目的:确定参与卵巢子宫内膜瘤发病和发病机制的上游调节因子(UR)。
方法:最近,一种名为SMITE的方法被开发出来,该方法将转录组数据与公开可用的数据相结合,用于识别细胞过程的URs。在此,我们将SMITE与来自卵巢子宫内膜瘤基质细胞(ovESCs)和在位子宫内膜基质细胞(euESCs)的转录组数据以及公开的基因调控网络数据结合使用。为了确认SMITE鉴定的URs,我们开发了一个布尔网络模拟,以观察纠正所鉴定基因的异常表达是否可以将卵干细胞的整个基因表达谱恢复到与真细胞干细胞相似的谱。然后,我们建立了过度表达鉴定基因的euESCs,并通过细胞功能分析和转录组分析对其进行了表征。
结果:SMITE在卵巢子宫内膜瘤中确定了12个潜在的URs,这些URs已通过布尔模拟得到证实。其中一个UR,HOXC8,被证实在卵巢上皮细胞中过度表达。HOXC8过度表达显著增强了细胞增殖、迁移、粘附和纤维化活动,并改变了TGF-ß信号传导相关基因的表达状态。HOXC8过度表达也增加了磷酸化SMAD2/SMAD3的表达水平。E-616452(TGF-ß受体I型激酶的选择性抑制剂)显著抑制了HOXC9增加的粘附和纤维化活性。
主要结论:综合基因组方法确定HOXC8为卵巢子宫内膜瘤中的UR。HOXC8及其随后TGF-ß信号的激活可诱导卵巢子宫内膜瘤的病理特征,包括细胞增殖、粘附和纤维化。