莫比乌斯：一个集成的离散事件建模环境

摘要

总结：莫比乌斯在计算生物学中发现了许多应用，以建立和求解生物过程的随机模型。它为用户提供了一个建模工作流和一些复杂的功能，这些功能在计算生物学家常用的模拟工具中是不可用的。

可利用性：莫比乌斯对学术用户是免费的。它可以从下载网址：www.mobius.uiuc.edu.

联系人： peccoud@vt.edu或tod@crhc.uiuc.edu

1简介

离散事件模型将系统的运行表示为按时间顺序的离散事件序列。每个事件都在瞬间发生，标志着系统状态的改变（银行、，2005). 离散事件模型在计算机科学中被用来分析计算机和网络体系结构的性能、可靠性和可用性。生物系统的建模传统上使用的是将系统的时间演化表示为由常微分方程或反应扩散模型表示的连续过程的形式。十年前，我们证明了一类特殊的离散事件模型随机Petri网可以用来分析相互作用的小分子群体的随机动力学（Goss和Peccoud，1998). 此后，波动的分子动力学机制又被称为基因表达机制分子噪声已通过实验表征（Raser和O'Shea，2005). 因此，基因网络的随机模型已成为系统生物学的主流。基因网络的布尔模型是生物学中常用的另一种离散事件模型（Thomas和D'Ari，1990). 因此，最新版本的建模软件包包括基于Gillespie算法及其一些近似值的离散事件模拟引擎（Gillespee，2006). 包含此功能的工具包括Copasi（Hoops等。，2006)以及MATLAB SimBiology工具箱。本说明的目的是总结莫比乌斯（Daly）最原始的特征等。，2000; Deavors公司等。，2002; 德里萨维等。，2002).

2梅比乌斯的主要特征

2.1多种建模语言

Möbius支持基于图形或文本表示的多种建模语言。支持的模型类型包括随机Petri网的扩展，称为随机活动网络（SAN），桶和球（马尔可夫链和扩展）和随机过程代数多种建模形式使得能够构建具有适当细节水平的模型，并根据感兴趣系统的具体行为进行定制。计算生物学中使用的模型可以用SAN、随机过程代数表示，或者在某些情况下，用表现力较弱的Bucket和Balls形式表示。SAN和Buckets and Balls模型以有向图的形式表示，其中Place节点表示系统中物质的数量，而活动表示这些物质之间的反应。活动可以是瞬时的，也可以是定时的，具有确定性或随机性的延迟，后者由许多标准概率分布函数之一定义。通过使用各种分布函数，活性可以代表各种各样的生物现象，例如细胞分裂期间分子的二项式分布（Goss和Peccoud，1998). 此外，SAN具有输入和输出门，可用于定义特定于系统的功能，这些功能可确定活动对系统状态的影响。

2.2分层建模范式

复杂的模型是从头开始构建的。创建模型以指定单个组件的行为，然后使用Join和Replicate操作符组合这些模型以创建完整系统的模型。例如，双稳态拨动开关的模型（加德纳等。，2000)可以分解为两个模型，一个用于控制编码蛋白质U和V的两个基因中每个基因的表达的机制。然后使用Join操作符通过共享与蛋白质对应的节点来连接这两个模型。Join操作符还可用于表示生理模型中常见的隔间。Replicate操作符可用于创建同一模型的多个副本，例如，用于构建一个分析相同单元格总体属性的模型。这种自下而上的建模方法可以很容易地以多种方式组合组件来检查替代模型假设。

2.3系统属性定制措施

对具有大状态空间的复杂系统（如系统和合成生物学中的系统）进行详细分析，需要的不仅仅是几个模拟轨迹的可视化。自定义度量可以在Möbius中定义，以基于模型中节点和活动的详细表达式的形式，来度量所需的关于系统的准确信息。在双稳态拨动开关的情况下，可以通过状态变量定义测量来表征系统的开启和关闭状态。可以在活动上定义度量，以使用模拟收集噪声引起的转换的统计信息。其他地方已经描述了表达基因网络适应变化环境能力的更复杂的测量方法（佩科德等。，2004).

Möbius允许用户指定应该通过模拟估算哪些度量统计数据：均值、方差和/或完整分布函数。这一选择使得用户可以生成统计上足以用于每个度量的分析结果。用户指定这些统计数据估计值的期望置信水平。模拟器将通过系统计算轨迹，直到指定的测量值达到所需的置信水平，或计算出预定数量的轨迹。

2.4参数化模型

模型可以以参数化的形式创建，系统的特性，如反应速率或物质的初始浓度，由模型参数表示。可以创建多个实验，其中每个实验都包含一组唯一的参数值。然后可以对每个实验进行分析。可以为模型参数指定固定值或一系列值，以扫描参数空间的区域。该特征便于进行参数敏感性分析或比较不同突变体的表型。

2.5模型分析

用户可以从多个解算器中进行选择以分析模型属性。莫比乌斯的模拟器（瞬态和稳态）反复生成模型的轨迹，从中可以估计测量统计数据。或者，用户可以使用一种基于分析/数值状态空间的解算器分析某些类别的模型。分析求解器为指定的瞬态和稳态测量提供精确的解决方案，但算法的复杂性限制了它们在特定类别和尺寸的模型中的使用。我们继续开发新的符号状态空间数据结构和算法，使具有数千万状态的模型的分析解决方案成为可能（Derisavi等。，2004). 关于模拟与分析解决方案相对优点的进一步讨论超出了本说明的范围，将在后续文章中讨论。

2.6分布式模型评估

Möbius使用户能够在多个CPU和多台机器上运行模型的模拟或分析/数值解决方案。编辑器允许用户定义安装Möbius的机器，并将其分配给特定的分析作业。统计结果由发起评估的莫比乌斯实例自动收集和处理。在不同操作系统上运行的Möbius实例可以在同一分析中协同工作。Möbius在多台机器上分布评估的能力是自包含的，不需要任何中间件或排队系统，并且可以由没有特定系统管理技能的任何用户进行设置。

3讨论

莫比乌斯植根于计算机科学界，但现在在计算生物学领域拥有强大且不断增长的用户基础。虽然现有的形式是通用的，并不特定于生物应用，但莫比乌斯API可以向工具添加新的建模形式，目前正在开发一种化学反应形式。我们计划在Möbius中加入一种混合仿真算法，以加快刚性离散事件模型的仿真（格里菲斯等。，2006)，但该代码尚未集成，目前可以作为单独的工具使用。

Möbius用户可以通过软件应用程序的设计获得严格的建模工作流。在学习如何使用软件时，即使有多年建模经验的人也可以获得关于建模的新见解。莫比乌斯设计所使用的许多概念都可以转移到结构不太复杂的建模环境中。莫比乌斯无疑是一个强大的研究工具，也是一个极有价值的教学工具，它将使各级学生能够接触到计算机科学和建模界开发的复杂概念。对基本概念的理解将大大提高他们分析生命科学中日益复杂的模型属性的能力，而不管他们将使用什么工具。

致谢

作者谨感谢莫比乌斯小组所有现任和前任成员以及世界各地小组的其他成员对莫比乌s工具的贡献。作者还要感谢珍妮·阿普奎斯特（Jenny Applequist）的编辑协助。

利益冲突：未声明。

参考文献

作者注释