Response envelope analysis for quantitative evaluation of drug combinations

Du, Di; Chang, Chia-Hua; Wang, Yumeng; Tong, Pan; Chan, Wai Kin; Chiu, Yulun; Peng, Bo; Tan, Lin; Weinstein, John N; Lorenzi, Philip L

doi:10.1093/bioinformatics/btz091

摘要

动机

两种药物之间的协同作用这一概念已有一个多世纪的历史，对生物学、化学、药理学和医学领域都很重要。药物组合分析的一个关键步骤是选择可加性模型，以识别包括协同作用、可加性和拮抗作用在内的组合效应。现有的识别和解释这些组合效应的方法有局限性。

结果

我们在此提出了一个计算框架，称为响应包络分析（REA），该框架利用广义Loewe Additivity和Bliss-Independence相互作用模型形成的3D响应面来评估药物联合效应。由于这两个模型意味着药物相互作用的两个极端极限（相互排斥和相互不确定），因此它们定义的响应包络提供了一个定量的严格相加模型，用于在不了解抑制机制的情况下识别组合效应。作为一个演示，我们将REA应用于抗癌和抗生素组合大屏幕的代表性已发表数据。我们表明，REA比现有方法更准确，并且在交叉实验评估中提供了更一致的结果。

可用性和实施

与REA相关的开源软件包可在以下网址获得：https://github.com/4dsoftware/rea.

补充信息

补充数据可在生物信息学在线。

1简介

药物联合治疗是肿瘤学和传染病领域的主流，主要是因为疾病靶点可能通过多种机制表现出内在抵抗力或对单一治疗产生后天抵抗力(阿尔·拉齐卡尼等。, 2012;Yeh是的等。, 2009).体外药物组合方案的优化通常涉及广泛的药物剂量，以评估协同作用、相加性或拮抗性，这与联合效应强于、等于或弱于理论预期的情况相对应(拉齐卡尼语等。, 2012). 准确评估两个代理是否协同作用有几个动机。首先，协同组合更有可能加快临床开发，降低开发成本。第二，可以以较低剂量施用协同组合体内因此，如果毒性作用没有类似的协同作用，可以提高治疗指数(布泽尔等。, 2001;温斯坦等。, 1990). 此外，据报道，协同组合比添加剂组合更有效地抑制耐药性的发展(博克和伦格2012;莱哈尔等。, 2008). 方程中毒性方面的拮抗作用有望提高治疗指数，但不一定会减少药物用量。

药物组合分析的一个关键步骤是选择可加性模型（被认为是“零反应”）来定义预期效果。多年来，人们提出了许多可加性模型，但两种常用的模型是：（i）Loewe可加性和（ii）Bliss独立性(贝伦鲍姆，1985年). 基于剂量等效原理的Loewe可加性可以使用恒定效应的等压线可视化(Foucquier和Guedj，2015年;Loewe和Muischnek，1926年). 基于概率考虑，Bliss Independence描述了两种药物在没有任何干扰的情况下独立作用的场景，其效果可以使用分数乘积方程计算(韦伯，1969年).

使用Loewe Additivity和Bliss-Independence模型，已经开发了许多参数来评估药物相互作用。一个特别稳健的版本是组合指数，它是根据“中间效应”原理推导出来的，用于评估实验确定的组合效应和每个组合剂量下相应的同极线之间的差异(周，2010). 协同-拮抗参数由一个类似于用于产生组合指数的数学模型得出，其重点是评估两种药物的总体相互作用(格雷科等。, 1990). 还开发了其他多参数框架来研究药物相互作用(马查多和罗宾逊，1994年;Plummer and Short，1990年;沃尔特等。, 1988;温斯坦等。, 1990;赵等。, 2014). 虽然适用于广泛的药物特性和特征，但它们通常基于获得的浓度效应数据和计算出的代表相加性的响应面之间的空间关系来评估组合效应。3D响应面将空间分为两个区域，分别对应协同和对抗，提供了组合效应的全局视图(Foucquiier和Guedj，2015年;Loewe和Muischnek，1926年).

现有框架在实际应用中存在许多局限性。首先，在基于Loewe Additivity的异油基模型中，当两种药物的Hill系数不同时，恒定比率的药物组合不遵循Hill动力学(特瓦罗格等。, 2016). 其次，令人担忧的是，Bliss-Independence模型在自我药物组合的情况下无法产生可加性。第三，由于响应面没有产生可加性区域，因此通常会在响应面周围引入任意阈值，以确定协同作用或对抗作用是否重要(周，2006;特伦布雷等。, 2003) (补充图S1).

我们在这里描述了一种新的方法，反应包络分析（REA），它缓解了现有定量评估药物联合作用方法的许多局限性。对于REA，我们推导了一个广义的Loewe加成性模型和一个Bliss-Independence模型，重点是组合药物，由于其在描述药物-受体关系方面的广泛历史，其药理作用由Hill方程描述(古泰勒等。, 2008;希尔，1910年). 由于Bliss和广义Loewe模型暗示了药物相互作用的两个极端极限（相互排斥和相互不确定），因此它们定义了一个反应包络，为区分协同作用、相加性和拮抗性提供了严格的基础，而无需事先了解抑制机制。我们还提供了物理解释，实例化了推导，并反映了同时使用两个模型来确定组合效应的重要性。该方法具有通用性；我们用它来研究不同尺度的组合效应，从局部到全局，以及不同的实验。我们使用抗癌和抗生素组合的代表性示例来说明REA相对于现有和替代方法的优势。以下因素的组合效应在体外使用REA测定的实验测量结果与分子或临床水平上更复杂的研究结果更加一致。

2材料和方法

2.1非线性回归

非线性回归在MATLAB计算环境中进行（版本：9.1或R2016b，Mathworks）。我们首先使用双参数非线性回归来估计Hill系数 $小时$ 和EC₅₀ $λ$ 假设分析背景的每种药物 ${S公司}_{0}$ 是测量的存活率中的最小值。与线性回归相比，非线性回归对Hill方程有利，因为它不需要将方程重排为对数形式，因此测量的存活率可以等于或大于1。然后我们进行了五参数非线性回归以优化小时和 $λ$ 对于每种药物和 ${S公司}_{0}$ 使用两种药物的单一药物反应数据。使用回归约束，参数被迫为非负。对于所有处理过的感兴趣的数据集，发现所有最优解都是正的。

2.2连接组件标签

我们使用洪水填充算法来标记连接的组件，并分别定位协同和对抗的最大区域。使用四连接性进行标记。

2.3可视化

在MATLAB计算环境中实现了响应包络的可视化。使用OpenGL渲染三维图形，相机仰角为20°，以产生清晰的说明性视图。

3结果

3.1物理模型

Bliss-Independence和广义Loewe Additivity模型分别描述了以互不确定和互斥方式相互作用的成对药物的效果。这些相互作用可以用基于酶-抑制剂协同结合的物理模型来表示。Hill方程已被广泛用于药代动力学-药效学建模(周，2010;Tam公司等。, 2004;怀特黑德等。, 2013)并用于描述药理作用。为了与希尔方程相一致，我们假设无限合作性；也就是说，对于一种特定的药物，要么没有结合位点被占据，要么所有的结合位点都被占据(赫克，1971年). 该假设允许将希尔系数简单地表示为逻辑方程中的指数。

3.1.1 Bliss独立模型

对于希尔型动力学，由于无限合作性，两种药物都有多个结合位点，其数目分别等于它们的希尔系数(图1A). 请注意，由于独立性，两种药物可能会影响一种酶或两种不同的酶。为了便于说明，这里只考虑了一种酶。

说明两种药物抑制酶的示意图。（A）两种相互无效的药物。（B） h1=h2的两种互斥药物。（C）当一种药物2分子与酶结合时，（B）的四种酶-药物复合物构型。（D） h1<h2的两种互斥药物的下限。（E） h1<h2的两种互斥药物的上限。（F）从广义Loewe包络线获得的响应面[方程（15）为红色，方程（14）为蓝色]和线性同极线集（中表面，青色）。考虑S0=0、h1=2和h2=4。注意，药物浓度分别由其各自的EC50标准化

图1。

说明两种药物抑制酶的示意图。(A类)两种相互无效的药物。(B类)两种具有h的互斥药物₁ = 小时₂. (C类)当一个药物2分子与酶结合时，（B）的酶-药物复合物的四种构型。(D类)具有h的两种互斥药物的下限₁<小时₂. (E类)具有h的两个互斥药物的上界₁<小时₂. (F类)从广义Loewe包络得到的响应面[红色表示方程式（15）蓝色代表公式（14）]和线性同极线组（中表面，青色）。S公司₀ = 0，小时₁ = 2和h₂ = 4被考虑。注意，药物浓度由其各自EC标准化₅₀分别为

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有三个与动力学有关的活性结合反应

\begin{matrix} E类 + {小时}_{1} {D类}_{1} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} \\ E类 + {小时}_{2} {D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{2} \\ E类 + {小时}_{1} {D类}_{1} + {小时}_{2} {D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} {D类}_{2} \end{matrix}

(1)

如果假设所有反应都迅速达到稳定状态，那么酶-药物复合物的浓度是恒定的，并且

\frac{d日 [E类 {D类}_{1}]}{日期} = 0 = {k个}_{1} [E类] {x个}_{1}^{{小时}_{1}} - {k个}_{- 1} [E类 {D类}_{1}],

(2)

\frac{d日 [E类 {D类}_{2}]}{日期} = 0 = {k个}_{2} [E类] {x个}_{2}^{{小时}_{2}} - {k个}_{- 2} [E类 {D类}_{2}],

(3)

\frac{d日 [E类 {D类}_{1} {D类}_{2}]}{日期} = 0 = {k个}_{三} [E类] {x个}_{1}^{{小时}_{1}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}} - {k个}_{- 三} [E类 {D类}_{1} {D类}_{2}] .

(4)

此处[]表示各成分的浓度，

{k个}_{我}

(⁠

我 = 1, 2, 三

⁠)是每种酶-药物复合物的结合速率常数方程式（1）、和

{k个}_{- 我}

(我= 1，2，3）是相应的离解速率常数。堵塞方程式（2）–（4）进入质量平衡方程

{[E类]}_{t吨} = [E类] + {[预计起飞时间}_{1}] + {[预计起飞时间}_{2}] {+ [预计起飞时间}_{1} {D类}_{2}]

⁠，我们获得

[E类] = \frac{{[E类]}_{t吨}}{1 + \frac{{k个}_{1}}{{k个}_{- 1}} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} + \frac{{k个}_{2}}{{k个}_{- 2}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}} + \frac{{k个}_{三}}{{k个}_{- 三}} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}}} .

(5)

由于只有未受影响的酶才能自由结合到任何底物上，因此每种药物的未受影响部分与未受影响靶酶的浓度成正比。因此

{（f）}_{12, u个} = ɛ [E类] = \frac{ɛ {[E类]}_{t吨}}{1 + \frac{{k个}_{1}}{{k个}_{- 1}} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} + \frac{{k个}_{2}}{{k个}_{- 2}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}} + \frac{{k个}_{三}}{{k个}_{- 三}} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}}}

⁠，其中

ɛ

是一个常量。当没有药物时，

{（f）}_{12, u个} = 1

⁠.因此

ɛ = \frac{1}{{[E类]}_{t吨}}

⁠，我们获得

{（f）}_{12, u个} = \frac{1}{1 + {K（K）}_{1} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} + {K（K）}_{2} {x个}_{2}^{{小时}_{2}} + {K（K）}_{三} {x个}_{1}^{{小时}_{1}} {x个}_{2}^{{小时}_{2}}},

(6)

哪里

{K（K）}_{我} = \frac{{k个}_{我}}{{k个}_{- 我}}

(⁠

我 = 1, 2, 三

⁠)是下列反应的平衡常数方程式（1）根据这些反应，

{K（K）}_{1} = [E类 {D类}_{1}] / [E类] {x个}_{1}^{{小时}_{1}}

⁠,

{K（K）}_{2} = [E类 {D类}_{2}] / [E类] {x个}_{2}^{{小时}_{2}}

⁠、和

{K（K）}_{三} = [E类 {D类}_{1} {D类}_{2}] / [E类] {{x个}_{1}^{{小时}_{1}} x个}_{2}^{{小时}_{2}}

根据定义。由于独立性，药物1分子与游离酶结合的概率等于药物1分子结合酶-Drug-2复合物的概率。即反应

E类 + E类 {D类}_{1} {D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} + E类 {D类}_{2}

平衡常数为1，或

\frac{[E类 {D类}_{1}] [E类 {D类}_{2}]}{[E类 {D类}_{1} {D类}_{2}] [E类]} = 1

⁠.将其插入

{K（K）}_{三}

给予

{K（K）}_{三} = \frac{[E类 {D类}_{1}] [E类 {D类}_{2}]}{{[E类]}^{2} {{x个}_{1}^{{小时}_{1}} x个}_{2}^{{小时}_{2}}} = {K（K）}_{1} {K（K）}_{2} .

(7)

设置

{K（K）}_{1} = \frac{1}{λ_{1}^{{小时}_{1}}}

和

{K（K）}_{2} = \frac{1}{λ_{2}^{{小时}_{2}}}

⁠，方程（7）变为

{（f）}_{12, u个} = \frac{1}{{((\frac{{x个}_{1}}{λ_{1}})}^{{小时}_{1}} + 1) (({\frac{{x个}_{2}}{λ_{2}})}^{{小时}_{2}} + 1)} .

(8)

值得注意的是，由希尔方程描述的单一药物的反应曲线为(赫克，1971年;希尔，1910年).

{（f）}_{u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = \frac{1}{{(\frac{x个}{λ})}^{小时} + 1} .

(9)

在这里

{（f）}_{u个}

系统的部分不受影响，

S公司

是实验测量的存活率，

{S公司}_{0}

是最小存活率（通常为“分析背景”），

x个

是药物浓度，

λ

是产生一半最大反应的药物浓度（通常为EC₅₀)和

小时

是希尔指数。注释

λ

通常被错误地定义为“中值有效浓度”。因此，方程式（9）相当于

{（f）}_{12, u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = {（f）}_{1, u个} {（f）}_{2, u个},

(10)

这是分数乘积方程(韦伯，1969年).

3.1.2广义Loewe可加性模型

在广义Loewe加成性模型中，两种药物以互斥的方式共享结合位点，因此物理模型需要

{小时}_{1} = {小时}_{2} = 小时

如果每个药物分子占据一个结合位点，其中

小时

⁠，希尔系数，等于结合位点的数量(图1B）在该模型中，两种药物由于共享的结合位点而抑制相同的酶，从而确保了自我结合的Loewe加成性。有

小时 + 1

活性结合反应包括

\begin{matrix} \begin{matrix} E类 + 小时 {D类}_{1} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} \\ E类 + (小时 - 1) {D类}_{1} + {D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} {D类}_{2} \\ \dots \end{matrix} \\ E类 + {D类}_{1} + {(小时 - 1) D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{1} {D类}_{2} \\ E类 + 小时 {D类}_{2} \leftrightarrow E类 {D类}_{2} \end{matrix}

(11)

由于相互排他性，必须考虑两种药物之间的竞争。因此，两种药物分子的每种可能组合都有多种构型。例如，中的第二个反应有四种不同的构型方程式（11）什么时候

小时 = 4

(图1C). 可以使用组合数计算配置数

{C类}_{小时}^{我}

⁠，其中

我

是参与反应的药物1分子的数量。类似地，利用酶的质量平衡，我们得到

{（f）}_{12, u个} = \frac{1}{1 + {K（K）}_{1} {{C类}_{小时}^{0} x个}_{1}^{小时} + {K（K）}_{2} {{C类}_{小时}^{1} x个}_{1}^{小时 - 1} {x个}_{2} + \dots + {K（K）}_{小时} {C类}_{小时}^{小时 - 1} {x个}_{1} {x个}_{2}^{小时 - 1} + {K（K）}_{小时 + 1} {{C类}_{小时}^{小时} x个}_{2}^{小时}}

(12)

哪里

{K（K）}_{我}

(⁠

我 = 1, 2, \dots, 小时 + 1

⁠)是下列反应的平衡常数方程式（11）.从精力充沛的角度来看，

{K（K）}_{我} = {e（电子）}^{- \frac{Δ_{第页} {G公司}_{我}}{无线电发射}}

(⁠

我 = 1, 2, \dots, 小时 + 1

⁠)，其中

Δ_{第页} {G公司}_{我}

是反应过程中吉布斯自由能的变化。对于

我 = 1

⁠,

{K（K）}_{1} = {e（电子）}^{- \frac{Δ_{第页} {G公司}_{1}}{无线电发射}} = {e（电子）}^{\frac{μ_{E类} + {小时 μ}_{{D类}_{1}} - μ_{E类 {D类}_{1}}}{无线电发射}}

⁠，其中

μ_{j个}

是物种的化学势

j个

⁠物种的化学势与物种活性的对数呈线性关系，如果根据活性系数进行的校正可以忽略不计，则该对数为物种浓度。推导希尔方程时的一个关键假设是药物浓度远大于酶靶的浓度(赫克，1971年). 在这种假设下，药物的化学势远大于酶或酶-药物复合物的化学势，后者可以忽略不计。中第一个反应的平衡常数方程式（11）然后可以写为

{K（K）}_{1} = {({e（电子）}^{\frac{μ_{{D类}_{1}}}{无线电发射}})}^{小时} = \frac{1}{λ_{1}^{小时}}

⁠，其中

λ_{我} = {e（电子）}^{- \frac{μ_{{D类}_{1}}}{无线电发射}}

是药物的归一化化学势

我

(杜等。, 2017). 同样，

{K（K）}_{2} = \frac{1}{λ_{1}^{小时 - 1} λ_{2}}

⁠,

{K（K）}_{三} = \frac{1}{λ_{1}^{小时 - 2} λ_{2}^{2}}

⁠, …,

{K（K）}_{小时 + 1} = \frac{1}{λ_{2}^{小时}}

⁠因此，

{（f）}_{12, u个} = \frac{1}{1 + {C类}_{小时}^{0} {{(x个}_{1} / λ_{1})}^{小时} + {C类}_{小时}^{1} {{(x个}_{1} / λ_{1})}^{小时 - 1} {{(x个}_{2} / λ_{2})}^{1} + \dots + {C类}_{小时}^{小时} {{(x个}_{2} / λ_{2})}^{小时}} = \frac{1}{{(\frac{{x个}_{1}}{λ_{1}} + \frac{{x个}_{2}}{λ_{2}})}^{小时} + 1} .

(13)

尤其是，方程式（13）也可以使用等效浓度得出(塔拉里达，2011年).

什么时候？

{小时}_{1} \neq {小时}_{2}

⁠，可以建立两个具有代表性的物理模型；也就是说，每个药物分子可以占据一个以上或一个以下的结合位点(图1D和E). 例如，

{小时}_{1} = 2

和

{小时}_{2} = 4

⁠。假设站点数量等于

{小时}_{2}

⁠，为了验证稳态约束，指数为

\frac{{小时}_{1}}{{小时}_{2}}

必须应用于浓度(⁠

{x个}_{1})

药物1。类似地，为了验证吉布斯自由能变化指数，

\frac{{小时}_{1}}{{小时}_{2}}

⁠，必须应用于标准化化学势(⁠

λ_{1})

药物1。这些指数导致

(14)

自

{小时}_{2} > {小时}_{1}

⁠，二项展开式中的交叉项比药物1的预期更多。因此方程式（14）被放大，并且方程式（14）是响应面的下限。类似地，当站点数量等于

{小时}_{1}

⁠，我们获得

{（f）}_{12, u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = \frac{1}{{({(\frac{{x个}_{2}}{λ_{2}})}^{{(小时}_{2} / {小时}_{1})} + \frac{{x个}_{1}}{λ_{1}})}^{{小时}_{1}} + 1} .

(15)

与药物1的情况一样，二项展开式中的交叉项比药物2的预期少。因此方程式（15）最小化，并且方程式（15）是响应曲面的上限。实际上，站点的数量可以是介于 ${小时}_{1}$ 和 ${小时}_{2}$ ⁠因此，响应面可以位于由上下限包围的区域内的任何位置。这两个物理模型(图1D和E)说明广义Loewe包络的物理意义。

Loewe可加性模型的响应面被视为所有影响水平上Loewe加性的一组线性等压线(Foucquier和Guedj，2015年). 线性同极线(塔拉里达，2006年)在一个固定的效果水平是

\frac{{x个}_{1}}{{X（X）}_{1}} + \frac{{x个}_{2}}{{X（X）}_{2}} = 1,

(16)

哪里

{X（X）}_{1}

和

{X（X）}_{2}

是每种药物的成对浓度我(⁠

我 = 1, 2

⁠)从而产生明确的效果。堵塞方程式（9）进入之内方程式（16）线性同极集合的结果

\frac{{x个}_{1}}{{λ_{1} (\frac{1 - S公司}{S公司 - {S公司}_{0}})}^{1 / {小时}_{1}}} + \frac{{x个}_{2}}{{λ_{2} (\frac{1 - S公司}{S公司 - {S公司}_{0}})}^{{1 / 小时}_{2}}} = 1

(17)

没有的显式表达式 $S公司$ ⁠; 必须使用数值方法计算 $S公司$ 针对不同的药物浓度。这种方法已被广泛用于构建响应面(Foucquier和Guedj，2015年)并计算药物组合指数(周，2010). 然而，这种方法的一个数学缺陷是方程式（16）当两种药物具有不同的希尔系数时，不应应用于这两种药物的组合，因为当两种药具有不同的希尔系数时，恒定比例的药物的组合效果不符合希尔方程(特瓦罗格等。, 2016). 上述方法的关键弱点在于将同极方程等同于Loewe可加性的定义，而不考虑推导线性同极的假设，而广义Loewe可加性模型与原始Loewe加性模型和Hill方程中的假设一致。事实上，从线性同极集合获得的曲面[方程式（17）]总是在广义的Loewe范围内(图1F). 什么时候？ ${小时}_{1} = {小时}_{2}$ ⁠广义Loewe包络退化为单个曲面，与线性等压线集一致。

3.2响应包络线和三个表面的空间关系

上述三个响应面（一个来自Bliss-Independence模型，两个来自Loewe Additivity模型）形成了响应包络。在不失一般性的情况下，我们假设 ${小时}_{1} \leq {小时}_{2}$ ⁠，因此方程式（14）是下表面和方程式（15）上表面（请参见补充材料). 什么时候？ ${小时}_{1} = {小时}_{2} = 1$ ⁠，广义Loewe包络退化为始终高于Bliss-Independence模型响应面的曲面(图2A). 什么时候？ ${小时}_{2} = 2$ ⁠，Bliss-Independence模型的响应面和广义Loewe模型的下表面（或退化）相交于双曲线(图2B和C). 什么时候？ ${小时}_{1} \neq {小时}_{2}$ 无论哪一个大于2，Bliss-Independence模型的响应面都与广义Loewe包络的上下表面相交(图2D). 什么时候？ ${小时}_{2}$ 不是整数，曲面相交的条件仍然成立，但相交形式不同。响应包络的厚度取决于 ${小时}_{1}$ 和 ${小时}_{2}$ 可以用组合指数的固有阈值或最大高差来表征(补充图S1和S2).

三个曲面的空间关系。（A–D）具有不同Hill系数的三个响应面：红色表示广义Loewe包络的上表面，蓝色表示广义Lowee包络下表面，黄色表示Bliss-Independence模型的响应面。所有曲面都使用20%的透明度，以便区分退化曲面和不同曲面之间的交点。（E） Bliss独立性模型的等值线（黄色）、广义Loewe包络的下表面（蓝色）和广义Loewe包络的上表面（红色）分别为S=0.3、0.030003。考虑S0=0、h1=2和h2=4

图2。

三个曲面的空间关系。(A类–D类)具有不同Hill系数的三个响应面：红色表示广义Loewe包络的上表面，蓝色表示广义Loewe包络的下表面，黄色表示Bliss独立模型的响应面。所有曲面都使用20%的透明度，以便区分退化曲面和不同曲面之间的交点。(E类)Bliss-Independence模型的等值线（黄色）、广义Loewe包络线的下表面（蓝色）和广义Loew包络线（红色）的上表面 $S公司 = 0.3, 0.03, 0003$ ⁠分别是。 ${S公司}_{0} = 0$ ⁠, ${小时}_{1} = 2$ ⁠、和 ${小时}_{2} = 4$ 已考虑

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表面的空间关系也可以使用同极概念在2D中可视化。为了将响应包络线与等压线图进行比较，我们对图中所示的三个表面进行切片图2D以不同的存活率(图2E). 对于小型 $\frac{{x个}_{1}}{λ_{1}}$ ⁠，Bliss-Independence模型给出的等压线位于广义Loewe模型给出等压线的右侧（即大于3D）。什么时候？ $\frac{{x个}_{1}}{λ_{1}}$ 变大时，Bliss-Independence模型给出的等压线依次与下表面给出的等压线相交，最终与广义Loewe模型的上表面给出的同极线相交（参见补充材料).

每个药物对内的单药物反应曲线为使用我们的模型计算可加性区域（零表面）提供了基础。如果实验数据高于产生的可加性区域，则这两种药物是拮抗的。如果低于，那么这两种药物是协同作用的。由包络线分隔的三个区域作为确定组合效应的参考。(图1F和2). 与线性同极线集相反[方程式（17）]反应包络包含两种不同模型的三个表面，因此独立于特定的药物机制。线性等压线集始终位于广义Loewe包络内，因此也位于响应包络内。因此，REA对协同作用和拮抗作用的定义更加严格。

3.3协同性、相加性或对抗性的测定

在这里，我们首先通过评估三种药物对的联合效应来测试REA，这三种药物来自于对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）活化B细胞样亚型（ABC）细胞系模型的ibrutinib联合高通量筛选(马修斯·格里纳等。, 2014) (图3A、E和I). 构建响应包络线所需的参数——希尔系数 $小时$ 和EC₅₀ $λ$ 对于每种药物，使用单药反应数据的非线性回归得到（见第2节）。每个响应包络都是使用方程（8）,(14)和(15).

药物组合数据的REA。（A–D）ibrutinib/MK-2206，（E–H）ibruntib/地塞米松，以及（I–L）ibrunib/依维莫司。每个组合的四个面板对应于评估过程中的四个步骤（从左到右）：确定局部组合效应、预测组合效应、识别最大岛屿和最大岛屿上的体积整合。黑色标记物对应于单一药物反应曲线。灰色表面对应于响应包络线，该包络线由单药响应曲线计算得出。组合数据点分别被指定为与协同作用、相加性、对抗性或包络线以下、包络线内和包络线以上对应的红色、白色和蓝色标记

图3。

药物组合数据的REA。(A类–D类)ibrutinib/MK-2206(E类–H（H）)伊布替尼/地塞米松，以及(我–L（左）)伊芙罗莫司/伊布替尼。每个组合的四个面板对应于评估过程中的四个步骤（从左到右）：确定局部组合效应、预测组合效应、识别最大岛屿和最大岛屿上的体积整合。黑色标记物对应于单药反应曲线。灰色表面对应于响应包络线，该包络线由单药响应曲线计算得出。组合数据点分别被指定为与协同作用、相加性、对抗性或包络线以下、包络线内和包络线以上对应的红色、白色和蓝色标记

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在构建响应包络线之后，可以通过计算实验数据封闭的体积以及相应区域响应包络的下表面或上表面来评估区域组合效应。这种方法类似于绝对协同或对抗的概念，只是整合应用于一个卷，而不是一个区域。与模拟数据相比，使用真实数据时，协同或对抗的程度在 ${x个}_{1}$ 与 ${x个}_{2}$ 平面，通常包括协同区域、对抗区域和/或包络内的区域。在这种情况下，评估过程的一种方法是只关注最大影响区域的组合效应。因此，我们排除了每个区域内分散的小岛屿进行此类分析。我们首先将实验数据点及其局部组合效应（使用相应的响应包络确定）投影到水平面上(图3B、F和J). 为了找到每个区域中最大的“孤岛”（即协同、相加或对抗），使用洪水填充算法（参见方法）标记连接的组件(图3C、G和K)，然后计算每个区域中最大岛屿的体积(图3D、H和L). 如果加性岛大于协同岛和拮抗岛，则药物对将被识别为加性，岛体积将不计算。为了进行交叉实验比较，我们提出了一个“协同指数”（SI）参数，定义为协同岛内每个点的平均协同效应，计算方法为上述体积除以协同岛的总面积。请注意，所有浓度都是以对数为基础的，相应的面积和体积也是以对数为基础的。我们类似地定义了对抗指数（AI）。

关于药物组合的协同作用、相加性或拮抗性的总体结论基于对所得SI和AI值的比较，如图3规则是SI>AI对应协同，SI=AI对应可加性，SI<AI对应对抗。这些病例以前都被报道为协同作用(马修斯·格里纳等。, 2014). ibrutinib/MK-2206药物对的SI值为0.0401，AI值为0.0024，表明总体协同作用（因为SI值大于AI值）。同样，伊布替尼和地塞米松的SI值为0.0777，AI值为0.0013，表明整体协同作用。最后，伊布为0.0755，AI为0.0046，表明总体协同作用。“协同-对抗参数”α(格雷科等。, 1990)，是在响应面分析中基于整个数据集的非线性回归计算的，因此，不会分解出区域组合效应。相加性、协同性和拮抗性分别为α=0、>0或<0。因此，REA产生了一些与使用α的结果一致的结果，以及一些相反的结果。对于伊布替尼和MK-2206，α=0.58表明总体协同作用，与REA的结论一致。对于伊布替尼和地塞米松，以及伊布替布和依维莫司，α分别为-1.2和-0.27，表明存在整体拮抗作用，而我们得出的结论是这两对药物具有协同作用。这些相反的结果可以用以下事实来解释：用于获得α的方程是基于错误的线性等压线集方程[方程式（17）]α是通过对7个参数进行非线性回归得到的，对这些参数可能会出现过拟合(格雷科等。, 1990;霍金斯，2004).

包括上述三种药物对，我们使用REA分析了来自ABC DLBCL活性筛选的486种组合(马修斯·格里纳等。, 2014) (补充表S1和S2). 在原始出版物中，使用10×10的确认屏幕，声称ibrutinib与PI3K途径抑制剂（BKM-120、CAL-101、MK-2206、BEZ-235、GDC-0941、依维莫司和GDC-0980）的几种组合以及常用于治疗DLBCL的化疗药（地塞米松、阿霉素和普利布林）具有协同作用 10项矩阵研究。虽然计算了三个参数，包括 $β$ （基于Bliss Independence模型）， $γ$ （基于Gaddum的非交互模型）和nDBSum（由响应矩阵大小归一化的Bliss-Independence模型的超额总和），总体结论完全基于 $γ$ ⁠根据Gaddum非相互作用模型的数值回归得出(贝伦鲍姆，1985年;科科尔等。, 2011). Gaddum的非交互模型，也称为最高单代理模型，具有以下响应面： ${（f）}_{12, u个} = \frac{1}{最大值 {((\frac{{x个}_{1}}{λ_{1}})}^{{小时}_{1}}, ({\frac{{x个}_{2}}{λ_{2}})}^{{小时}_{2}}) + 1}$ ⁠该表面始终位于广义Loewe模型和Bliss独立模型定义的表面之上，从而允许更大的协同区域。事实上，如果考虑所有三个参数（β、γ和nDBSum），则无法得出BKM-120、BEZ-235、GDC-0941、依维莫司和阿霉素的协同作用，因为这些参数基于不同的模型，并表明不同的组合效应(图4A). 前面讨论过的“协同-对抗参数”（α）表明，只有MK-2206和普利布林与ibrutinib具有协同作用，而其他八种药物具有拮抗作用。相反，REA表明所有十种药物都与ibrutinib具有协同作用(图4A)，为原始结论提供了适当的支持。

REA与其他药物组合分析方法的比较。（A）比较DLBCL筛选中用于分析药物联合效应的不同方法。使用来自10×10确认屏幕的数据比较原始出版物中使用的参数α和REA。由于所有锚定药物均为伊布替尼，因此仅列出了探针药物。文本框以红色表示协同，以蓝色表示对抗。如果结果与相应的6×6发现屏幕不同，则文本为灰色。如果原始出版物中使用的三个参数产生了不一致的结果，则结论标记为不确定（UNC）。（B）（A）中评价的药物与ibrutinib联合靶向分析。（C）在分子或临床水平上进一步评估的ALMANAC筛选中药物对子集的不同方法的准确性（基于真阳性率和真阴性率的总和）。（D） ALMANAC屏幕中的药物相互作用。边缘厚度对应于药物对对所有细胞系的协同比。为了便于说明，只显示了药物名称的前六个字母。红色代表协同作用，蓝色代表相加性和拮抗性。（E）抗真菌筛选中13种药物成对相互作用的聚类热图

图4。

REA与其他药物组合分析方法的比较。(A类)比较DLBCL筛选中用于分析药物联合效应的不同方法。使用来自10×10确认屏幕的数据比较原始出版物中使用的参数α和REA。由于所有锚定药物均为伊布替尼，因此仅列出了探针药物。文本框以红色表示协同，以蓝色表示对抗。如果结果与相应的6×6发现屏幕不同，则文本为灰色。如果原始出版物中使用的三个参数产生了不一致的结果，则结论标记为不确定（UNC）。(B类)（A）中评价的药物与ibrutinib联合靶向分析。(C类)方法对ALMANAC筛选中的药物对子集的不同方法（基于真阳性率和真阴性率之和）的准确性进行进一步的分子或临床水平评估。(D类)ALMANAC屏幕中的药物相互作用。边缘厚度对应于药物对对所有细胞系的协同比。为了便于说明，只显示了药物名称的前六个字母。红色代表协同作用，蓝色代表相加性和对抗性。(E类)抗真菌筛选中13种药物成对相互作用的聚类热图

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在DNA和RNA水平对B细胞淋巴瘤进行测序的研究表明，ibrutinib耐药性是由PI3K通路的相互激活引起的(凯龙等。(2014);赵等。, 2017). 多种实验证据表明，PI3K途径抑制剂与BTK抑制剂联合使用可逆转这两种抑制剂单独用于DLBCL时获得的耐药性(埃泽尔等。2014,, 2016;亚希奥伊等。, 2017). 特别是，GDC-0941和依维莫司已被证实与ibrutinib对DLBCL具有显著的协同作用(基姆等。, 2016;夏弗等。, 2017). 这些最新发现证实了REA对ibrutinib和上述七种PI3K途径抑制剂的分类是协同作用的，而在大多数情况下，尤其是GDV-0941和依维莫司，替代参数未能确定协同作用。因此，组合效应的分类在体外使用REA的实验测量准确地预测（准确度为100%）分子或临床水平上更复杂研究的结果。这些替代参数的另一个弱点是，6×6的发现筛选和10×10的组合筛选经常得出相反的结论(图4A)表明这些方法不适用于组合效应的交叉实验比较。相反，REA在两种类型的筛选之间得出了一致的结论，表明REA保持了高度的精确性和再现性，与其他方法相比数据更少。此外，在6×6发现筛选和10×10联合筛选中出现的20个药物对中，使用REA计算的SI值在两个筛选之间显著相关（Pearson第页 = 0.72,对 = 0.0004). REA的稳健性归因于可加性包络和每个区域中最大岛屿的选择。

鉴于REA对ibrutinib筛选数据提供了新的见解，我们接下来重新访问了原始的发现筛选数据，并根据其目标对所有探针试剂进行了分类(图4B). 除了前面讨论的PI3K和mTOR外，HDAC被发现是一个极好的结合靶点，10种探针剂中有9种与ibrutinib表现出协同作用。有趣的是，有人提出了将ibrutinib与HDAC抑制剂联合用于DLBCL治疗的机理(蒙代罗等。, 2017). 因此，REA提供了对药物组合空间的更深刻的看法，并从肿瘤学的角度对本例筛选中的协同作用和拮抗作用进行了更准确的评估。

然后，我们将REA应用于已知最大的肿瘤药物组合资源——美国国家癌症研究所ALMANAC针对NCI-60细胞系小组对FDA批准的癌症药物进行筛选(霍尔贝克等。, 2017). 总的来说，REA在ALMANAC中可用的128 000对药物中发现了约35 000对协同作用药物(补充表S3). 在ALMANAC屏幕上的128 000对药物中，一项文献搜索(线路接口单元等。, 2014)获得9对协同药物和4对非协同药物，具有分子或临床证据(补充表S4). 然后使用这13对药物验证REA(图4C). 当考虑癌症类型时，REA（准确率为92%；真阳性8/9阳性，真阴性4/4阴性）比所有其他方法更准确。这里的准确度定义为总病例数中真阳性和真阴性病例的总和。因此，如果使用REA，则在在体外实验和临床试验表明，REA可用于预测临床联合效应在体外组合数据。注意，预测不需要任何统计模型；它只是基于一致性。

与其他方法相比，REA提高了准确性，这归因于：（i）结合了Bliss和广义Loewe模型的包络策略；以及（ii）通过整合个别组合效应评估全球组合效应(表1). Circos分析显示，雷洛昔芬、硼替佐米和三氧化二砷是广谱增效剂，对所有癌细胞株的平均增效率最高(图4D). 西罗莫司的平均协同率最低，与其他药物的协同作用最小。

表1。

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不同方法的模型和数值实现

方法	模型	个人效应	全球效应	准确性
REA公司	幸福与广义的爱	是的	个体效应积分	0.92
nDB总和	幸福	是的	个体效应积分	0.69
α	洛伊	不	整个数据集的非线性回归	0.54
β	幸福	不	整个数据集的非线性回归	0.46
γ	加杜姆	不	整个数据集的非线性回归	0.46

方法	模型	个人效应	全球效应	准确性
REA公司	Bliss和广义Loewe	是的	个体效应积分	0.92
nDB总和	幸福	是的	个体效应积分	0.69
α	洛伊	不	整个数据集的非线性回归	0.54
β	幸福	不	整个数据集的非线性回归	0.46
γ	加杜姆	不	整个数据集的非线性回归	0.46

表1。

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不同方法的模型和数值实现

方法	模型	个人效应	全球效应	准确性
REA公司	幸福与广义的爱	是的	个体效应积分	0.92
nDB总和	幸福	是的	个体效应积分	0.69
α	洛伊	不	整个数据集的非线性回归	0.54
β	幸福	不	整个数据集的非线性回归	0.46
γ	加杜姆	不	整个数据集的非线性回归	0.46

方法	模型	个人效应	全球效应	准确性
REA公司	幸福与广义的爱	是的	个体效应积分	0.92
nDB总和	幸福	是的	个体效应积分	0.69
α	洛伊	不	整个数据集的非线性回归	0.54
β	幸福	不	整个数据集的非线性回归	0.46
γ	加杜姆	不	整个数据集的非线性回归	0.46

最后，我们将REA应用于200对抗真菌药物的筛选酿酒酵母菌株BY4741(科科尔等。, 2011). 在38对靶向由调节共同表型的平行通路中的基因编码的蛋白质的药物对中，REA鉴定出了原研究中确定的13对协同对和一对新的药物对，即苯甲酰-自由基。接下来，我们检查了13种有成对相互作用数据的药物之间的相互作用（169个矩阵），我们确定了四种广谱增效剂-环鸟苷（ERG2抑制剂）、芬丙吗啡（ERG2-抑制剂）、氟哌啶醇（ERG2--抑制剂）和他克莫司（雷帕霉素类似物和钙调神经磷酸酶抑制剂），这与最初的发现一致(图4E). 一些药物表现出较小的非加性自相互作用，这不影响层次聚类。值得注意的是，REA不需要测量药物自相互作用来对组合结果进行分类，这在原始出版物中使用。

3.4高阶组合的扩展

上述推导可以扩展到高阶组合(Beppler公司等。, 2017;莱哈尔等。, 2008;木材等。, 2012). 对于N个我们假设，在不丧失通用性的情况下，药物

{小时}_{1} \leq {小时}_{2} \leq \dots \leq {小时}_{N个 - 1} \leq {小时}_{N个}

⁠。与方程式（8）,(14)和(15)，我们得到了Bliss独立模型的响应面

{（f）}_{u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = \frac{1}{\prod_{我 = 1}^{N个} {((\frac{{x个}_{我}}{λ_{我}})}^{{小时}_{我}} + 1)}

(18)

和广义Loewe可加性模型的响应面

{（f）}_{u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = \frac{1}{{(\sum_{我 = 1}^{N个} {(\frac{{x个}_{我}}{λ_{我}})}^{{(小时}_{我} / {小时}_{N个})})}^{{小时}_{N个}} + 1},

(19)

{（f）}_{u个} = \frac{S公司 - {S公司}_{0}}{1 - {S公司}_{0}} = \frac{1}{{(\sum_{我 = 1}^{N个} {(\frac{{x个}_{我}}{λ_{我}})}^{{(小时}_{我} / {小时}_{1})})}^{{小时}_{1}} + 1} .

(20)

响应包络是由三个曲面包围的空间。对于两种以上药物的联合用药，反应包络可用于定量测定绝对局部联合效应。同样，使用多重积分，也可以研究区域和全球组合效应。例如，我们将REA应用于木材等。(2012)红霉素-氯霉素-水杨酸盐组合产生了显著的拮抗作用（SI=0.0003和AI=0.0541），而红霉素/氯霉素-甲氧苄啶组合产生了明显的协同作用（SI=0.0315和AI=0.0007）。加入第三种药物后，SI和AI之间的差异更大，这是因为前者的组合主要由水杨酸红霉素和水杨酸-氯霉素的强烈拮抗作用控制，而后者的组合主要是由甲氧苄啶红霉素的强协同作用控制。注意，当实验数据不可用时，熵最大化用于计算三种药物组合的一些反应(补充表S5). 熵最大化已被证明在计算上述组合响应时具有较高的准确性(木材等。, 2012).

4结论

我们在此提出一种新的方法，REA，用于评估药物组合的协同作用、相加性或拮抗性。REA基于Bliss-Independence模型和我们针对药物的广义Loewe Additivity模型，这些药物的药理作用使用Hill方程进行描述。由于希尔方程在该领域的广泛应用，我们考虑了它。因为广义的Loewe Additivity和Bliss Independence对可加性的定义分别强调了药物相互作用相互排斥和相互不确定的极端情况，包含在曲面之间的结果包络为交互概念提供了比单独定义更严格的方法。例如，REA将得出药物组合效应在范围内的可加性结论。然后，我们将推导结果与基于结合动力学的物理模型联系起来。这些推导可以扩展到使用模型而非Hill方程描述药理作用的场景。注意，我们没有在REA中包括Gaddum的非相互作用模型，因为它缺乏可加性的物理定义。

REA的主要优点来自于包络概念，它为所有表面提供了物理意义，并允许在不预先了解抑制机制的情况下确定协同和对抗。另一个优点是能够评估局部、区域和全球组合效应，而线性同极集合和组合指数只关注局部组合效应，协同对抗参数只关注全球组合效应。尽管与REA相比，Bliss Independence模型单独需要更少的数据点来确定局部组合效应，但为了确定全局组合效应，Loewe、Bliss和REA都需要至少3×3的数据矩阵来获得Hill方程中参数的合理估计。因此，REA不需要比单独的任一模型更多的数据点。最后一个优点是所有方程都是显式的。相比之下，以前的响应面公式通常需要非线性优化来求解具有多个拟合参数的隐式方程。随后的多参数拟合可能需要额外的计算时间，并且由于过度拟合，精度可能会大大降低。

为了评估REA的准确性，我们使用了多种方法。首先，在DLBCL（最常见的非霍奇金淋巴瘤形式）的背景下，我们将其性能与高通量肿瘤药物筛选数据集中的其他方法进行了比较。我们使用10种探针药物验证了我们的方法，最初的出版物认为这些探针药物与ibrutinib具有协同作用，后来在最近的出版物中证明与ibruntib在治疗DLBCL方面具有协同作用。虽然原始出版物考虑的三个参数（β、γ和nDBSum）在我们的测试中实际上未能支持十种探针药物中五种药物的协同作用结论，但REA支持这十种药物均与ibrutinib协同作用的结论。特别是，七种PI3K探针药物在分子和临床水平上与ibrutinib对DLBCL具有协同作用。我们通过验证ALMANAC筛选数据中的13对额外药物对进一步证明了REA的准确性，这些药物对在分子或临床水平上都有联合作用的报道，结果表明REA比其他方法更准确。特别是，当单独使用Loewe或Bliss模型来确定联合效应时，体外实验和临床试验之间的一致性不到70%。使用REA，稠度显著提高至92%。第三，我们将REA应用于抗真菌筛选数据集，并获得了与原始出版物一致的结果，而没有增加测量药物自身相互作用的步骤。我们通过在DLBCL数据集中强调的所有十种协同组合的6×6和10×10屏幕之间的一致结果证明了REA的严格性和再现性，而四种替代方法在两种屏幕设计之间产生了不一致的结果。总的来说，REA通常比其他方法显示出更高的准确性，并且似乎更适合于交叉实验评估；结果在组合效应之间最为一致在体外使用REA和临床试验或分子机制研究中发现的组合效应确定的实验。未来的转化研究将受益于REA的使用，REA也将对训练机器智能以进行药物组合的计算预测的过程做出重大贡献(温斯坦等。, 2017).

致谢

我们感谢曾永超（Yongchao Zeng）和阿尼尔·科库特（Anil Korkut）进行了富有见地的讨论。

基金

这项工作得到了德克萨斯州癌症预防研究所（批准号：RP130397）、玛丽·查普曼基金会、迈克尔·苏珊·戴尔基金会（向洛伦·戴尔致敬）和MD安德森癌症中心支持拨款P30 CA016672（生物信息学共享资源）的支持。

利益冲突：未声明。

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本文根据牛津大学出版社标准期刊出版模式的条款出版和发行(https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)

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文章内容

药物组合定量评价的响应包络分析

摘要

1简介

2材料和方法

2.1非线性回归

2.2连接组件标签

2.3可视化

3结果

3.1物理模型

3.1.1 Bliss独立模型

3.1.2广义Loewe可加性模型

3.2响应包络线和三个表面的空间关系

3.3协同性、相加性或对抗性的测定

3.4高阶组合的扩展

4结论

致谢

基金

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引文

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2.1非线性回归

2.2连接组件标签

2.3可视化

3结果

3.1物理模型

3.1.1 Bliss独立模型

3.1.2广义Loewe可加性模型

3.2响应包络线和三个表面的空间关系

3.3协同性、相加性或对抗性的测定

3.4高阶组合的扩展

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