问题，如护理质量和共病管理策略，也可能影响患者发病率。由于估算中心特异性差异不是当前调查的主要目标，因此需要采用边际方法，并且有必要在分析中考虑聚类。

当依赖结构没有直接意义时，边缘模型对集群故障时间数据建模具有很大的吸引力。示例包括由世界环境学会等。(1989)，通用基准风险模型李等。(1992)，以及Spiekerman和Lin（1998）和克莱格等。(1999)一些作者主张对均值或速率函数的协变量效应进行建模。Pepe和Cai（1993）开发了用于建模速率函数的半参数方法，其中每个编号的复发事件具有不同的基线速率。Lawless和Nadeau（1995）考虑建模事件的平均数，并发展了离散时间情况下的理论。随后，林等。(2000)通过连续时间设置的经验过程发展了渐近理论。Cook和Lawless（2002）对复发事件的分析方法进行了全面综述。以上列出的每一种方法都假定个体之间是独立的，因此不能直接应用于集群受试者的研究。

我们提出了两种半参数方法来分析聚集的重复事件数据；即每个受试者有多个事件，受试者聚集在一起。活动时间可能被正确审查。这些方法基于边际比例比率模型；一种模型具有跨集群通用的基线事件率，而第二种模型允许特定于集群的基线。由于临床和流行病学研究中聚集性复发事件的频率较高，因此所提出的方法具有广泛的适用性。除了住院外，还包括感染、急性心肌梗死和肿瘤转移等事件。通常，研究对象会相互关联，从而产生集群数据。例如，在家族研究中，由于共同的遗传因素，家庭中的个体可能是相关的；在一项儿童学校哮喘研究中，来自同一社区的儿童可能具有某些环境风险因素（例如空气颗粒物水平），或者在一项关于透析患者技术失败的多中心研究中，同一中心的患者可能因实践模式的中心特异性而相关。患者聚集的因素往往未被测量。

本文的其余部分组织如下。在第2节中，我们介绍了估计其参数的模型和方法。第3节提供了渐近结果，以及通过模拟研究的有限样本特性的总结。在第4节中，我们使用这两种建议的方法分析上述肾衰竭数据。为了进行比较，我们还使用脆弱性模型分析了数据。此外，我们将基于该方法的结果与错误地假设不同独立性的方法的结果进行了比较。在第5节中，对研究结果进行了讨论，并对分析集群复发事件数据的竞争方法进行了比较。

200万规范和方法

我们首先建立所需的符号。让n个表示独立集群的数量，以及集群中的主题数量j个记为n个j个.让
\（N_{ij}^{{\ast}}（t）\）
表示我第个主题来自j个截至时间的第个集群t吨。我们考虑以下模型：
\[英[\mathrm{d} N个_｛ij｝^（s）｛\vert｝\mathbf｛\mathrm｛Z｝｝_（s）
(2.1)
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{\ast}}{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{s]{=}\mathrm{exp}{\{}\mathbf{{beta}}_0}^{T}\mathpf{\mathrm{Z}}_ij}（s）{\}}d{\mu}_{0j}，\]
（2.2）
其中dμ0(t吨)和dμ0j个(t吨)是未指定的基准速率函数，β0是一个第页×1参数向量，以及Z轴ij公司(秒)是一个第页感兴趣的可能与时间相关的协变量的×1向量。模型（2.1）的替代方案可以是熟悉的Andersen–Gill（1982）模型的聚类数据模拟，该模型与（2.1）具有相同的模型方程，但包含以下隐含假设：
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}\mathcal{F}（F）_{ij}（s）]{=}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{]，\]
(2.3)
哪里
\（\mathcal{F}（F）_{ij}（t）\）
是包含事件和协变量历史的过滤，
\（\mathcal{F}（F）_{ij}（t）{=}{\{}N_{ij{（s{-}），\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij}（s）；s{\in}[0，\mathit{t}]{\}}。）
由于未来事件和事件历史之间的关系可能非常复杂，需要通过协变量向量来指定，即使存在合理指定的模型，（2.3）也代表了一个强大且无法验证的假设。此外，在描述协变量效应方面，速率模型参数的边际解释可能优于强度模型参数的条件解释。
什么时候？Z轴ij公司(秒) =Z轴ij公司，模型（2.1）和（2.2）可以写成
\[E[N_{ij}^{{ast}}（t）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij}]{=}\mathrm{exp}{{}\mathbf{{beta}}_0}^{t}\mathpf{\mathrm{Z}}{ij{}{\mu}_{0}（t），\]
(2.4)
\[E[N_{ij}^{{ast}}（t）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij}]{=}\mathrm{exp}{{}\mathbf{{beta}}_0}^{t}\mathpf{\mathrm{Z}}{ij{}{\mu}_{0j}（t），\]
(2.5)
分别是。模型（2.1）和（2.2）是比例比率模型，而（2.4）和（2.5）是比例平均数模型，遵循林等。(2000).数量，
\（E[N_{ij}^{{\ast}}（t）]，\）
如果所有与时间相关的协变量在以下意义上都是外部的，则具有平均函数的解释Kalbfleisch和Prentice（2002，第196-200页），例如，如果在基线时已知协变量路径，则可能是因为Z轴ij公司(秒) =Z轴ij公司或者因为任何与时间相关的元素都以时间0已知的方式变化。由于模型（2.4）-（2.5）分别是（2.1）-（2.2）的特例，因此我们接下来将重点讨论后者。
由于研究的持续时间有限，事件将被审查。让受试者的观察事件数我来自群集j个由代表
\（N_{ij}（t）{=}N_{ij}^{{\ast}}（t{\wedge}C_{ij}），\）
哪里C类ij公司表示审查时间。假设审查机制是独立的，即
\[E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（s）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{s），C_{ij}{>}s]{=}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{（s）].\]
我们首先考虑模型（2.1）。为了推导模型参数的估计方法，让
\[M_{ij}^{{ast}}（t；\mathbf{{beta}}）mu}{0}
(2.6)
在假设模型下，
\（M_{ij}^{{ast}}（t；\mathbf{{beta}}）
没有常见的鞅结构，因为模型指定的是速率，而不是强度或危险函数。显然，（2.6）中的数量预期为0β0，自
\（E[\mathrm{d} M（M）_{ij}^{{\ast}}（t；\mathbf{{\beta}}_{0}）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}{ij{（t）]{=}0，\）
在假设模型下。我们定义了（2.6）的观测模拟，
\[M_{ij}（t；\mathbf{{\beta}}）{=}N_{ij}（t）{-}{{\int}_{0}^{t}}Y_{ij}（s）\mathrm{exp}{{}\mathbf{\beta}}^{t}\mathbf{\mathrm{Z}}_{iji}（s），\]
(2.7)
哪里Y（Y）ij公司(秒) =我(C类ij公司>秒)和我(A类)事件时取值1A类发生，否则为0。在独立审查假设下，
\（E[\mathrm{d} M（M）_{ij}（t；\mathbf{{\beta}}{0}）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}{{ij{（t）]{=}0，\）
建议以下估算公式，
\[{{sum}_{j{=}1}^{n}}{{sum}_{i{=}1}^{n{j}}{}{int}_{0}^{tau}}\mathbf{mathrm{Z}}{ij}（s）\mathrm{d} M（M）_{ij}（s；\mathbf{{\beta}}）{=}\mathbf{0}_{p{\次}1}，\]
(2.8)
\[{{sum}_{j{=}1}^{n}}{{sum}_{i{=}1}^{{n{j}}{}{int}_{0}^{t}}\mathrm{d} M（M）_｛ij｝（s；\mathbf｛\beta｝）｛=｝0，\]
(2.9)
对于β0和μ0(t吨)，其中
\（\mathbf｛0｝_{p{\次}1}\）
是一个第页×1个零和τ满足P（P）(C类ij公司>τ)>0，通常设置为
\（\mathrm{最大}_{i，j}{\{}C_{ij}{\}}\）
这样所有观测数据都有助于估算过程。基于（2.9），用于固定β，基线平均值的估计值由下式给出
\[{\hat{{\mu}}{0}（t；\mathbf{{\beta}}）{=}n^{{-}1}{{\sum}_{j{=}1}^{n}}{{\sum}_{i{=}1}^{n{j}}}{\int}_{0}^{t}}S^{（0）}（S；\mathbf{{beta}}）^{{-}1}\马特姆{d} N个_{ij}，\]
(2.10)
哪里
\（\mathbf{\mathrm{S}}^{（d）}；\mathbf{{\beta}}）{=}n^{{-}1}{和}{j{=}1}^{n}{和{i{=}1}^{和}\）
对于d日=0，1，2，其中，对于向量
\（\mathbf{\mathrm{a}}，\mathbf{\mathr m{a{}}^{\otimes}0}{=}1，\mathbf{\mathrm{a}}^{\opimes}1}{={\mathbf1{\mathm{a}，\ mathbf}\mathrm{a}{{\otimes}2}{=}\mathbf2{\mathrem{aa}^{T}.\）
将（2.10）代入（2.8），我们得到了β0,U型c（c）(β) =0第页× 1，其中
\[\mathbf{\mathrm{U}}{c}（\mathbf1{\beta}}）f{\mathrm{E}}（s；\mathbf{{\beta}}）{\}}{\，}\mathrm{d} N个_{ij}，\]
(2.11)
具有
\（\mathbf{\mathrm{E}}（s；\mathbf{{\beta}}）{=}\mathbf-{s}^{（1）}（s；\mathbf{{beta}）/s^{
让
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{c}\）
表示（2.11）的解；基线平均函数可以通过以下公式进行估计
\（{\hat{{\mu}}{0}（t；\mathbf{{\hat{{\beta}}}}{\，}{c}）
对于模型（2.2），由于基线速率函数是特定于簇的，因此给定μ0j个(t吨)只能使用来自j个第个集群。由于集群内的受试者是相关的，因此无法估计μ0j个(t吨)始终如一。也就是说，我们并没有假设一个集群内的受试者是独立的，即使考虑到不同集群的特定基线率。与得出（2.11）的推理类似的推理得出以下估计函数β0:
\[\mathbf{\mathrm{U}}{d}f{\mathrm{E}}_{j}（s；\mathbf{{\beta}}）{\}}{\，}\mathrm{d} N个_{ij}，\]
(2.12)
哪里
\（\mathbf{\mathrm{E}}{j}（s；\mathbf{{beta}}）
具有
\（\mathbf{\mathrm{S}}_{j}^{（d）}（S；\mathbf1{\beta}}）{=}n{j}^{{-}1}{\sum}_{i{=}1}^{n_{j}}Y{ij}（s）\mathbf{\mathrm{Z}}{{ij{s）
对于d日= 0, 1, 2. 我们将（2.12）的解表示为
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{d}。）

3安符号和有限样本性质

在下面的定理中，我们总结了常见基线模型回归参数估计的本质渐近行为。在一定的规律性条件下，
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{c}\）
收敛到β0几乎可以肯定
\（n^{1/2}（\mathbf{{hat{{beta}}}{\，}{c}{-}\mathbf{{beta}}{0}）
以平均值渐近正态分布
\（\mathbf{0}_{p{\次}1}\）
和协方差矩阵，可以通过
\（\mathbf{{\hat{{\Omega}}}_{c}^{{-}1}\mathbf{{hat{{sum}}}{c}^{｛-｝1},\)
哪里
\[\mathbf{{\hat{{\Omega}}}}_{c}{=}{{\int}_{0}^{\tau}}\mathbf{\mathrm{V}}{\hat{{\mu}}{0}（s；\mathbf{{\hat{{\beta}}}}{c}），\]
\[\mathbf{\mathrm{V}}2}，\]
\[\mathbf{{\hat{{sum}}}{c}（\mathbf{{beta}}）{=}n^{{-}1}{{\sum}_{j{=}1}^{n}}\mathbf{{\hat{{\Psi}}}}_{j}^{c}（\mathbf{{\beta}}）^{\otimes}2}，\]
\[\mathbf{{\hat{{\Psi}}}{{j}^{c}（\mathbf{{\beta}}）（s；\mathbf{{\beta}}）{\}}{\，}\mathrm{d}{\hat{M}}_{ij}
\[{\hat{M}}_{ij}（t；\mathbf{{\beta}}）{=}N{ij{（t）{-}{{\int}_{0}^{t}}Y_{ij}（s）{\，}\mathrm{exp}{\{}\mathbf{\beta}}^{t}\mathbf{\mathrm{Z}}{{ij \mathrm{d}{\hat{{mu}}_{0}（s；\mathbf{{beta}}）
定理1中的一致性证明基本上遵循了强数定律的几个应用，其次是凸函数理论的结果。渐近正态性的证明结合了多元中心极限定理和经验过程的性质。接下来，我们将模型（2.1）的基线平均估计量视为[0，τ]. 定义
\（｛\hat｛\phi｝｝_｛c｝（t）｛=｝｛\hat｛\mu｝｛一个操作一
我们描述了
\（｛\｛｝｛hat｛\phi｝｝_｛c｝（t）；{\，}t{\in}[0，{\tau}]{\}}\）
根据以下定理。在一定的规律性条件下，
\（{\hat{{\phi}}}{c}（t）\）
几乎肯定收敛到0，一致地t吨∈ [0,τ]; 此外，
\（n^{1/2}{\hat{{\phi}}}{{c}（t）\）
弱收敛到具有协方差函数的零米高斯过程，协方差函数可以通过
\（{\hat{{\sigma}}{{c}（s，t），\）
哪里
\[{\hat{{\sigma}}{c}（s，t）{=}n^{{-}1}{{\sum}{j{=}1}^{n}}{\hat{{\xi}}{{j}
\[{\hat{{xi}}}_{j}（t）{=}\mathbf{\mathrm{\hat{h}}}}（c）^{{-}1}\mathbf{\mathrm{{\hat{\Psi}}}}{{j}^{c}^{{-}1}{\，}\mathrm{d}{\hat{M}{{ij}（s；\mathbf{{hat{{beta}}}}{{c}），\]
具有
\（\mathbf{\mathrm{{\hat{h}}}（t）{=}{-}{{\int}_{0}^{t}}\mathbf{\mathrm{E}}}}}{\，}{c}）
关于模型（2.2）
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{d}\）
在定理3中进行了总结。在一定的正则性条件下，
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{d}\）
收敛到β0几乎可以肯定，并且
\（n^{1/2}（\mathbf{{hat{{beta}}}{\，}{d}{-}\mathbf{{beta}}{0}）
在分布上收敛到协方差一致估计的均值为零的正态随机向量
\（\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Omega}}}}_{d}^{{-}1}\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Sigma}}}{{d}^{{-}1},\)
哪里
\[\mathbf｛\mathrm｛\hat｛\Omega｝^{{-}1}{{sum}_{j{=}1}^{n}}{{sum}_{i{=}1}^{n{j}}{}{int}_{0}^{tau}}\mathbf{mathrm{V}}{j}（s；\mathbf{{hat{beta}}}}{{d}）{\，}\mathrm{d} N个_{ij}，\]
（3.1）
具有
\（\mathbf{\mathrm{V}}{j}（s；\mathbf2{\beta}}）}}）^{{\otimes}2}\）
和
\[\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Sigma}}}{{d}（\mathbf{{\beta}}）{=}n^{{-}1}{{\sum}_{j{=}1}^{n}}\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Psi}}}}_{j}^{d}（\mathbf{{\beta}}）^{\otimes}2}，\]
\[\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Psi}}}}_{j}^{d}（\mathbf{{\beta}}）{=}{\sum}_{i{=}1}^{n{j}}{{\int}_{0}^{\tau}}}{\{}}{}}{j}（s；\mathbf{{beta}}）{}}{\，}\mathrm{d}{\hat{M}}{ij}
因此，在我们考虑的设置下，（2.2）需要一个稳健的方差估计。集群特定基线率的允许值不能适应集群内受试者之间缺乏独立性的情况。例如，如果存在未测量的集群特定协变量（例如，R（右）j个)影响事件发生率，但与协变量无关，Z轴ij公司，则对应的回归参数Z轴ij公司即使是R（右）j个不包括在模型中；但是，假设受试者独立的方差估计是不一致的。

两者都有

\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{c}\）
和
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{d}\）
在有限样本中表现良好。对于所检查的所有数据配置，两者都几乎没有偏见。什么时候？μ0j个(t吨) ≠μ0(t吨),
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{\，}{c}\）
当簇间的协变量分布相等时，保持无偏；如果协变量分布依赖于簇，那么
\（{\hat{{\beta}}{\，}{c}\）
有相当大的偏见。即使在小样本中(n个=50），每组有少量受试者(n个j个= 5),
\（{\hat{{\beta}}{\，}{d}\）
几乎没有偏见。两种方法的方差估计值都相当准确，尽管观察到低估其经验对应值的趋势。实证显著性水平，用于测试H（H）0:β0=0，当基于错误假设受试者和/或组内独立性的方差估计量时，显示大于标称0.05，不准确度随着相关性和每组受试者数量的增加而增加。总的来说，模拟研究表明，即使在中等大小的样本中，渐近近似也是准确的，并且，考虑到大量的聚类，可以预期在应用于肾衰竭数据时是准确的。

4安肾功能衰竭数据分析

我们将提出的模型和方法应用于肾衰竭患者的住院分析。为了进行比较，我们还拟合了一个脆弱模型。研究人群包括1999年1月1日至1999年12月31日期间等待移植的15784名美国患者。患者通过挂牌中心（即他们被移植和/或等待挂牌的设施）进行分组，因为挂牌中心与居住地密切相关，而居住地与一些可能影响住院率的未测量因素（如基线健康、社会经济地位、使用卫生服务的倾向）相关。总共有240个上市中心；聚类大小为3～644例，平均65.8例。

患者在首次等待登记之日开始随访，直到最早的死亡、失访或观察期结束，即2002年12月31日。接受移植但未出现在等待名单上的患者在移植之日开始随访。

总共观察到29353例住院患者，平均每个患者1.9例。每位患者的住院次数从0到56不等。共有7773（49%）名患者接受了肾移植，其中5380（69%）名为尸体。451例（6%）移植患者经历了移植失败（GF）。尽管SRTR数据库中没有普遍适用的GF定义，但GF通常被认为发生在移植肾功能不足以维持生命，需要恢复透析的情况下。大约44%的移植患者在接受移植之前等待透析超过24个月。

队列成员中观察到2894例死亡。就发病率和死亡率而言，队列在任何时间点的联合经验都可以表示为生存概率和有条件住院率与生存率的乘积。尽管已经表明肾移植患者相对于等待治疗的患者降低了死亡率，但移植对发病率的影响尚未得到很好的研究，主要是因为缺乏相关数据。我们希望描述目前在世患者的住院率这一事实表明，以下比例率模型：
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（t）{\vert}t{<}D_{ij{，\mathbf{\mathrm{Z}}{{ijneneneep（t）]{=}\mathrm{exp}{{}\mathbf{{\beta}}{0}^{t}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij}{0}（t），\]
(4.1)
哪里D类ij公司是病人的死亡时间我在中心j个模型（4.1）表示竞争风险研究中特定原因危害模型的重复事件模拟，已由Cook和Lawless（1997）并在讨论中简要介绍林等。(2000)。我们还拟合了集群特定的基线比率模型：
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（t）{\vert}t{<}D_{ij{，\mathbf{\mathrm{Z}}{{ijneneneep（t）]{=}\mathrm{exp}{{}\mathbf{{\beta}}{0}^{t}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij}{0j}（t）.\]
(4.2)
在拟合模型（4.1）和（4.2）中，我们假设一个独立的审查机制，在该机制下
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{（s），s{<}D_{ij}{\wedge}C_{iij}]{=}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（s）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ij{s），s{<}D_{ij}].\]
模型（4.1）和（4.2）的风险集指标为
\（Y_{ij}（s）{=}I（C_{iij}{\楔形}D_{ij}{>}s）。\）
移植和GF都是一个时间相关的协变量。有三个级别：等待列表、功能性移植和GF，等待列表是比较移植（即功能性移植）和GF的参考。移植和GF的效果可以分别在移植后和GF后的不同时期发生变化。根据供体来源（活体或尸体）和移植前透析时间对功能性移植进行分类。对于模型（4.1），调整协变量包括年龄、性别、种族、导致肾功能衰竭的潜在疾病和地区。模型（4.2）的调整协变量相同，只是不包括区域，因为列表中心嵌套在区域内。对于每个模型，忽略调整协变量，线性预测器可以表示为
\开始{eqnarray*}&&\mathbf{{\beta}}^{T}\mathbf{\mathrm{Z}}_{3} 我{\{}（T_{\mathrm{X}}{-}T_{\mathrm{W}}）{<}6{\}}\\&{+}{\beta}_{4} 我{{}6{\leq}（T_{\mathrm{X}}{-}T_{\mathrm{W}}）{<}12{\}}{+}{\beta}_{5} 我{{}24{\leq}（T_{\mathrm{X}}{-}T_{\mathrm{W}}）{<}48{\}}\\&{+}{\beta}_{6} 我{\{}（t{-}T_{\mathrm{X}}）{<}1{\}}{+}{\beta}_{7} 我{{}1{\leq}（t{-}T_{\mathrm{X}}）{<}12{\}}\\&{+}{\beta}_{8} 我{{}12{leq}（t{-}T_{\mathrm{X}}）{<}24{}}{\}}\\&{+}\mathrm{GF}（t）{{}{\beta}_{9} 我{\{}（t{-}T_{\mathrm{GF}}）{<}1{\}}{+}{\beta}_{10} 我{{}1{\leq}（t{-}T_{\mathrm{GF}}）{<}48{}}{}}，结束{eqnarray*}
(4.3)
哪里T型W公司,T型X、和T型GF公司分别表示等待、移植和GF的时间；英尺(t吨)、LIV(t吨)，CAD(t吨)，和GF(t吨)是功能性移植、活体移植、尸体移植和GF的指标协变量t吨.

主要目的是比较移植患者和等待名单上患者的住院率。由于移植不是通过随机分配的，我们正在检查与移植相关的住院率差异，而不是估计因果关系。此外，由于模型（4.3）包括GF的时间相关协变量，移植参数表示移植的效果，因为移植的器官继续发挥作用，而不仅仅是移植的效果。为了测量后者，将删除GF协变量。此外，在移植患者中，检查透析时间的影响是很有意义的，因为这是一个可改变的风险因素。也就是说，如果器官捐献率增加，透析时间将减少，尤其是尸体移植患者。

基于通用基线模型的参数估计见表1对于所有感兴趣的协变量。在移植后24个月以上的时间间隔内，对于透析12-24个月后接受尸体移植的患者，功能性移植与等待列表相比住院率显著降低相关，估计比率（RR）exp{-0.429}=0.58，95%可信区间为（0.49，0.61）与尸体供器官（RR=0.58）相比，活体供器官的受者（RR=0.49）移植的发病率优势更大，尽管差异在统计学上并不显著。在移植患者中，移植前透析时间的增加与移植后住院率的增加有关。特别是，在接受尸体移植之前等待透析24个月以上的功能性尸体移植患者的住院率没有任何益处，因为与透析时间>24个月相关的RR估计为RR=0.58×1.50=0.98。移植的效果在很大程度上取决于移植后的时间。例如，对于在12–24个月透析后接受尸体移植的患者，移植后第一个月的RR为5.12×0.58=2.97，移植后1–12个月的为1.58×0.58=0.92，12–24月的为0.58×0.98=0.57。GF与住院率的急剧增加相关，其影响集中在GF后的第一个月（相对于等待列表，RR=4.80），但在GF术后随访的剩余时间内持续（GF后1-48个月的RR=1.60）。在五个非参考区域中，有两个区域的住院率相对于任意选择作为参考的区域“A”显著增加，特别是区域“B”（RR=1.16）和区域“F”（RR=1.17）。美国器官共享网络（UNOS）确定了美国的11个地区。本分析中定义的区域代表了联合国办事处根据地理邻近性定义的区域分组。

表1。
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肾衰竭患者住院率分析——共同基线模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{c}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{c}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{c}{}}）
（95%置信区间：exp{βc（c）})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于
    移植前12–24个月透析和移植后>24个月）
        活体捐赠者−0.5510.0850.49(0.42, 0.57)
        尸体捐赠者−0.4290.0780.58(0.49, 0.68)
    透析的移植前时间
<6个月−0.6660.0880.51(0.43, 0.61)
        6-12个月−0.2290.0610.80(0.71, 0.90)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4060.0451.50(1.37, 1.64)
    时间，移植后
        < 1个月1.6320.0735.12(4.44, 5.90)
        1-12个月0.4590.0631.58(1.40, 1.79)
        12-24个月−0.0250.0580.98(0.87, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5680.0974.80(3.97, 5.80)
    GF后1–48个月0.4700.0731.60（1.38，1.85）
区域“A”0—1—
区域“B”0.1500.0581.16(1.04, 1.30)
区域“C”−0.2650.1100.77(0.62, 0.95)
区域“D”0.0100.0731.01(0.88, 1.17)
区域“E”−0.0840.0830.92(0.78, 1.08)
区域“F”
0.153
0.063
1.17
(1.03, 1.32)
协变量
\（{\hat{{\beta}}}{c}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{c}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{c}{}}）
（95%置信区间：exp{βc（c）})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于
    移植前12–24个月透析和移植后>24个月）
        活体捐赠者−0.5510.0850.49(0.42, 0.57)
        尸体捐赠者−0.4290.0780.58(0.49, 0.68)
    透析的移植前时间
<6个月−0.6660.0880.51(0.43, 0.61)
        6-12个月−0.2290.0610.80(0.71, 0.90)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4060.0451.50(1.37, 1.64)
    时间，移植后
        < 1个月1.6320.0735.12(4.44, 5.90)
        1-12个月0.4590.0631.58(1.40, 1.79)
        12-24个月−0.0250.0580.98(0.87, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5680.0974.80(3.97, 5.80)
    GF后1–48个月0.4700.0731.60（1.38，1.85）
区域“A”0—1—
区域“B”0.1500.0581.16(1.04, 1.30)
区域“C”−0.2650.1100.77(0.62, 0.95)
区域“D”0.0100.0731.01(0.88, 1.17)
区域“E”−0.0840.0830.92(0.78, 1.08)
区域“F”
0.153
0.063
1.17
(1.03, 1.32)

美国肾衰竭患者住院率分析。使用通用基线模型（2.1）估计参数，线性预测值（不包括人口统计学协变量）如（4.3）所示。对于每个回归系数，参考类别为等待列表患者。

表1。
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肾衰竭患者住院率分析——共同基线模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{c}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{c}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{c}{}}）
（95%置信区间：exp{βc（c）})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于
    移植前12–24个月透析和移植后>24个月）
        活体捐赠者−0.5510.0850.49(0.42, 0.57)
        尸体捐献者−0.4290.0780.58（0.49，0.68）
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.6660.0880.51(0.43, 0.61)
        6-12个月−0.2290.0610.80(0.71, 0.90)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4060.0451.50(1.37, 1.64)
    时间，移植后
        < 1个月1.6320.0735.12(4.44, 5.90)
        1-12个月0.4590.0631.58(1.40, 1.79)
        12-24个月−0.0250.0580.98(0.87, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5680.0974.80（3.97，5.80）
    GF后1-48个月0.4700.0731.60(1.38, 1.85)
区域“A”0—1—
区域“B”0.1500.0581.16(1.04, 1.30)
区域“C”−0.2650.1100.77(0.62, 0.95)
区域“D”0.0100.0731.01(0.88, 1.17)
区域“E”−0.0840.0830.92(0.78, 1.08)
区域“F”
0.153
0.063
1.17
(1.03, 1.32)
协变量
\（{\hat{{\beta}}}{c}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{c}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{c}{}}）
（95%置信区间：exp{βc（c）})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于
    移植前12–24个月透析和移植后>24个月）
        活体捐赠者−0.5510.0850.49(0.42, 0.57)
        尸体捐献者−0.4290.0780.58（0.49，0.68）
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.6660.0880.51(0.43, 0.61)
        6-12个月−0.2290.0610.80(0.71, 0.90)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4060.0451.50(1.37, 1.64)
    时间，移植后
        < 1个月1.6320.0735.12(4.44, 5.90)
        1-12个月0.4590.0631.58(1.40, 1.79)
        12-24个月−0.0250.0580.98(0.87, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5680.0974.80（3.97，5.80）
    GF后1-48个月0.4700.0731.60(1.38, 1.85)
区域“A”0—1—
区域“B”0.1500.0581.16(1.04, 1.30)
区域“C”−0.2650.1100.77(0.62, 0.95)
区域“D”0.0100.0731.01(0.88, 1.17)
区域“E”−0.0840.0830.92(0.78, 1.08)
区域“F”
0.153
0.063
1.17
(1.03, 1.32)

美国肾衰竭患者住院率分析。使用通用基线模型（2.1）估计参数，线性预测值（不包括人口统计学协变量）如（4.3）所示。对于每个回归系数，参考类别为等待列表患者。

基于集群特定基线比率模型的结果(表2)与普通基线模型非常相似。回归参数估计值相差不大，估计的标准误差大致相等。如前所述，区域效应是不可识别的，因为区域在任何中心内都是恒定的。

表2。
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肾衰竭患者住院率分析——不同基线模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{d}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{d}）
\（\mathrm｛exp｝｛\｛｝｛hat｛\beta｝｝｝_｛d｝｛\｝）
（95%置信区间：exp{βd日})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.5440.0830.58(0.49, 0.68)
        尸体捐赠者−0.4400.0780.64(0.55, 0.75)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.6510.0910.52(0.44, 0.62)
        6-12个月−0.1960.0600.82(0.73, 0.93)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4100.0451.51(1.38, 1.65)
    时间，移植后
        < 1个月1.6220.0785.06(4.34, 5.90)
        1-12个月0.4320.0661.54(1.35, 1.75)
        12-24个月−0.0290.0610.97(0.86, 1.09)
≥24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5190.1084.57(3.70, 5.64)
    GF后1-48个月0.3870.0741.48(1.27, 1.70)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..
协变量
\（{\hat{{\beta}}}{d}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{d}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{d}{}}）
（95%置信区间：exp{βd日})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.5440.0830.58(0.49, 0.68)
        尸体捐赠者−0.4400.0780.64(0.55, 0.75)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.6510.0910.52（0.44，0.62）
        6-12个月−0.1960.0600.82（0.73，0.93）
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4100.0451.51(1.38, 1.65)
    时间，移植后
        < 1个月1.6220.0785.06(4.34, 5.90)
        1-12个月0.4320.0661.54(1.35, 1.75)
        12-24个月−0.0290.0610.97(0.86, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5190.1084.57（3.70，5.64）
    GF后1-48个月0.3870.0741.48(1.27, 1.70)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..

美国肾衰竭患者住院率分析。使用特定于集群的基线模型（2.2）估计参数，线性预测值（不包括人口统计学协变量）如（4.3）所示。对于每个回归系数，参考类别是等待名单患者。

表2。
新标签中打开

肾衰竭患者住院率分析——不同基线模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{d}\）
\（\mathrm｛\widehat｛SE｝｝｝（｛\hat｛\beta｝｝｝_｛d｝））
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{d}{}}）
（95%置信区间：exp{βd日})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.5440.0830.58(0.49, 0.68)
        尸体捐赠者−0.4400.0780.64(0.55, 0.75)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.6510.0910.52(0.44, 0.62)
        6-12个月−0.1960.0600.82(0.73, 0.93)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4100.0451.51(1.38, 1.65)
    时间，移植后
        < 1个月1.6220.0785.06(4.34, 5.90)
        1-12个月0.4320.0661.54（1.35、1.75）
        12-24个月−0.0290.0610.97(0.86, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5190.1084.57(3.70, 5.64)
    GF后1-48个月0.3870.0741.48(1.27, 1.70)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..
协变量
\（{\hat{{\beta}}}{d}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}{{d}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{d}{}}）
（95%置信区间：exp{βd日})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.5440.0830.58(0.49, 0.68)
        尸体捐赠者−0.4400.0780.64(0.55, 0.75)
    透析移植前时间
        < 6个月−0.6510.0910.52(0.44, 0.62)
        6-12个月−0.1960.0600.82(0.73, 0.93)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.4100.0451.51(1.38, 1.65)
    时间，移植后
        < 1个月1.6220.0785.06(4.34, 5.90)
        1-12个月0.4320.0661.54(1.35, 1.75)
        12-24个月−0.0290.0610.97(0.86, 1.09)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.5190.1084.57(3.70, 5.64)
    GF后1-48个月0.3870.0741.48(1.27, 1.70)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..

美国肾衰竭患者住院率分析。使用聚类特异性基线模型（2.2）估计参数，线性预测因子（不包括人口协变量）在（4.3）中给出。对于每个回归系数，参考类别是等待名单患者。

条件累积速率图如所示图1对于三名假设患者：一名患者仍在等待名单上（实线）；1名患者在等待名单（虚线）上放置6个月后进行移植（尸体器官）；三分之一的患者在等待上市6个月后进行移植（尸体器官），并在移植后6个月经历GF（虚线）。所有三名患者均处于调整协变量的参考类别，即年龄50-59岁，男性，白人，非糖尿病患者，来自区域“A”。该图是条件累积率函数的估计量，

\（{{\int}_{0}^{t}}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}s{<}D_{ij{]，\）
代表此类患者的平均经验，以其生存为条件。

美国肾衰竭患者住院率分析。累积速率函数估计器。三名假想患者的累积比率如下：一名患者仍在等待名单中（实线），一名患者在等待名单上（虚线）6个月后移植（尸体器官），第三名患者在等候名单上6个月时移植（尸体脏器），并在移植后6个月经历GF（虚线所有三名患者均处于调整协变量的参考类别，即年龄50-59岁，男性，白人，非糖尿病患者，来自区域“A”。该图是条件累积率函数\batchmode\documentclass[fleqn，10pt，legalpaper]{article}\usepackage{amssymb}\usepackage{amasfonts}\userpackage{amsmath}\pagestyle{empty}\begin{document}\（{{\int}_{0}^{t}}E[\mathrm的估计值{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}s{<}D_{ij{].）\结束{文档}
图1。

美国肾衰竭患者住院率分析。累积速率函数估计器。三名假想患者的累积比率如下：一名患者仍在等待名单中（实线），一名患者在等待名单上（虚线）6个月后移植（尸体器官），第三名患者在等候名单上6个月时移植（尸体脏器），并在移植后6个月经历GF（虚线所有三名患者均处于调整协变量的参考类别，即年龄50-59岁，男性，白人，非糖尿病患者，来自区域“A”。该图是条件累积率函数的估计量，

\（{{\int}_{0}^{t}}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}s{<}D_{ij{].）

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在表3，我们比较了三种基于不同独立性假设的方差估计。第一个方差估计基于这样的假设，即住院患者和同一中心内患者之间的住院是独立的。对于特定于集群的基线模型，这由以下公式给出
\[\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Omega}}}}_{d}^{{-}1}\左（{{sum}_{j{=}1}^{n}}{{sum}_{i{=}1}^{n_{j}}n_{ij}（{tau}）\right）^{{-}1}｛\sum｝_｛j｛＝｝1｝^｛n｝｝｛\sum｝_｛i｛＝｝1｝^｛n｛j｝｝｝｛int｝_｛0｝^｛tau｝｝｝｛_｛ij｝（s；\mathbf｛\hat｛\beta｝｝｝｝｛\，｝_｛d｝）｛\｝^｛\otimes｝2｝\mathbf｛\mathrm｛\hat｛\Omega｝2｝_｛d｝^{{-}1}.\]
(4.4)
第二个方差估计器说明了患者内事件的依赖性，但不说明集群内患者之间的依赖性：
\[\mathbf{\mathrm{{\hat{{\Omega}}}}_{d}^{｛-｝1}\左（{{\sum}{j{=}1}^{n}}n{j}\right）^{{-}1}{{\sum}_{j{=}1}^{n}}{{\sum}_{i{=}1}^{{n{j}}}\left\{{\int}_{0}^{\tau}}{\{}\mathbf{\mathrm{Z}}{ij}}}{\，}_{d}）{\}}{，}\mathrm{d}{\hat{M}{{ij}^{{-}1},\]
(4.5)
哪一个是由林等。(2000)，但适用于独立受试者。最后，根据所提出的方法计算第三个方差估计，并考虑住院患者和簇内依赖性。毫无例外，方差估计值随着假设的独立程度而减少。在提议的方差估计值和假设不同程度独立的方差估计之间观察到值得注意的差异。计算（4.4）和（4.5）的共同基线类似物时，结果非常相似（数据未显示）。
表3。
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肾衰竭患者住院情况分析——基于不同独立性假设水平的不同基线模型的标准误差估计

\（100{times}\mathrm{{widehat{SE}}}（{hat{{beta}}}{d}）
协变量
(4.4)
(4.5)
定理3
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者4.3787.2498.272
        尸体捐赠者4.6636.0437.790
    透析的移植前时间
        < 6个月3.9988.8299.067
        6-12个月3.7696.0386.045
        24-48个月2.7504.2704.454
    移植后时间
        ≤ 1个月5.0886.5697.837
        1个月-1年4.1855.9376.633
        1-2年4.3295.6406.066
GF公司
    GF后0–1个月10.87410.25910.769
    GF后1-48个月
4.336
6.977
7.445
\（100{times}\mathrm{{widehat{SE}}}（{hat{{beta}}}{d}）
协变量
(4.4)
(4.5)
定理3
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者4.3787.2498.272
        尸体捐献者4.6636.0437.790
    透析的移植前时间
        < 6个月3.9988.8299.067
        6-12个月3.7696.0386.045
        24-48个月2.7504.2704.454
    移植后时间
        ≤ 1个月5.0886.5697.837
        1个月-1年4.1855.9376.633
        1-2年4.3295.6406.066
GF公司
    GF后0–1个月10.87410.25910.769
    GF后1-48个月
4.336
6.977
7.445

美国肾衰竭患者住院率分析。（4.4）、（4.5）和定理3中给出的方差估计的比较。

表3。
新标签中打开

肾衰竭患者住院情况分析——基于不同独立性假设水平的不同基线模型的标准误差估计

\（100{times}\mathrm{{widehat{SE}}}（{hat{{beta}}}{d}）
协变量
(4.4)
(4.5)
定理3
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者4.3787.2498.272
        尸体捐赠者4.6636.0437.790
    透析的移植前时间
        < 6个月3.9988.8299.067
        6-12个月3.7696.0386.045
        24-48个月2.7504.2704.454
    移植后时间
        ≤ 1个月5.0886.5697.837
        1个月-1年4.1855.9376.633
        1-2年4.3295.6406.066
GF公司
    GF后0–1个月10.87410.25910.769
    GF后1-48个月
4.336
6.977
7.445
\（100{times}\mathrm{{widehat{SE}}}（{hat{{beta}}}{d}）
协变量
(4.4)
(4.5)
定理3
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12–24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者4.3787.2498.272
        尸体捐赠者4.6636.0437.790
    透析的移植前时间
        < 6个月3.9988.8299.067
        6-12个月3.7696.0386.045
        24-48个月2.7504.2704.454
    移植后时间
        ≤ 1个月5.0886.5697.837
        1个月-1年4.1855.9376.633
        1-2年4.3295.6406.066
GF公司
    GF后0–1个月10.87410.25910.769
    GF后1-48个月
4.336
6.977
7.445

美国肾衰竭患者住院率分析。（4.4）、（4.5）和定理3中给出的方差估计的比较。

为了进行比较，我们还拟合了以下强度模型，
\[E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（s）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}_{ijneneneep（s），\mathcal{F}（F）_｛ij｝（s）]｛=｝｛\gamma｝_｛ij｝\mathrm｛exp｝｛为的
(4.6)
潜在的特定学科弱点，γij公司，假设遵循平均值为1和方差的伽马分布
\（{\sigma}{{\gamma}}^{2}。）
与提议的模型（2.2）类似，模型（4.6）允许不同的集群特定基线率，并假设乘法协变量效应。然而，（4.6）和提议的边际模型之间存在根本性差异。首先，虽然模型（2.2）是速率模型，但（4.6）是强度模型。《无法无天》（1995）对这两种方法之间的本质差异进行了详细描述，并使用伽玛射线脆弱性进行了说明。作为强度模型，（4.6）隐含地取决于前面描述的过滤，
\（\mathcal{F}（F）_{ij}（t）。\）
从这个意义上讲，模型（2.1）和（2.2）相对于条件模型而言是边缘的；这种速率模型可以被认为是所有可能过滤的平均值。脆弱性模型的回归参数，β如果考虑到未观察到的脆弱性，被有条件地解释；β如果由于边际RR不等于exp，因此没有一个清晰的解释{β如果}. 根据（4.6），边际利率与时间不成正比(Lawless，1995年)。如前所述，（4.6）包含以下假设：
\[英[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}（s）{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}{ij{s），{\gamma}{ij}，\mathcal{F}（F）_{ij}（t）]{=}E[\mathrm{d} N个_{ij}^{{\ast}}{\vert}\mathbf{\mathrm{Z}}{ij{，{\gamma}{ij}].\]
(4.7)
从经验上看，这一假设无法验证。

基于脆弱性模型的参数估计如所示表4，参数向量的索引与（4.3）一致。脆弱性方差估计为

\（{\hat{{\sigma}}}_{f}^{2}{=}1.35\）
并表明患者之间存在巨大差异（数据未制成表格）。由于模型（4.6）允许不同的基线比率，因此比较
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{{f}\）
具有
\（\mathbf{{\hat{{beta}}}{{d}。）
一般来说，基于脆弱性模型的结果与基于所提出的边际模型的结果相似。考虑到透析12-24个月后移植的患者，在移植后的第一个随访月内，在虚弱模型下，住院率的急性增加估计更为极端
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f:6}{}{=}7.01，\）
与…相比
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{d:6}{}}{=}5.06.）
尽管
\（{\hat{{\beta}}{f:6}\）
和
\（｛\beta｝｝_｛d:6｝，\）
模型（2.2）和脆弱性模型所暗示的相对事件率实际上非常相似。例如，考虑患者在透析6-12个月后移植的第一个移植后月份。与来自同一中心的等待列表患者相比，具有功能性活体或器官移植的患者的相对住院率为
\（\mathrm{exp}{\{}{-}0.544{-}0.196{+}1.622{\}}{=}2.42\)
基于边际模型和
\（\mathrm{exp}{\{}{-}0.821{-}0.190{+}1.947{\}}{=}2.55\)
基于脆弱性模型。

表4。
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肾衰患者住院率分析——虚弱模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{f}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}_{f}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f}{}}）
（95%置信区间：exp{β如果})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12-24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.8210.0650.44(0.39, 0.50)
    尸体捐赠者−0.6710.0640.51(0.45, 0.57)
    透析的移植前时间
<6个月−0.4910.0640.61(0.54, 0.69)
        6-12个月−0.1900.0640.83(0.73, 0.94)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.3370.0451.40(1.28, 1.53)
    时间，移植后
        < 1个月1.9470.0597.01(6.24, 7.87)
        1-12个月0.6350.0491.89(1.72, 2.08)
        12-24个月0.0640.0481.07(0.97, 1.17)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.1790.1243.25(2.55, 4.15)
    GF后1-48个月0.0150.0681.02(0.89, 1.16)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..
协变量
\（｛\beta｝｝_｛f｝）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}_{f}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f}{}}）
（95%置信区间：exp{β如果})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12-24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.8210.0650.44(0.39, 0.50)
    尸体捐赠者−0.6710.0640.51(0.45, 0.57)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.4910.0640.61(0.54, 0.69)
        6-12个月−0.1900.0640.83(0.73, 0.94)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.3370.0451.40(1.28, 1.53)
    时间，移植后
<1个月1.9470.0597.01（6.24、7.87）
        1-12个月0.6350.0491.89(1.72, 2.08)
        12-24个月0.0640.0481.07(0.97, 1.17)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.1790.1243.25(2.55, 4.15)
    GF后1-48个月0.0150.0681.02(0.89, 1.16)
区域“A”........
区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
区域“E”........
区域“F”
..
..
..
..

美国肾衰竭患者住院率分析。使用伽马脆弱性模型（4.6）估计参数，线性预测值（不包括人口统计学协变量）如（4.3）所示。对于每个回归系数，参考类别为等待列表患者。

表4。
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肾衰患者住院率分析——虚弱模型

协变量
\（{\hat{{\beta}}}{f}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}_{f}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f}{}}）
（95%置信区间：exp{β如果})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（用于移植前12-24个月和移植后>24个月透析的患者）
        活体捐赠者−0.8210.0650.44（0.39，0.50）
    尸体捐赠者−0.6710.0640.51(0.45, 0.57)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.4910.0640.61(0.54, 0.69)
        6-12个月−0.1900.0640.83（0.73，0.94）
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.3370.0451.40(1.28, 1.53)
    时间，移植后
        < 1个月1.9470.0597.01(6.24, 7.87)
        1-12个月0.6350.0491.89(1.72, 2.08)
        12-24个月0.0640.0481.07(0.97, 1.17)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.1790.1243.25(2.55, 4.15)
    GF后1-48个月0.0150.0681.02(0.89, 1.16)
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区域“B”........
区域“C”........
区域“D”........
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协变量
\（{\hat{{\beta}}}{f}\）
\（\mathrm{{\widehat{SE}}}（{\hat{{\beta}}}_{f}）
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f}{}}）
（95%置信区间：exp{β如果})
等待列表（参考）0—1—
功能性移植（无GF）
    供体来源（适用于移植前12-24个月透析和移植后>24个月的患者）
        活体捐赠者−0.8210.0650.44(0.39, 0.50)
    尸体捐赠者−0.6710.0640.51(0.45, 0.57)
    透析的移植前时间
        < 6个月−0.4910.0640.61(0.54, 0.69)
        6-12个月−0.1900.0640.83(0.73, 0.94)
        12-24个月0—1—
        24-48个月0.3370.0451.40(1.28, 1.53)
    时间，移植后
        < 1个月1.9470.0597.01(6.24, 7.87)
        1-12个月0.6350.0491.89(1.72, 2.08)
        12-24个月0.0640.0481.07(0.97, 1.17)
        ≥ 24个月0—1—
GF公司
    GF后0–1个月1.1790.1243.25(2.55, 4.15)
    GF后1-48个月0.0150.0681.02(0.89, 1.16)
区域“A”........
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区域“C”........
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区域“E”........
区域“F”
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美国肾衰竭患者住院率分析。使用伽马脆弱性模型（4.6）估计参数，线性预测因子（不包括人口协变量）如（4.3）所示。对于每个回归系数，参考类别为等待列表患者。

边际和虚弱模型的结果中最值得注意的差异与GF有关。在这两种模型下，GF后第一个月的住院率急剧上升，边际方法下的峰值幅度估计更大。GF后的第一个月后，边际模型的利率仍然显著升高

\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{d:10}{}}{=}1.48，\）
但因脆弱模型而消失
\（\mathrm{exp}{{}{hat{{beta}}}{{f:10}{}{=}1.02.\）
似乎虚弱模型将GF后1–48个月的经历归因于患者的异质性，因此长期的GF后效应被
\（{\hat{{\gamma}}}{ij}\）
而不是
\（{测试}}{f:10}）
事实上，经历过GF的患者可能与从未接受过移植物但仍在等待名单中的患者在系统上有所不同，尤其是因为GF常常伴随着患者健康水平的下降，这是由疾病伴随的肾功能不良所致。脆弱模型可能通过随机效应捕捉到这种差异，而边际模型则没有。从不同但相关的角度来看，由于慢性疾病的进展，GF患者在GF前后的住院率都会增加。与边缘模型不同，脆弱性模型将此类影响提交给患者，而不是GF。因此，脆弱性模式估计的GF影响比边缘模型小，边缘模型将GF后患者与具有相同协变量模式的普通患者进行比较，而不是与受试者进行比较。

5天讨论

我们提出了两个半参数模型用于聚集的重复事件数据。两个模型的不同之处在于，一个模型假设了一个共同的基线速率函数，而另一个模型则假设了不同的集群特定基线速率；两者都假设了乘法协变效应。推导了回归参数的估计方程，得到了一致的渐近正态估计。对于通用基线模型，Breslow–Aalen(布雷斯洛，1972年;阿伦，1978年)提出了类型基线均值估计量。当建议的方法应用于肾衰竭数据时，与基于建议方法的方差估计相比，假设在列表中心内独立住院或另外独立住院的方差估计显著降低。当基于中心内和/或住院患者独立性的假设时，与捕获同一中心患者之间正相关的拟议方差估计值相反，估计方差被人为降低。

分析结果表明，与等待名单上的患者相比，无GF经历的移植患者住院率显著降低。然而，对于透析前移植时间较长的患者，与肾移植相关的住院率降低。事实上，对于尸体肾移植受者，在移植前等待透析超过24个月，就住院率而言，没有观察到移植受益。就移植后死亡率而言，等待时间增加对透析的不利影响已经得到了很好的研究；在所有其他因素相同的情况下，患者接受（移植前）透析的时间越长，移植后死亡率越高。经协变量调整的透析死亡率是移植后的三到四倍(Wolfe公司等。, 1999)患者移植的时间越晚，透析对其健康的影响就越大（尽管透析具有挽救生命的价值）。由于1999年超过三分之二的肾移植来自尸体供体，这是一个非常重要的发现。目前，器官需求迅速超过供应，这意味着除非捐赠率大幅提高，否则等待时间只能增加。如果要实现肾移植的全部益处，就应该努力提高器官捐献率，提高患者的生活质量，降低社会的医疗保健成本。

我们分析的速率函数是林等。(2000); 具体来说，有条件住院率，给定存活率，

\（E[\mathrm{d} N个_｛ij｝^｛\sast｝｝（t）｛\vert｝t｛<｝D_｛ij｝]。）
通过使用这种有条件的比率，我们避免了与依赖性死亡审查相关的问题。人们可以将患者的全部（或联合）住院/死亡经历视为以患者活着时的存活概率和住院率为特征。几位作者（例如。Wolfe公司等。, 1999;拉巴特等。, 2000;奥霍等。, 2001)。由于提高生存率的问题已经得到解决，我们的目标不是总体上评估移植的益处；相反，限制对这个尚未解决的问题的关注，以检查患者在世时的生活质量，住院次数作为相关和客观的生活质量衡量标准。

基于常见和特定集群基线率模型的回归参数估计值非常相似。两种模型之间的选择取决于数据结构的性质和研究人员的目标。使用特定于集群的模型，只能在集群内进行协变量水平的比较，这在某些情况下是不可取的。例如，在我们的肾衰竭分析中，发现两个地区的住院率显著升高。区域效应在存在特定中心基线时无法识别，因为区域在中心内是恒定的。在集群特定基线率不同的情况下，假设一个共同基线率的模型将产生回归参数的无偏估计，前提是各集群的协变量分布没有显著差异。在这种情况下，可以将估计的基线平均值解释为已在集群中进行了适当的平均。然而，在集群之间基线率和协变量分布不同的情况下，通过通用基线模型估计的回归系数可能会有很大偏差。在任何一种拟议模型都可以有效应用的情况下，通用基线方法将是首选方法，因为它能够估计基线利率函数。

除了提出两种用于建模聚集复发数据的边缘方法外，我们还将肾衰竭数据的结果与脆弱模型的结果进行了比较。这两种方法有许多根本性的区别。在边缘方法中，在参数估计阶段忽略了受试者和聚类者之间的相关性，但使用了稳健的方差估计。在脆弱性方法中，明确建模了主题内相关性。速率函数由所提出的边际模型建模，而脆弱性模型是强度函数，它是以过滤为条件的。这两种模型都允许不同的中心特定基线率。基于脆弱性模型的方差估计是有效的，前提是随机效应和协变量捕获了过滤。脆弱性模型假设各中心之间的所有差异均由中心特定基线描述，因此中心内的患者在方差估计中被视为独立患者。边际模型使用分层来允许中心特定基线不同，但使用稳健的方差估计来解释中心内患者相关性，这可能是由未测量的中心特定协变量引起的。伽马脆弱性模型给出的结果与边际模型的性质大致相似。

脆弱性方法的吸引力特征包括效率更高的潜力以及量化特定学科差异的依赖性度量的可用性。脆弱性模型和边际利率模型都不允许量化中心效应。Glidden和Vittinghoff（2004）最近，对集群生存数据建模的各种方法进行了详细而全面的讨论，其中包括伽马脆弱性和分层边际风险模型的讨论。在肾衰竭数据中，基于脆弱性模型的标准误差明显小于边缘速率方法的标准误差，几乎一致。然而，脆弱建模也有一些缺点。必须对内部主题依赖关系的结构进行建模，即使它可能并不重要。一致性要求依赖结构必须正确建模，尽管由Glidden和Vittinghoff（2004）暗示了伽马脆弱性模型对脆弱性分布的错误指定的鲁棒性。即使是最发达的脆弱性模型也假设持续的脆弱性。最后，所拟合的脆弱性模型是一个条件模型。回归参数估计是在不可观测的数量上有条件地解释的，这可能对研究人员没有吸引力。假设计数过程增量独立于过滤条件，过滤中的信息超出协变量，假设被潜在脆弱性捕获。实际上，如果事件历史没有被脆弱性捕获，那么很难将其建模为协变量历史的函数。

边际方法的优点反映了脆弱方法的缺点。不必指定依赖结构，参数具有边际解释。缺点包括效率降低和对审查分布的假设更加严格。也就是说，对于脆弱性模型，允许审查分布依赖于通过脆弱性的先前事件历史。对于边际利率模型，假设审查不依赖于事件历史，并且在许多实际场景中可能存在这种依赖性。此外，一致性所需的条件无法通过经验验证。拟议的边际方法可能会导致效率大幅下降，因为它们基本上是基于工作独立性假设。也许可以通过加权估计方程来扩展所提出的方法，以便估计和利用聚集主题之间的相关性。蔡和普伦蒂斯（1995）在分析集群故障时间数据时开发了这种方法。

在选择条件方法和边际方法时，计算问题自然非常重要。尽管主要软件包（例如Splus、R）实现了脆弱模型，但计算速度非常慢。例如，对于我们分析中使用的数据集，通用基线模型大约需要2小时才能拟合；聚类特异性基线模型耗时45分钟；相比之下，在同一个计算机系统上，脆弱模型花费了大约12小时。仅凭这些原因，脆弱模型可能不是一个有吸引力的选择，尽管它可能会提高效率。

作者感谢密歇根大学肾脏流行病学和成本中心的程序员/分析师以及大学肾脏研究和教育协会提供了移植受者科学注册和医疗保险数据的链接。我们还要感谢编辑、副主编和审稿人，他们的建设性意见使原稿有了实质性的改进。

本文中的分析部分于2004年11月提交给了部长器官移植咨询委员会的一个小组委员会。这项研究得到了美国国立卫生研究院拨款R01 HL-57444的部分支持。移植受者科学登记处（SRTR）由美国卫生与公众服务部卫生资源与服务管理局（HRSA）合同号231-00-0116资助。本文表达的观点是作者的观点，不一定是美国政府的观点。这是一项由美国政府资助的工作。它的使用没有任何限制。

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