因果表：PSI-MITAB 2.8信令数据表示和传播的更新格式

摘要

动机

将生物复杂性背后的多层信息组合成一个结构化框架是系统生物学的一个挑战。一项关键任务是在描述生物实体如何相互作用以调节对外部和内部信号的响应的模型中对此类信息进行形式化。几个包含信号信息的数据库通过将信号交互表示为生物实体之间的二进制因果关系，重点捕获、组织和显示信号交互。构建这些单独数据库的管理工作需要协同努力，以确保资源之间的互操作性。

结果

意识到分子相互作用研究领域标准化工作的巨大好处，信号网络界的代表同意扩展PSI-MI控制词汇，以包括代表因果相互作用方面的其他术语。在这里，我们提出了信令信息表示和传播的通用标准：PSI因果交互表格格式（CausalTAB），它是现有PSI-MI制表符限定格式的扩展，现在称为PSI-MITAB 2.8。我们定义了新术语“因果相互作用”和相关子术语，它们是PSI-MI“分子相互作用”术语的子术语。这种扩展PSI-MI格式中的新词汇将使系统生物学家能够比以前更精确地建模大规模信号网络，并具有更高的覆盖率。

可用性和实施

PSI-MITAB 2.8格式和PSICQUIC的新参考实现可在线获取(https://psicquic.github.io/和https://psicquic.github.io/MITAB28Format.html).

补充信息

补充数据可在生物信息学在线。

1引言

细胞是一个复杂的动态系统，对内部或环境线索作出反应(洛迪什语等。, 2000). 化学、物理或机械刺激由受体蛋白感应，受体蛋白通过级联酶反应和物理相互作用触发信号的传播、放大和调制，最终导致基因表达谱的重新布线(图1A) (Lee和Yaffe，2016年). 这些过程背后复杂的相互作用网络统称为“信号转导”。

鉴于信号转导在生理或病理条件下对确定细胞表型的重要性，全面了解刺激-表型关系的分子机制是系统生物学的主要目标之一(Barabási和Oltvai，2004年).

为了记录和归档我们对信号系统的不断增长的理解，许多资源已经进行了努力，从科学文献中检索支持信号蛋白之间因果关系的实验观察结果，并将其转化为结构化知识(图1B). 这些资源可以根据采用的数据表示模型分为四大类：活性流、酶-底物、间接分子相互作用和过程描述(杜雷等。, 2016).

在将信号信息表示为活动流的资源中，非代谢KEGG等数据库(卡内希萨等。, 2017)，反应组(西迪罗普洛斯等。, 2017)，签字人(佩尔费托等。, 2016)和SignaLink(乔鲍伊等。, 2018)关注信号传递关系的捕获、组织和显示，并将其表示为生物实体之间的二元因果关系。IntAct等数据库(果园等。, 2014)重点关注分子物理相互作用的捕获，添加因果关系作为相互作用的附加注释。

此外，基因本体联盟（GOC）(阿什伯恩等。, 2000)长期以来，一直以注释的形式为基因本体（GO）分支的术语提供因果陈述分子功能调节（GO:0065009）和生物过程调节（GO:0050789）。最近，GOC实现了GO注释的扩展，称为GO因果活动建模（GO-CAM；http://geneontology.org/cam, (基因本体联盟，2017年). GO-CAM提供了一种“语法”，使用关系本体（relations Ontology，RO）中的关系将简单的GO注释链接到更大的语义结构模型（如生物路径）中(史密斯等。, 2005).

新出现的图像是一个零散的注释信号关系集合，它是根据不同的管理方法构建的。由于没有一个数据库是全面的，用户面临着集成不同数据集以获得最大覆盖率的挑战。为了提高互操作性，需要足够的标准、本体和受控词汇表（CV）。生产生命科学标准化数据的重要性已被多次记录在案。一个特别成功的例子是HUPO-蛋白质组学标准倡议（HUPO-PSI）分子相互作用工作组的工作(德国等。, 2017). 在过去的15年中，该小组制定并传播了社区标准、工具和简历(Kerrien公司等。, 2007;Sivade Dumousseau公司等。，2018年a)以及作者的最低信息指南(果园等。, 2007). 以单一、统一的PSI-MI XML格式显示分子相互作用的能力代表了分子相互作用领域的一个里程碑(信息字等。, 2004)，并且使用通用CV可以对捕获的信息进行一致的注释。事实证明，制表符分隔格式MITAB更适合需要简单、可读配置的用户(Kerrien公司等。, 2007). 所有主流分子相互作用数据库对这些标准的实施大大促进了数据交换、表示和比较，并鼓励开发特定工具，如PSICQUIC(阿兰达等。, 2011)和细胞景观(斯穆特等。, 2011)检索并可视化此信息。

处理信令信息的XML格式已经可用(哈卡等。, 2003). 它们支持使用基于反应的模型表示分子相互作用数据，该模型可以存储关于相互作用的物理和化学性质的非常详细的信息，例如平衡常数、反应速度和反应物浓度。基于反应的关键文件格式是系统生物学标记语言（SBML）(哈卡等。, 2003)和BioPax(杰米尔等。, 2010)更适合存储化学相互作用而不是分子相互作用网络。

XML格式的规范需要大量的资源开销，管理需要编程技巧，并且文件不容易被人阅读。HUPO PSI-MI工作组的经验告诉我们，MITAB比PSI-MI XML更受欢迎，尽管表达能力要低得多。在2016年EMBL/EC资助的EMBL-EBI因果推理研讨会期间，一些主要信令存储库的代表[SIGNOR、IntAct（因果推理）、GO、SignaLink 2.0]认识到有必要实现信令数据的统一和标准化，从而采用通用标准和CV(图1B). 在这次会议上，一致同意通过并扩展现有的PSI-MI CV，增加定义因果交互不同特征所需的新术语，并通过采用和扩展最初由SIGNOR数据库管理员设计的因果表格式来解决因果关系缺乏表位限定表示的问题。

在这里，我们报告了新PSI-MI格式的第一个版本以及用于表示和传播信号信息的PSI-MI CV的随附更新：PSI因果交互格式TAB（CausalTAB或PSI-MITAB 2.8）。现有MITAB格式的这种扩展是根据PSI框架开发的，并被HUPO-PSI的MI工作组采用。我们定义了一个新的CV根术语“因果交互”及其相关子术语，以注释因果交互的不同方面。

2结果

2.1 PSI-MI框架中的因果相互作用

CausalTAB主要受HUPO-PSI MITAB的启发，设计为符合PSI MITA、兼容Excel、以制表符分隔的格式，用于在用户友好的结构中只需要最少信息的用户。自开发以来，MITAB格式已得到扩展，允许更精细地表示交互数据，PSI-MITAB 2.6和2.7版本现已可用(德尔托罗等。, 2013). 使用PSI-MI CV术语对数据进行结构化，使生物测定器能够一致地捕获分子相互作用数据，并使用户能够系统地执行数据搜索。

PSI-MI CV和MITAB最初是为了捕获物理交互的标准化表示而开发的；相互作用的方向性和由此产生的影响（蛋白质-蛋白质相互作用的激活/抑制和调节相互作用的上调/下调）未包括在内。然而，由于已知大量物理交互是规范性的，因此显然需要扩展PSI-MI标准，以包含额外的抽象层。因此，CausalTAB/PSI-MITAB 2.8旨在满足那些希望用方向性数据扩展分子相互作用数据表示的分子相互作用社区成员的需求。

2.2将PSI-MI CV和MITAB文件结构修改和扩展为CausalTAB标准

在生物学背景下，因果相互作用是一种抽象概念，表示调节实体（刺激物、转录因子、酶等）对目标实体（受体、靶基因、底物等）的调节作用（另请参见图1). 在最基本的层面上，因果互动涉及两个合作伙伴，他们有一个方向（主语->宾语）和一个监管效果描述（积极或消极）。因果相互作用链是信号转导的基础，信号转导调节细胞反应。

为了能够以PSI-MI兼容格式表示因果关系，我们开始仔细检查注释因果关系的资源的数据结构，以确定扩展PSI-MI CV的必要性。鉴于因果交互的二进制、定向和有效性，这个过程在概念上分为四个步骤：（i）修改术语，以描述交互的方向性；（ii）修改描述交互因果关系的术语；（iii）修改术语以描述相互作用的分子机制，以及（iv）修改术语来描述实体。

每个术语都分配给一个标识符（如MI:2233），并用描述和引用进行注释。我们首先将新的CV术语“因果交互”定义为PSI-MI CV中的一个新分支术语(图2和补充表S1)，然后继续创建相关的子术语。每个新术语都与一个定义和参考相关联，并系统地集成到PSI-MI CV中。“因果交互”术语被定义为“生物实体之间的二元因果关系”。新CV术语的粒度允许使用PSI-MI模式精确描述因果交互(图2).

2.3 PSI-MI CV新增实体

2.3.1实体类型

待表示的实体可以包含不同种类的分子，例如蛋白质、DNA、RNA、化学品、药物，以及非分子实体，例如刺激物、表型和生物过程，这些对理解和表示信号事件至关重要。PSI-MI CV支持分子实体的表示（参见MI:0313和children），但不支持非分子相互作用体。为了填补这个空白，我们创建了一个“因果互动类型”术语（MI:2259）和相关儿童（“表型”和“刺激”）(图2和补充表S1).

2.3.2生物作用（方向性）

因果交互是定向的，因此根据定义，是不对称的，因为相互作用的实体对有两个不同的角色：一个实体构成调制器，而另一个实体是调制的目标。PSI-MI本体论中的一些术语已经描述了这种不对称性，例如“酶”（MI:0501）或“酶靶标”（MI:0502）等术语。为了概括这个概念，我们定义了两个新的“生物作用”术语：“调节器”（MI:2274）和“调节器目标”（MI:2275）(补充表S1).

2.3.3因果关系（影响）

因果关系所需的基本信息是监管实体对受监管实体的影响（积极或消极）的定义。PSI-MI简历中完全没有这些信息。为了解决这个问题，我们创建了“因果陈述”一词。在因果陈述父项下，现在可以找到所有必要的定义来解释一个实体（功能）对另一个实体的（功能）的生物效应，从而提供更多关于调制器实体如何作用于调制实体的详细信息。调制器实体可以通过上调或下调另一实体的（功能）来发挥作用。新术语还使用户能够区分监管的类型，并指定监管实体的监管是对被监管实体的活动还是数量（通过控制表达或稳定性）起作用(图2和补充表S1).

2.3.4交互类型（机制）

定义CausalTAB术语的主要目标是能够表示信令事件中发生的交互。许多资源，如SIGNOR、IntAct和GO，捕获了因果交互作用背后的分子事件数据。在生物学背景下，信号事件主要是物理相互作用、酶反应和翻译后修饰的级联。

PSI-MI本体已经包含了表示“直接因果交互作用”所需的所有交互作用类型术语，例如作为目标实体上游的调控实体的伙伴之间的分子交互作用和酶反应（参见PSI-MI CV中的分支“交互作用类型”）。

然而，文献中关于分子或环境条件影响下游实体状态的分子机制的信息可能有限。SIGNOR和SignaLink还注释了监管机构并非直接位于目标上游的因果互动。例如，DNA损伤可以通过上调蛋白激酶活性，诱导蛋白ATM的分子间自磷酸化(Bakkenist和Kastan，2003年).

为了能够表示这些数据，并确保“直接因果相互作用”和“间接因果相互作用”之间的区别，我们创建了一种新的相互作用类型：“功能关联”，定义为

生物实体之间的二元关系，当其中一个在功能、表达、降解或稳定性方面调节另一个时，以及伙伴之间的关系无法确定为直接关系，因此中间步骤隐含存在。这种关系并不意味着所涉及的实体之间存在物理交互(补充表S1).

为了添加关于“功能关联”的更多信息，我们创建了新的“因果调节机制”，定义如下：

涉及因果交互的实体之间的关系类型。该术语仅用于描述当a不是紧邻B上游时调制器实体a对调制实体B的影响(图2和补充表S1).

总之，此次修订整合工作的结果是创建了29个新术语(补充表S1)，它允许使用PSI-MI模式描述上述所有存储库中报告的信令关系。全套条款也可在https://www.ebi.ac.uk/ols/ontologies/mi/terms？iri=http%3A%2F%2Purl.obolibrary.org%2Fob%2FMI_2233.

2.4新PSI-MITAB 2.8版或CausalTAB

新格式源自PSI-MI标准，增强了该标准以捕获生物实体之间的因果交互。PSI-MITAB 2.7已经扩展，增加了四列，允许描述信令数据，因此，更新为新的PSI-MITA 2.8版本或CausalTAB。

CausalTAB与以前版本的HUPO-PSI MITAB保持相同的结构：它是一个以tab分隔的文件，其中每一行对应一个交互。该文件分为两个主要部分：一部分报告交互器的注释，而第二部分报告发生交互的注释。扩展PSI-MITAB格式现在有46列，而不是42列(图3和补充表S2). 这确保了非定向二进制交互与定向和因果数据的兼容合并（如果可用）。

PSI-MITAB 2.7已经包含了定义因果相互作用要素所需的许多列，例如：“生物角色相互作用器a或B”、“特征相互作用器a或B”、“相互作用器类型”。

特别是，“交互类型”列将包含描述因果交互所涉及实体之间关系类型的所有术语(图3和补充表S2). 术语，如“磷酸化反应”（MI:0217）或“物理结合”（MI:0915）或“泛素化反应”，已经出现在PSI-MI CV中的“相互作用类型”CV术语下，并描述了“直接因果相互作用”的所有机制间接因果交互”可通过新的交互类型识别：“功能关联”。

插入的四个新列允许完整导出因果数据(图3)并参考上一段中描述的新简历条款。我们在这里简要讨论了新的专栏：

“因果关系陈述”列旨在报告调制器实体A对调制实体B的影响。它可能包含“因果关系声明”的任何子术语，包括新术语，例如“上调活动”（MI:2236），定义“调制器实体B对增加频率的调制实体B产生的影响，B分子功能的速率或程度，一种发生在分子水平上的元素生物活性，如催化或结合(图1和图3).

“生物效应相互作用体A”列包含GO术语，该术语与负责其调节活性的相互作用体B的分子功能相关。例如，该列将包含“激酶活性”GO术语，用于激酶磷酸化其底物；或“RNA聚合酶II转录因子活性，序列特异性DNA结合”GO术语，指结合其目标基因启动子序列的转录因子。

类似地，“生物效应相互作用体B”列包含GO项，该项与受实体A调节的相互作用体B的分子功能相关。

“因果调节机制”包含描述间接因果交互作用的术语，如“转录后调节”、“转录调节”和“翻译调节”，其中实体A的影响在实体B的上游并不必要。这些术语必须始终与“交互类型”级别的术语“功能关联”相关联(补充表S2).

新的PSI-MITAB 2.8，名称为CausalTAB，已经可以从SIGNOR数据库的下载页面下载(https://signor.uniroma2.it/downloads.php)（另请参见补充表S2)，并将成为PSICQUIC web服务未来版本的下载选项(阿兰达等。, 2011)（见第2.5节）。

2.5工具

多年来，开发并维护了一些工具，以支持PSI-MI格式的使用。例如，这些工具允许图形化网络表示、数据格式转换和模式验证的使用，并且都可以通过PSI-MI网页访问(http://www.psidev.info/groups/molecular-interactions网站). 新的PSI-MITAB 2.8格式现在与大多数这些工具兼容。PSI公共查询接口（PSICQUIC）web服务(阿兰达等。, 2011;德尔托罗等。, 2013)是一个允许检索PSI-MI标准化交互数据的应用程序，最近已更新为与新的PSI-MITAB 2.8格式兼容。分子相互作用查询语言（MIQL），一种访问PSICQUIC中数据和执行搜索查询的常见方式，也已更新到2.8版本，允许查询描述因果关系的四个新列。有关PSI-MITAB 2.8格式、MIQL 2.8扩展、安装说明和用多种编程语言查询PSICQUIC服务的客户端的使用示例，以及支持CausalTAB的PSICQUAC的新参考实现的详细信息，可以在PSICQUEC文档Github网站上找到(https://psicquic.github.io/).

此外，解释组学数据的常用方法，如基于GO的功能分类或基因集富集分析(苏布拉马尼亚语等。, 2005)足以破译响应刺激而改变的生物学的一般领域，但不能模拟信号反应或揭示作用机制。这需要因果网络分析方法，而合适的算法是免费提供的(Bradley和Barrett，2017年)需要增加公开的因果交互作用数据，以鼓励更广泛地接受和应用这些最近开发的方法。

3讨论

科学界强烈推动采用FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）数据原则，该原则为数据资源、工具和词汇表提供指导，以促进其他用户的数据可用性和可重用性(威尔金森等。, 2016).

我们的工作受到了公平原则的启发，并受到了使来自不同资源的生物信号数据相互兼容，从而可互操作并可供科学界使用的需要的刺激。

在2016年因果推理研讨会、西雅图（2015年）、根特（2016年）、北京（2017年）和海德堡（2018年）HUPO-PSI会议期间，信令界讨论、修订并正式确定了新标准(http://www.psidev.info/events网站)、马耳他和里斯本成本行动15205希腊(http://greekc.org/)在意大利ELIXIR资助的分子和因果相互作用治疗研讨会期间。拟议的格式代表了信号社区的共识，也与潜在的用户群体进行了讨论，例如在美国波士顿和圣地亚哥的研讨会上与EMBL-EBI行业计划的成员进行了讨论。

此外，在策展研讨会期间，我们制定了新的策展规则，以使CausalTAB的使用更加有效和有用。IMEx联盟已接受这些规则(果园等。, 2012)和SignaLink管理员，将被用于信号数据的注释。

未来，我们的目标是通过构建一个名为“因果关系声明的最小信息”的指南，定义在因果关系中捕获的基本和强制性信息（例如，因果关系和实体对象的特定信息，使用的本体建议），统一因果交互的表示。此外，我们将把我们的新术语映射到RO术语，其中也包含一些适合描述因果关系及其方向性的术语。

同时，我们计划实现更多信息格式来表示因果关系。HUPO-PSI社区正在讨论发布新版本的PSI-MI XML，该XML能够捕获因果关系的各个方面。此外，我们还打算扩展MI-JSON的当前版本（JAMI库中内置的PSI-MITAB 2.7的JSON兼容版本）(Sivade Dumousseau公司等。，2018年b)包括新的CausalTAB/PSI-MITAB 2.8。

在策展方法方面，资源将继续对因果互动进行独立但协调的诠释。SIGNOR、SignaLink和GO-CAM倡议是正在进行的项目，重点是捕获信令交互数据。将因果关系语句引入IMEx资源（尤其是IntAct和MINT数据库）将首先限于新创建的条目，尽管识别和重新校正现有条目以添加因果关系仍是一个长期目标，取决于资源可用性。

总之，由于社区的努力，我们现在能够以结构化格式捕获因果交互数据，并与PSI-MI数据和工具兼容。专门用于描述和定义信令事件的新PSI-MI CV术语的开发使得HUPO-PSI MITAB更新为新的2.8版本，其中包含对因果交互的适当描述。因果数据现在可以以结构化格式进行注释，并由用户进行交换和分析。此外，由于其结构，PSI-MI简历可以根据社区需求进行修改和更新。

致谢

我们感谢Birgit Meldal对手稿的批评性阅读和审阅。

基金

这项工作得到了欧洲ELIXIR基础设施[至L.L.]的意大利节点ELIXIR-IIB的支持；意大利癌症研究协会（Italian Association for Cancer Research），三年期奖学金【喜达屋酒店及度假村ID 18137 to L.P.】；知识共享区的基因调控集成努力[CA15205 to M.K.，J.Z.]；欧洲研究委员会的DEPTH项目[授予G.C.，L.P.的322749拨款协议]；AIRC【项目IG 2017 ID 20322至G.C.，L.P.】；挪威研究委员会【A.L.，M.A.项目247727】；挪威科技大学战略研究领域“NTNU健康”[转V.T.]；ERACoSysMed授予英国心脏基金会COLOSYS，RCL[RG/13/5/30112 to V.T.，J.Z.]；英国国立卫生研究院大学学院伦敦医院生物医学研究中心[to V.T.，J.Z.]；EMBL核心资金和开放目标【向H.H.、P.P.、S.O.、N.D.、L.P.签订的拨款协议OTAR-044】；Earlham Institute（Norwich，UK）的计算生物学研究金，与Quadrams Institution（Norwich，UG）合作，并得到生物科学研究委员会的战略支持[BB/J004529/1，BB/P016774/1 to T.K.]。

利益冲突：未声明。

工具书类