细胞迁移的可塑性：一个多尺度调节模型

细胞迁移是一个复杂的异质过程，由所有有核细胞类型在其发育的给定时间窗口内执行。对于大多数细胞，包括上皮细胞、基质细胞和神经元细胞，迁移阶段仅限于形态发生，并随着向完整组织的最终分化而停止，只有在组织再生或肿瘤过程中才重新激活。对于其他类型的细胞，如白细胞，迁移是其功能的组成部分，并在其整个生命周期中保持。一些细胞类型仅在特定基质的情况下迁移，例如上皮细胞沿着基底膜移动，但不通过间质组织，而其他细胞类型，包括白细胞，是多功能的，因为它们与身体中几乎任何基质相互作用并在其内迁移。因此，尽管执行了相同的基本过程（即细胞沿组织结构或通过组织结构移位），但每种细胞类型使用不同的分子库和细胞外引导线索在不同的环境中进行迁移。我们在此总结了调节细胞迁移的胞外和胞内分子参数，并将其整合到参数“矩阵”中，以更好地分类细胞迁移模式是如何实现和调节的。

细胞迁移模式最初是根据迁移模式的形态学进行分类的。这个术语随后被扩展到包括分子参数，如细胞骨架组织、细胞-基质相互作用和力产生的类型，以及迁移细胞对组织结构的改变(Friedl等人，1998年b;蒂里，2002;Friedl，2004年;Lämmermann和Sixt，2009年;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)。作为主要类别，细胞要么单独运动（变形体或间充质），要么集体运动（内聚多细胞单位的迁移；图1和表一;Friedl，2004年)。尽管这些术语可以说是武断的，而且某些模式之间的分子区分是不完整的，但它们有助于简化和分类分散的文献，并允许剖析每个模式背后的分子机制。

变形虫迁移通常是指缺乏成熟的局灶性粘连和应力纤维的圆形或椭圆形细胞的移动(Friedl等人，2001年;Lämmermann和Sixt，2009年)。变形虫运动有两种亚型。第一种是细胞的圆形、气泡状迁移，这些细胞不粘附或拉动底物，而是采用推进式迁移模式(Fackler和Grosse，2008年;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)。第二种发生在稍长的变形虫细胞中，该细胞在前缘产生富含肌动蛋白的丝状伪足，与底物的粘附作用较弱，界限不清(图1;吉田和索尔达蒂，2006年;Smith等人，2007年)。在变形虫运动的特殊情况下，最终成熟的非粘附性树突状细胞在其前缘产生动态的富含肌动蛋白的树突，而不是气泡，导致这些细胞在迁移过程中与ECM基质缠结(Gunzer等人，1997年;Lämmermann等人，2008年)。具有高度附着性和细胞骨架收缩性的单个细胞会发生间充质迁移，这涉及到细胞-基质的聚焦相互作用和成纤维细胞样的运动(Kaye等人，1971年;Maaser等人，1999年;格林奈尔，2008)。单个细胞的迁移在沿着一条共同的轨迹移动的同时暂时形成和解决细胞-细胞接触，称为链迁移或细胞流(Davis和Trinkaus，1981年;泰迪和库莱萨，2004年)。最后，维持严格的细胞-细胞粘附可以导致组内细胞迁移活动的部分或完全沉默，但支持细胞外缘或基底细胞-底物接触处的细胞骨架活动。由此产生的集体迁移以多细胞管、股、不规则形状的块或片的形式发生(沃恩和特林考斯，1966年;Friedl等人，1995年;Farooqui和Fenteany，2005年).

大多数迁移模式，虽然可以在（大多数是实验性的）2D环境中观察到，但在3D组织环境中发生在体内(Even-Ram和Yamada，2005年)。相反，在体内，一些迁移模式专门用于2D环境。上皮性角膜细胞和角质形成细胞通过快速铺展细胞滑动在平坦的2D基底上迁移(Keren等人，2008年)如果细胞之间的细胞-细胞连接保持完整，则形成一个整体迁移的2D细胞片(沃恩和特林考斯，1966年;Farooqui和Fenteany，2005年)。在不同的细胞类型中，这些迁移模式与不同的效率有关，产生不同的迁移速度，例如单个白细胞的快速迁移扫描，成纤维细胞相对缓慢的侵入性迁移到前庭伤口基质中，或者在最慢的一端，器官形成期间的集体迁移(表一;Friedl等人，1998年b).

在形态发生、组织再生和病理条件下，单细胞和集体迁移模式相互排斥。集体细胞迁移在构建、塑造和重塑复杂组织和组织隔间（如上皮、导管、腺体和血管）中至关重要，但也通过局部侵袭促进癌症进展(Alexander等人，2008年;Friedl和Gilmour，2009年)。相反，单细胞迁移允许细胞覆盖局部距离并整合到组织中，例如神经嵴细胞迁移，或者从身体的一个位置移动到另一个位置并实现效应器功能，例如免疫细胞贩运(Friedl，2004年;泰迪和库莱萨，2004年;Lämmermann和Sixt，2009年)。后一个过程在癌症转移到远处时被重述(蒂里，2002)。虽然并不是每个迁移模式的所有分子决定因素都被完全理解，但一些关键参数被确定为“检查点”，以维持给定的迁移类型，或者通过活性的增加或减少来启动转换。

哺乳动物有核细胞所有迁移模式的共同过程是极化肌动蛋白驱动的细胞体形状改变(劳芬伯格和霍维茨，1996年;Ridley等人，2003年;Keren等人，2008年)。这个基本程序是由组织和细胞本身的几个不同但相互依存的物理和分子参数调节和“塑造”的，这些参数共同决定了细胞的迁移方式(图2)。细胞外环境通过提供不同大分子和结构组织（包括尺寸、密度、刚度和方向）的ECM配体强烈影响迁移类型和效率。作为对环境决定因素的响应，肌动球蛋白细胞骨架以动态方式进行适应，并在空间和时间上产生不同的几何形状，从扁平和展开到圆形、细长或多极形状(格林奈尔，2008;Keren等人，2008年)。为了将肌动蛋白驱动的力传递给周围的组织结构，细胞要么产生肌动蛋白聚合驱动的突起，通过粘附受体与组织的粘附部位结合(Yamada等人，2003年)，或者它利用了较差的粘性嵌入和推进(Paluch等人，2006a)。在这两种情况下，前缘突出后，肌动球蛋白收缩导致细胞后部收缩和细胞体移位(Paluch等人，2006a;Lämmermann和Sixt，2009年)。突起的周期性重复、与细胞外环境的相互作用以及细胞后部的收缩导致细胞运动，细胞运动取决于细胞的分子库，产生不同的迁移模式(劳芬伯格和霍维茨，1996年;Friedl和Wolf，2009年)。影响细胞迁移类型和效率的其他参数是重塑周围组织的表面蛋白酶的可用性(Wolf和Friedl，2009年)以及细胞是否保持严格、松散或无细胞-细胞连接(Friedl和Gilmour，2009年).

细胞外基质为运动的细胞体提供结构和分子框架，从而影响细胞迁移的方式和效率。

迁移细胞遇到的细胞外组织结构是平面的2D薄片或3D组织网络。细胞在2D表面的迁移发生在伤口的上皮化过程中，或沿血管内壁或上皮内表面扫描白细胞时(Farooqui和Fenteany，2005年)。2D迁移的标志是需要单侧粘附到基底上，这提供了稳定而短暂的附着；由领先的跛足动物引导的扁平、展开的细胞形态；而且，由于基板的平面几何结构，基本上无障碍迁移(Ridley等人，2003年;Farooqui和Fenteany，2005年;Keren等人，2008年;维托里诺和梅耶，2008年)。相反，当细胞通过由交织的胶原纤维网络组成的三维间质组织时，对移动的细胞体施加空间限制，其形态会发生特征性变化。首先，放弃了铺展形态，取而代之的是纺锤状形状；第二，前缘突起不是通过与下伏基底的单边极化形成板状伪足，而是通过形成在三维方向上呈尖顶状的圆柱形伪足形成；第三，细胞要么变形以适应小的组织间隙，要么通过细胞周蛋白水解来重塑ECM结构(Maaser等人，1999年;Wolf等人，2003a;江和格林奈尔，2005).

在体内，间质组织在结构组织上有很大差异，例如胶原蛋白含量、纤维结构、纤维束厚度和干扰物孔隙度。在体内，当孔径与极化细胞的直径相匹配或略低于极化细胞的孔径时，迁移效率最佳。如果组织间隙超过细胞大小，迁移率就会降低(Haston等人，1982年;Harley等人，2008年)因为大多数细胞与纤维之间的相互作用会消失，直到只有极少数甚至一根纤维与细胞体结合；后者被称为“1D”迁移(Doyle等人，2009年)。相反，如果孔隙范围低于细胞直径，细胞会减慢速度，最终可能会因物理阻碍而被困住（未公布的数据；Haston等人，1982年;Harley等人，2008年)。作为对细胞外限制的反应，迁移的细胞会伸长成纺锤状，从而拉伸并减小其细胞直径，而大孔径有利于细胞圆形，这是变形虫迁移的标志（未公布的数据；图2).

细胞及其最坚硬的隔室（细胞核）的可变形性由核层粘连蛋白A/C控制，它机械地稳定核膜，并可能影响可迁移的最小组织间隙(Lammerding等人，2006年;Dahl等人，2008年)。除了形状适应外，能够蛋白水解切割ECM结构的细胞还通过扩大孔隙和形成可变口径的痕迹来抵消物理阻碍，使其与自身直径相匹配(Wolf等人，2007年)。因此，细胞相对于可用空间的变形能力和通过蛋白质水解重塑组织的能力决定了3D ECM中迁移的模式和效率。

ECM刚度（与刚度同义）或弹性（与柔韧性同义）可作为弹性模量测量，取决于组织的分子特性，包括胶原蛋白含量、纤维厚度和纤维内交联程度，这些定义了组织支架的稳定性和可变形性(《肩膀与雷恩斯》，2009年)。细胞通过整合素介导的粘附和下游机械感受器蛋白信号（即通过talin和p130CAS；Giannone和Sheetz，2006年)。基底硬度增加会加强细胞外缘的突起，从而形成局部粘连，并通过RhoA介导的肌动球蛋白收缩而增强，最终导致细胞扩散、产生高牵引力和延长细胞运动(Peyton等人，2008年;Ulrich等人，2009年)。相反，软基质不增强局部粘附形成和细胞骨架收缩性；相反，它支持单元格舍入(Ulrich等人，2009年)。因此，基质刚性刺激定向细胞迁移，类似于趋化性，因此细胞倾向于向刚性更大的基质迁移，这一过程称为促渗作用(Lo等人，2000年;Li等人，2005年;Isenberg等人，2009年).

结缔组织由一系列物理结构组成，从松散的随机结构到高度排列的结构(Petrie等人，2009年;Wolf等人，2009年)。所有活动细胞都有沿着定向结构不连续平行排列的趋势，例如在肌肉纤维、血管或ECM纤维束的界面和细胞自身产生的图案(Provenzano等人，2008年;Petrie等人，2009年)。沿着这种结构的接触引导是由机械感觉整合素介导的，该整合素与Rho/ROCK介导的细胞骨架硬化一起提供定向持久性(Dickinson等人，1994年;Provenzano等人，2008年;Petrie等人，2009年)。虽然富含胶原蛋白的细胞外基质中排列的纤维取向似乎并不影响细胞形状(Provenzano等人，2008年)，它支持3D组织中链状模式的多细胞流(弗里德尔和沃尔夫，2009年)以及2D细胞片沿组织裂口的迁移（未发表的数据）。

总之，不同的ECM环境提供了一系列相互关联的输入参数，这些参数调节细胞粘附和细胞骨架组织，并直接影响细胞形状、导向和迁移模式。

细胞如何运动的一个关键决定因素是细胞-细胞连接是否被保留，从而分别导致集体迁移或单细胞迁移(维托里诺和梅耶，2008年;Friedl和Gilmour，2009年)。细胞-细胞粘附主要由钙粘蛋白介导，包括上皮细胞中的E-钙粘蛋白、内皮细胞中的VE钙粘蛋白和基质细胞中的N-钙粘蛋白(Ewald等人，2008年;维托里诺和梅耶，2008年;Friedl和Gilmour，2009年)。与单个迁移细胞不同，在集体迁移过程中，前细胞的后部与后继细胞保持完整的细胞-细胞连接，从而机械地将细胞结合在一起，增强旁分泌细胞-细胞信号传递和多细胞协调的效率(图1)。前细胞以及与底层底物结合的组内细胞的前后收缩的协调循环导致作为多细胞单元的运动(Farooqui和Fenteany，2005年;Blanchard等人，2009年)。如果细胞与细胞之间的连接是间歇性的或不太稳定的，则以松散的尾对头方式进行的多细胞流动会导致许多细胞通过组织进行协调但单独的迁移，细胞之间的反复短暂接触会在进一步迁移后得到解决和重建(图1;泰迪和库莱萨，2004年)。最后，如果没有细胞接触，细胞会在速度和方向上独立移动(Hegerfeldt等人，2002年)。因此，稳定或短暂的细胞-细胞连接的存在，或它们的缺失，分别决定了是发生了集体易位、细胞流动还是单细胞迁移。

细胞与ECM配体的粘附主要由整合素通过与细胞骨架和信号蛋白的偶联产生。细胞附着于细胞外环境的强度和周转率决定了迁移过程中产生的细胞形状和作用力(Ridley等人，2003年)。不同类型的细胞使用不同程度的粘附强度，包括基质成纤维细胞或成肌细胞的强粘附(Huttenlocher等人，1996年)，以缓和上皮细胞和内皮细胞的粘附(Zhang等人，2006年;Schober等人，2007年)，以减弱快速滑行的鱼类角膜细胞和爬行白细胞的粘附力(Friedl等人，1998年b;Keren等人，2008年;Lämmermann等人，2008年)。高整合素表达水平对高粘附力是必需的，但也与相对缓慢的粘附位点转换有关(Friedl等人，1998年b;Mc Henry等人，2008年)因此，与缓慢迁移有关(Palecek等人，1997年)。作为一种潜在的机制，整合素和下游的机械转导适配器，如p130CAS，随着机械张力的增加而被激活，进而进一步加强局部粘连和肌动蛋白应力纤维的形成(Tamada等人，2004年;Sawada等人，2006年)。强大的细胞-底物粘附从而促进细胞收缩，并在许多细胞类型（包括成纤维细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞）中形成细长铺展（2D）或纺锤状（3D）形态(劳芬伯格和霍维茨，1996年;Friedl等人，1998年b;Maaser等人，1999年;Jiang和Grinnell，2005年).

如果细胞粘附降低到中等或低水平，例如通过干扰整合素-塔利班轴，则不能形成局灶性粘附和应力纤维或不能达到完全成熟(Zhang等人，2008年)。因此，细胞转化为较不细长或铺展的形态，产生较小的板足和伪足，并向基底传递有限的粘附强度(Zhang等人，2008年)。快速移动的淋巴细胞和中性粒细胞仍然粘附在ECM和其他配体上，但不形成局部粘连或应力纤维，构成假足变形虫类型的运动(Friedl等人，1998年a;Smith等人，2007年).

在极低的细胞粘附强度下，细胞无法与2D ECM基底形成单侧附着，因此无法展开、形成跛足和移动，而在3D环境中，细胞通过变形体起泡或树突嵌入移动(Haston等人，1982年;Fackler和Grosse，2008年;Lämmermann和Sixt，2009年)。鉴于如此低的粘附能力，在这种泡状（或树状）变形虫易位中产生作用力的机制仍有待研究。皮质肌动蛋白维持的不规则细胞形状很可能在局部提供了较高的细胞骨架刚性，这使得细胞前部与周围组织之间可以机械嵌入，而细胞后部收缩(Blaser等人，2006年;Paluch等人，2006a;Lämmermann和Sixt，2009年).

细胞突起至少以两种不同的方式控制前缘动力学和迁移模式。首先，粘附在细胞和ECM底物上的伪足、丝足和跛足的突起是由小GTPases Rac和Cdc42控制的(Nobes and Hall，1999年;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)。因此，高Rac活性传递前沿延伸、拉长形态、局部整合素结合和间充质迁移(Nobes and Hall，1999年;萨海和马歇尔，2003年;Sanz-Moreno等人，2008年)。第二，含有皮质肌动蛋白丝的气泡状突起不粘附或粘附性差，但在肌动蛋白介导的后收缩过程中，有助于细胞与组织结构的侧向锚定（“肘”）(Paluch等人，2006a,b条;Fackler和Grosse，2008年)。在大多数细胞中，Rac介导的前缘突起被Rho/ROCK信号抵消，Rho/ROCK信号控制肌动蛋白介导的后缘回缩。它们一起在细胞的不同区域形成循环平衡，并同时对迁移周期作出贡献(Ridley等人，2003年;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)。高Rac活性产生细胞伸长和间充质迁移，而活性Rho在缺乏Rac活性或几乎没有Rac活性的情况下，分别支持与变形虫伪足或泡状迁移相关的圆形细胞形状(萨海和马歇尔，2003年;Sanz-Moreno等人，2008年)。除了诱导细胞突起外，活性Rac还负调节Rho/ROCK信号传导并抑制细胞圆形化，而活性Rho/ROCK限制Rac，后者抑制细胞延伸和伸长(Sanz-Moreno等人，2008年).

细胞突起在迁移过程中的形成和延伸进一步受到微管蛋白的控制。翻译后微管蛋白乙酰化支持高微管稳定性并与间充质运动相关，而由脱乙酰化微管蛋白组成的微管受到微管稳定因子stathmin的增强解聚作用，因此支持圆形变形虫迁移模式(Piperno等人，1987年;Belletti等人，2008年;Berton等人，2009年)。微管蛋白的稳定性是通过调节Rac和Rho活性之间的平衡，还是通过其他机制，如输送货物或直接机械功能，来决定细胞形状，目前尚不清楚。

细胞体向前移动所需的力由两个主要且通常相互依赖的物理机制产生：细胞推进，导致细胞体向前推进；或通过拉动ECM基板而产生的牵引力。肌动蛋白聚合的一个阶段——质膜的向前推动对前缘突起是必不可少的，因此它包含在大多数迁移类型中(劳芬伯格和霍维茨，1996年)。在黏附细胞中，推动然后导致局部黏附、细胞骨架锚定，在第二阶段，局部黏附成熟，并通过肌动球蛋白收缩拉动ECM基质(Ridley等人，2003年;Zhang等人，2008年)。牵引力与粘附强度和细胞骨架收缩力成正比，例如在成纤维细胞和成肌细胞中，产生足够的力来收缩底物(Beningo等人，2001年;Miron-Mendoza等人，2008年)。相反，如果前缘突起与低粘附力相结合，变形虫伪足迁移发生在极低的牵引力下，如移动的中性粒细胞(Smith等人，2007年; Wang，Y.-L.，个人沟通）。在粘附力和力产生的低端，变形虫起泡细胞倾向于与2D表面无任何附着，而是在现场漂浮和振荡（未公布的数据；Paluch等人，2006a)。然而，如果包含在松散的3D ECM中，例如胶原蛋白基质或基质凝胶，假足或丝状足缺陷的气泡细胞仍然能够连接到3D基底并产生运动，尽管附着力可以忽略不计(Blaser等人，2006年;Sanz-Moreno等人，2008年)。因此，虽然间充质细胞的迁移依赖于交替的推拉循环，但变形虫的迁移在机械上也同样复杂，包括较强的推拉与基质的较小或完全缺失的粘附拉伸相结合。

根据迁移细胞的可变形性以及3D组织中可用的间隙和轨迹的大小，细胞通过蛋白质水解重塑ECM周围并生成间隙，这是间充质迁移的标志；否则，它们通过用细胞体填充可用的空间而在不与蛋白酶结合的情况下移动(弗里德尔和沃尔夫，2003a,2009)。在间质组织中，MT1-MMP是胶原降解的速率控制因子，因为它对胶原纤维进行细胞周蛋白水解，从而阻碍细胞的运动(Wolf等人，2007年;Sabeh等人，2009年)。分裂后，胶原纤维移位并重新排列，从而产生管状基质间隙和阻力最小的痕迹(Friedl和Wolf，2008年)。在富含胶原蛋白的间质组织中，MT1-MMP进一步参与将已经存在的轨迹重塑为更大的宏观轨迹，从而适应多细胞链的集体入侵(Wolf等人，2007年).

与通常较大的间充质细胞相比，较小的变形虫白细胞运动速度更快，缺乏3D间质基质的细胞周蛋白水解迹象(弗里德尔和沃尔夫，2003a)。处理狭窄痕迹的一种机制是细胞变形并挤压孔，使细胞外结构印在细胞体内并形成局部细胞受压区(Wolf等人，2003b)。如果组织密度很高，例如基底膜或致密结缔组织，细胞周围蛋白水解的抑制不能通过形状变化来补偿；相反，细胞体会卡在狭窄的毛孔中(Sabeh等人，2004年,2009)。同样，如果蛋白酶抑制阻止了蛋白水解宏观模式化，则集体细胞入侵被阻断，只有个别变形虫传播持续存在(Wolf等人，2007年)。因此，在细胞口径和变形能力与可用间隙和痕迹不匹配的组织中，蛋白水解ECM重塑是强制性的。

由于其物理和分子模块性，细胞迁移必须被视为由细胞力学和信号事件决定的连续状态的结果。这些细胞特性由给定组织环境中的细胞或细胞群整合而成。调谐模型预测，几个参数同时控制细胞迁移的方式，并且它们的组合幅度会影响细胞所采用的迁移类型(图2)。除ECM尺寸（2D或3D）外，所有其他参数均为标量；也就是说，它们可以不存在，也可以处于低、中或高水平。因此，假设这些参数是可调的，从而以连续而非离散的“开”或“关”方式控制迁移模式和效率。通过增加或减少它们的输入，它们“调整”移动细胞如何极化并与遇到的组织基质接触。由于所有参数同时作用，但强度不同，因此每个参数配置文件(图2，彩色线），然后生成不同类型的迁移。虽然大多数分子研究倾向于解决孤立的参数，但调谐模型在上下文中集成了几个分母，可能有助于理解细胞迁移是一种多模式细胞功能。

虽然每个组成部分都可以作为一个单独的参数进行试验，但它们是相互依存的，并与其他决定因素有积极或消极的相关性。纤维ECM的密度与刚度呈正相关，与孔径成反比，因此任一参数的改变都会影响整个组织的几何形状（未公布的数据）。因此，整合素介导的细胞附着在可变形但坚硬的基底上，而不是附着在软基底上，可以增强基底张力和刚度，从而增强Rho介导的牵引力的产生(Paszek等人，2005年;Peyton等人，2008年;Ulrich等人，2009年)。同样，牵引力的产生需要整合素介导的充分粘附、一些Rac介导的突起和Rho介导的细胞骨架收缩(Rhee和Grinnell，2006年)。物理组织几何形状与细胞的蛋白酶活性相互依赖；因此，三维组织中的集体迁移依赖于足够高的先验孔隙度或细胞介导的蛋白水解酶生成的宏轨迹(Wolf等人，2007年)。因此，改变给定参数可能会对其他相互关联的决定因素产生影响。

在给定的分化状态下，每种细胞类型优先使用特定的“默认”迁移类型，例如白细胞使用变形体迁移、基质细胞以间充质模式移动或上皮细胞片集体移动(Friedl，2004年)。然而，近年来，很明显，自然发生或实验诱导的环境或细胞特性的改变可能会导致显著的适应反应，从而改变迁移模式，而不是取消迁移本身。因为在迁移过程中，任何参数都可能发生改变，例如从致密结缔组织向松散结缔组织的转变，粘附受体表达的调节，或者由于基因表达的改变而导致细胞骨架适配器蛋白的可用性，所以每一个参数的改变都可能导致迁移模式的二次改变。

因为细胞-细胞连接可以从头形成并再次分解，所以个体和集体迁移模式是相互转换的(Friedl和Gilmour，2009年)。如果多细胞凝聚力因细胞-细胞连接的下调而减弱，则单个细胞会从多细胞单元中分离出来，而多细胞单元依赖于所遇到的分子库和环境，单独传播。上皮到间充质的转变参与了许多发育过程和侵袭性癌症，并导致纺锤形细胞的分层，这些细胞使用整合素介导的力产生作为单细胞或通过多细胞流进行组织侵袭(蒂里，2002;Carmona-Fontine等人，2008年)。当分离的单个细胞通过变形虫迁移扩散时，发生了从集合到变形虫的转变(Hegerfeldt等人，2002年;Wolf等人，2007年)。相反，如果单个移动的细胞上调细胞-细胞粘附分子，则细胞聚集导致个体到集体的转变(蒂里，2002).

控制间充质和圆形变形虫迁移之间相互转化的中心途径是Rac和Rho信号之间的平衡(萨海和马歇尔，2003年)。在许多实验例子中，间充质到变形虫的转变直接或间接依赖于削弱Rac和/或加强Rho/ROCK信号的途径(Sanz-Moreno等人，2008年;Paňková等人，2009年;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)。因此，抑制Rac活性的上游途径诱导了这种转化，包括GTPase激活蛋白（GAP）ARHGAP22的激活，它直接抑制Rac(Sanz-Moreno等人，2008年)；抑制Rac活化鸟嘌呤核苷酸交换因子DOCK3/NEDD9或下游Rac效应器和Rho抑制剂WAVE-II(Sanz-Moreno等人，2008年)；干扰Rab5介导的内吞作用和Rac对细胞突起的再循环(Palamidessi等人，2008年)；E3泛素连接酶Smurf1的抑制作用，该酶在前缘附近降解Rho，从而确保Rac在细胞突起中的优势地位(Sahai等人，2007年)。同样，抑制趋化因子介导的Rac活化有利于变形虫在其他间充质细胞中的运动(Gérard等人，2007年)。激活Rho的途径导致间质-变形虫转变，包括通过间接的活性氧依赖机制抑制负性Rho调节物（例如p90RhoGAP）(Nimnual等人，2003年)或Ephrin2A受体酪氨酸激酶信号的激活，间接激活Rho(Parri等人，2009年).

通过调节整合素功能改变粘附力，可获得相似的塑性。β1、β2和β3整合素的上调和激活启动了变形虫髓样前体细胞向粘附性伸长和收缩巨噬细胞的转变(麦克纳利和安德森，2002年)。相反，在限制控制局灶性粘连形成的途径（包括抑制β1整合素介导的粘连或酪氨酸激酶cSrc）后，间充质细胞在实验3D基质中转化为变形虫运动(卡拉格等人，2006年;Zaman等人，2006年)。当细胞从2D界面过渡到3D组织时，改变的组织结构产生可塑性。最初的扩展或立方2D表型随后转化为纺锤形间充质表型，并垂直穿透和迁移到3D基质中(Alt-Holland等人，2008年)。最后，在具有容纳细胞体的间隙的松散间质组织中，表面蛋白酶活性的抑制导致从依赖蛋白酶的间充质迁移到变形体迁移的转变，包括形状改变和挤压，而没有组织重塑(Wolf等人，2003a,2007).

因此，细胞-细胞和细胞-基质粘附、细胞骨架信号和机制以及蛋白酶功能的改变决定了细胞是否以及如何在不同的迁移模式之间切换。对于癌细胞来说，迁移模式的这些转变是最好的研究，并且可能有助于转移级联(弗里德尔和沃尔夫，2003b;桑兹·莫雷诺和马歇尔，2009年)然而，它们也与生理环境中的细胞迁移和功能有关，例如形态发生过程中的细胞分层以及组织和器官中干细胞或白细胞的分布(Blaser等人，2006年;Lämmermann和Sixt，2009年).

多参数调谐模型集成了来自许多不同细胞类型和实验模型的观测结果。因此，该模型可能有助于理解和实验测试细胞运动的适应性及其对组织形成和重塑的影响，特别是在形态发生和癌症转移中。该模型还可以作为不同环境下细胞迁移计算建模的有用起点。虽然这里讨论的参数和迁移模式是为富含纤维胶原蛋白组织中细胞间质迁移建立的最佳方法，但它们可能无法充分代表其他细胞类型和组织环境的运动。这可能尤其适用于神经源性细胞，这些细胞主要沿着由其他细胞（而非ECM）形成的支架轨道移动，或在内皮细胞迁移或上皮癌早期侵袭期间跨基底膜的细胞贩运。同样，导管腺或血管形成中的复杂运动代表具有复杂地形的特殊情况，例如管腔形成和基底膜沉积，这可能需要包括额外的模块。除了整合素介导的粘附结构外，细胞-底物相互作用的特殊情况包括引导细胞沿细胞支架迁移的钙粘附素或基于肾上腺素的细胞-细胞连接，以及降解细胞体下方但不在前缘ECM的足体和侵入足。这些结构对兵力生成和迁移模式的贡献仍有待确定，并可能纳入模型。最终，尽管每个参数对细胞迁移的效率都有自己的贡献，但该模型仍然缺乏优先级；也就是说，每个输入参数相对于其他参数的重要性仍然没有定义。因此，未来的湿实验室和计算研究不仅必须针对特殊迁移模式和环境整合额外的或排除现有的决定因素，而且还应考虑到协同或拮抗多参数模块。

我们非常感谢匿名裁判1的合力和洞察力，他帮助我们在范围和深度上大大改进了本文。

这项工作得到了德国联邦公报（FR 1155/8-3）和欧洲委员会（T3Net；项目编号237946）的支持。