2.1. 成人剂量

开始每天服用5毫克，每天服用或不服用20毫克他达拉非。每隔4周，可以根据需要和耐受性将安立生坦或他达拉非的剂量增加到10 mg或40 mg的安立生坦片。

不要分裂、压碎或咀嚼药片。

2.2. 生殖潜能女性的妊娠试验

只有在妊娠试验阴性后，才开始对有生育潜力的女性使用安贝生坦治疗。在治疗期间每月进行妊娠测试[参见在特定人群中的使用（8.3）].

4.1. 怀孕

安贝生坦给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。Ambrisentan禁用于怀孕女性。Ambrisentan在给动物服用时一直显示有致畸作用。如果在怀孕期间使用此药物，或者如果患者在服用此药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见警告和注意事项（5.1,5.2)和在特定人群中的使用（8.1）].

4.2. 特发性肺纤维化

Ambrisentan禁用于特发性肺纤维化（IPF）患者，包括患有肺动脉高压的IPF患者（WHO第3组）[参见临床研究（14.4）].

5.1. 胚胎-胎儿毒性

在怀孕期间服用安布利坦可能会对胎儿造成伤害，禁止用于怀孕女性。对于有生育潜力的女性，在开始治疗前排除怀孕，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行妊娠测试[参见剂量和给药（2.2）和在特定人群中的使用(8.1,8.3)].

Ambrisentan仅适用于女性，通过REMS下的限制项目[参见警告和注意事项（5.2）].

5.2. Ambrisenstan REMS计划

由于存在胚胎毒性风险，所有女性只能通过一个名为ambrisentan REMS的限制性项目获得Ambrisenanta[参见禁忌症（4.1）,警告和注意事项（5.1），以及在特定人群中使用（8.1,8.3)].

Ambrisentan REMS计划的重要要求包括：

• 处方医生必须通过注册和完成培训获得该计划的认证。
• 所有女性，无论是否具有生殖潜力，在开始安布利桑丹之前，必须参加安布利桑REMS计划。男性患者未登记在REMS中。
  • 有生育潜力的女性必须遵守验孕和避孕要求[参见在特定人群中的使用（8.3）].
• 发放安布利坦的药店必须获得该计划的认证，并且必须向经授权接受安布利斯坦治疗的女性患者发放药物。

欲了解更多信息，请访问www.ambrisentanrems.us.com或1-888-417-3172。

5.3. 流体保持力

外周水肿是内皮素受体拮抗剂的一类已知效应，也是PAH和PAH恶化的临床后果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，服用5mg或10mg安比生坦的患者外周水肿的发生率增加[参见不良反应（6.1）]大多数水肿的严重程度为轻度至中度。

此外，有关于肺动脉高压患者液体潴留的上市后报告，这些患者在开始服用安比生坦后几周内出现液体潴留。患者需要进行利尿剂干预、液体管理，或在某些情况下因失代偿性心力衰竭住院治疗。

如果出现具有临床意义的液体潴留，无论是否伴有相关体重增加，都应进行进一步评估，以确定原因，如安布利坦或潜在的心力衰竭，以及可能需要进行特定治疗或停止安布利坦治疗。

氨苄西坦加他达拉非组外周水肿/液体潴留的发生率高于氨苄西坦加他达拉非组。

5.4. 肺水肿伴肺静脉阻塞性疾病（PVOD）

如果患者在开始使用血管扩张剂（如安比生坦）治疗期间出现急性肺水肿，则应考虑PVOD的可能性，如果确诊，则应停止使用安比生丹。

5.5. 精子数量减少

在使用另一种内皮素受体拮抗剂进行的人类和动物研究中，以及在使用安布利坦进行的动物生育力研究中，均观察到精子数量减少。Ambrisentan可能对精子发生有不利影响。为患者提供生育方面的潜在影响咨询[参见在特定人群中的使用（8.6）和非临床毒理学（13.1）].

5.6. 血液学变化

服用其他内皮素受体拮抗剂后，血红蛋白浓度和红细胞压积降低，在使用安布利坦的临床研究中观察到。在使用安布利坦治疗的最初几周内观察到这些减少，之后趋于稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受安比生坦治疗的患者从基线检查到治疗结束的血红蛋白平均下降0.8 g/dL。

在所有接受安布利坦治疗的患者中，有7%的患者（以及10%接受10 mg治疗的患者）的血红蛋白显著下降（与基线相比下降了15%以上，导致血红蛋白值低于正常下限），而接受安慰剂治疗的患者只有4%。血红蛋白下降的原因尚不清楚，但似乎不是由出血或溶血引起的。

在这两项关键临床研究的长期开放性扩展中，血红蛋白浓度从基线水平（0.9至1.2 g/dL）的平均下降持续了长达4年的治疗。

有上市后报告称，血红蛋白浓度和红细胞压积下降，导致需要输血的贫血。

在开始服用安布利坦之前、服用一个月后以及服用后定期测量血红蛋白。对于具有临床意义的贫血患者，不建议开始使用氨苄西坦治疗。如果观察到血红蛋白出现临床显著下降，并且排除了其他原因，则考虑停止服用安布利坦。

6.1. 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映实际中观察的不良反应发生率。

安比生坦的安全性数据来自两项针对肺动脉高压（PAH）患者的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2），以及一项针对605名PAH患者的随机、双盲、活性对照试验（AMBITION），该试验比较了安比生丹联合他达拉非与安比生坦或他达拉非单独使用。在这些研究中，暴露于氨苄西坦的时间为1天到4年（N=357，至少6个月；N=279，至少1年）。

在ARIES-1和ARIES-2中，共有261名患者接受安布利坦，剂量为2.5、5或10毫克，每天一次，132名患者接受安慰剂。表1显示了接受安比生坦治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者多3%以上的不良反应。

大多数药物不良反应为轻度至中度，只有鼻塞是剂量依赖性的。

在不同年龄或性别的患者中，不良反应发生率几乎没有显著差异。接受安比生坦治疗的年轻患者（<65岁）（14%；29/205）或安慰剂组（13%；13/104）的外周水肿相似，接受安比生坦治疗的老年患者（≥65岁）外周水肿（29%；16/56）比安慰剂组（4%；1/28）更大。必须谨慎解释此类分组分析的结果。

在PAH患者的临床试验期间，由于与PAH相关的不良事件以外的其他不良事件而导致停药的发生率，安比生坦（2%；5/261名患者）和安慰剂（2%；3/132名患者）相似。在PAH患者的临床试验期间，安慰剂组（7%；9/132名患者）和安布利坦组（5%；13/261名患者）的严重不良事件发生率相似，但与PAH相关的不良事件除外。

在为期12周的对照临床试验中，氨基转移酶升高>3倍正常上限（ULN）的发生率在安布利坦组为0%，在安慰剂组为2.3%。在实践中，应仔细评估肝损伤的原因。

与他达拉非合用

在AMBITION研究中，氨苄西坦+他达拉非的平均暴露时间为78.7周。表2显示，在AMITION中，接受安立生坦+他达拉非治疗的患者比接受安立生坦或他达拉非单药治疗的患者多出>5%。

外周水肿在联合治疗中更为常见；然而，在AMBITION中，老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）在联合治疗（44%对45%）或安贝生坦单药治疗（37%对39%）的外周水肿发生率方面没有显著差异。

在随机治疗过程中，各治疗组因不良事件而中断治疗的情况相似：安布利坦+他达拉非组为16%，安布利坦单用组为14%，他达拉非单用组13%。

内皮素受体拮抗剂（ERA）相关血清肝酶异常患者的应用

在一项非受控的开放标签研究中，36名因转氨酶升高>3倍ULN而停止使用内皮素受体拮抗剂（ERAs:波生坦，一种试验药物，或两者兼而有之）的患者接受了氨苄西坦治疗。先前的海拔高度主要为中度，64%的ALT海拔高度<5 x ULN，但9名患者海拔高度>8 x ULN。8名患者再次接受波生坦和/或研究ERA治疗，所有8名患者的转氨酶异常复发，需要停止ERA治疗。所有患者在进入本研究时必须具有正常的转氨酶水平。36名患者中有25名也接受了前列腺素和/或磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂治疗。两名患者提前停药（包括其中一名之前8次ULN升高的患者）。在其余的34名患者中，有一名患者在服用5 mg氨苄生长素12周时出现轻微的转氨酶升高，随着剂量降至2.5 mg，转氨酶轻度升高消失，随后又上升至10 mg，转转氨酶没有复发。中位随访时间为13个月，50%的患者将氨苄生长素剂量增至10 mg，没有患者因转氨酶升高而停药。虽然非受控研究设计没有提供关于再次服用以前使用的ERAs会发生什么情况的信息，也没有显示安布利坦导致的转氨酶升高低于这些药物，该研究表明，在转氨酶水平恢复正常后，氨苯利坦可用于其他ERA无症状转氨酶升高的患者。

6.2. 营销后体验

在批准后使用安布利坦期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿从人数不确定的人群中报告的，因此不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物接触的因果关系：需要输血的贫血[参见警告和注意事项（5.6）]心力衰竭（与液体潴留相关）、症状性低血压和超敏反应（如血管性水肿、皮疹）。

据报道，使用安比生坦后，肝脏转氨酶（ALT、AST）升高；在大多数情况下，可以确定肝损伤的其他原因（心力衰竭、肝淤血、肝炎、饮酒、肝毒性药物）。其他内皮素受体拮抗剂与转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭相关[参见不良反应（6.1）].

要报告疑似不良反应, 联系Sigmapharm Laboratories，LLC，药物警戒电话1-855-332-0731，或联系FDA 1-800-FDA-1088或www.FDA.gov/medwatch。

8.1. 怀孕

风险总结

根据动物繁殖研究的数据，安布利坦片在孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害，并且在怀孕期间禁用。关于孕妇使用安布利坦片剂的数据有限。在动物繁殖研究中，安布利坦片剂对大鼠和兔子具有致畸作用，其剂量分别是人类剂量10毫克/天的3.5倍和1.7倍[参见动物数据]如果在怀孕期间使用此药物，或者如果患者在服用此药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[参见禁忌症（4.1）,警告和注意事项（5.1）].

所示人群的重大出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认妊娠中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据

Ambrisentan在大鼠口服剂量≥15 mg/kg/天（AUC 51.7 h•μg/mL）和兔子口服剂量≥7 mg/kg/日（24.7 h•μg/mL）时致畸；未在低剂量下进行研究。根据AUC，这些剂量分别是人体每天10 mg（14.8 h•μg/mL）剂量的3.5倍和1.7倍。这两个物种的下颌和软硬腭都有异常，心脏和大血管畸形，胸腺和甲状腺形成失败。

对大鼠进行的一项临床前研究表明，母体从妊娠晚期到断奶期间使用氨苄西坦治疗后，新生幼崽（中剂量和高剂量）的存活率降低，对幼崽的睾丸大小和生育能力产生影响（高剂量）。中高剂量分别为51倍和170倍（mg/m）2根据体表面积计算），人的最大口服剂量为10 mg，成人平均体重为70 kg。当母体剂量为人剂量的17倍（基于mg/m）时，这些影响不存在2.

8.2. 哺乳期

风险总结

目前尚不清楚安立生坦是否存在于母乳中。由于母乳中含有许多药物，并且安布利桑坦母乳喂养婴儿可能会出现严重不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止母乳喂养还是停止安布利桑坦。

8.3. 具有生殖潜能的雌性和雄性

怀孕测试

有生育潜力的女性患者在开始治疗前必须进行阴性妊娠测试，在治疗期间每月进行妊娠测试，并在停止安立生坦治疗后1个月进行妊娠测试。如果患者怀孕或怀疑可能怀孕，建议他们联系医疗服务提供商。如果出于任何原因怀疑怀孕，请进行妊娠测试。对于阳性妊娠试验，建议患者注意对胎儿的潜在风险和患者的选择[参见黑框警告和剂量和给药（2.2）].

避孕

具有生育潜力的女性患者在使用安布利坦治疗期间和停止使用安布利坦治疗后1个月内必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器[IUD]、避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法的组合（激素法结合屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障法。为患者提供妊娠规划和预防方面的咨询，包括紧急避孕，或指定接受过避孕咨询培训的其他医疗服务提供商进行咨询[参见黑框警告].

不孕症

男性

在另一种内皮素受体拮抗剂波生坦的6个月研究中，评估了25名WHO功能性III级和IV级PAH男性患者以及正常基线精子计数对睾丸功能的影响。用波生坦治疗3或6个月后，25%的患者的精子数下降了至少50%。一名患者在3个月时出现明显的少精症，在随后的6周内进行了2次随访测量，精子数仍然很低。波生坦停用，2个月后精子计数恢复到基线水平。在完成6个月治疗的22名患者中，精子计数保持在正常范围内，未观察到精子形态、精子活力或激素水平的变化。根据这些发现和临床前数据[参见非临床毒理学（13.1）]从内皮素受体拮抗剂中，不能排除内皮素受体阻滞剂如氨苄西坦对精子发生的不利影响。就对生育能力的潜在影响向患者提供咨询[参见警告和注意事项（5.5）].

8.4. 儿科使用

氨苄西坦在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物数据

在出生后第7天至第26天、第36天或第62天，每天口服一次安布利坦的幼年大鼠，在呼吸音、呼吸暂停和缺氧后，观察到大脑重量减少（-3%至-8%），而没有出现形态学或神经行为变化，根据AUC，暴露量约为人类儿科暴露量的1.8至7.0倍。

8.5. 老年人使用

在两项安慰剂对照的氨苯利坦临床研究中，21%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。老年人（年龄≥65岁）与年轻患者相比，安布利坦对步行距离的改善较小，但必须谨慎解释此类亚组分析的结果。外周水肿在老年患者中比年轻患者更常见。

8.6. 肾功能损害

在肌酐清除率在20至150 mL/min之间的PAH患者中，采用人群药代动力学方法研究了肾损害对安布利坦药代动力学的影响。轻度或中度肾损害对暴露于安布利丹的影响不显著[参见临床药理学（12.3）]因此，对于轻度或中度肾损害患者，无需调整安布利坦的剂量。目前没有关于严重肾损害患者接触安布利坦的信息。

血液透析对安立生坦处置的影响尚未进行研究。

8.7. 肝脏损伤

先前存在的肝损伤

尚未评估先前存在的肝脏损伤对安布利坦药代动力学的影响。由于有体外和体内证据表明代谢和胆汁对安布利坦的消除有显著贡献，因此肝损伤可能会对安布利坦的药代动力学产生显著影响[参见临床药理学（12.3）]。Ambrisentan不建议用于中度或重度肝损伤患者。目前还没有关于在轻度肝功能受损患者中使用安布利坦的信息；然而，在这些患者中，暴露于氨苄西坦可能会增加。

肝脏转氨酶升高

其他内皮素受体拮抗剂（ERA）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭相关[参见不良反应（6.1,6.2)]。对于开始服用安立生坦后出现肝损伤的患者，应充分调查肝损伤的原因。如果肝转氨酶升高>5 x ULN，或如果升高伴有胆红素>2 x ULN或肝功能障碍的症状或体征以及其他原因被排除在外，则停止使用氨苄西坦。

12.1. 作用机制

内皮素-1（ET-1）是一种强效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型，ETA类和ETB类，介导ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ET的主要作用A类是血管收缩和细胞增殖，而ET的主要作用B类是血管舒张、抗增殖和ET-1清除。

在PAH患者中，血浆ET-1浓度增加了10倍，并与平均右心房压增加和疾病严重程度相关。PAH患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加了9倍，主要是肺动脉内皮。这些发现表明ET-1可能在PAH的发病机制和进展中发挥关键作用。

Ambrisentan是一个高亲和力（K我=0.011牛顿米）ETA类对ET具有高选择性的受体拮抗剂A类与ET相比B类受体（>4000倍）。ET高选择性的临床影响A类未知。

12.2. 药效学

心脏电生理学

在一项随机、阳性和安慰剂对照的平行组研究中，健康受试者要么每天服用10毫克氨苄坦，然后单次服用40毫克，要么服用安慰剂，然后单剂量服用400毫克莫西沙星，要么单用安慰剂。每天10mg安布利坦对QTc间期无显著影响。40 mg剂量的氨苄西坦增加了t最大值延长5 ms，95%置信上限为9 ms。对于每天服用5-10 mg安立生坦且不服用代谢抑制剂的患者，预计不会出现显著的QT延长。

N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）

在野心中[参见临床研究（14.2）]在第24周，安布利坦联合他达拉非组患者的NT-proBNP降低了63%，安布利坦单用组降低了50%，他达拉非单用组下降了41%。

12.3. 药物动力学

安布利坦（S-安布利坦）在健康受试者中的药代动力学与剂量成正比。氨苄西坦的绝对生物利用度尚不清楚。健康受试者和PAH患者口服安布利坦约2小时后，安布利坦被吸收，浓度达到峰值。食物不影响其生物利用度。体外研究表明，安布利坦是P-gp的底物。安布利坦与血浆蛋白高度结合（99%）。氨苄西坦的清除主要通过非肾脏途径进行，但代谢和胆汁清除的相对贡献尚未得到很好的描述。在血浆中，4-羟甲基氨苄啶的AUC约占母体氨苄烷AUC的4%。S-安布利坦到R-安布利坦的体内转化可以忽略不计。健康受试者和PAH患者的安立生坦平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。虽然安布利坦有15小时的终末半衰期，但稳态时安布利坦的平均谷浓度约为平均峰值浓度的15%，长期每日给药后的累积因子约为1.2，表明安布利丹的有效半衰期约为9小时。

药物相互作用

体外研究

对人类肝组织的研究表明，安比西坦由CYP3A、CYP2C19和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）1A9S、2B7S和1A3S代谢。体外研究表明，琥珀酸酐是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3以及P-糖蛋白（P-gp）的底物。由于这些因素，药物相互作用可能是可以预期的；然而，只有环孢素与临床相关的相互作用被证实[参见药物相互作用（7）]体外研究发现，安布利坦对人类肝脏转运蛋白几乎没有抑制作用。Ambrisentan表现出对OATP1B1、OATP1B3和NTCP（IC）的弱剂量依赖性抑制50分别为47μM、45μM和约100μM），且对BSEP、BRCP、P-gp或MRP2无转运体特异性抑制。安布利坦在临床相关浓度下不抑制或诱导药物代谢酶。

体内研究

图2和图3分别显示了其他药物对安布利坦药代动力学的影响以及安布利斯坦对接触其他药物的影响。

图2其他药物对安布利坦药代动力学的影响

*奥美拉唑：基于PAH患者的人群药代动力学分析

**利福平：AUC和C最大值在稳态下测量。在联合用药的第3天，观察到AUC短暂增加2倍，到第7天时不再明显。展示第7天的结果。

图3安布利坦对其他药物的影响

*霉酚酸酯莫非替尔的活性代谢物

**INR的GMR（95%CI）

13.1. 致癌、突变、生育障碍

以10、30和60毫克/千克/天的起始剂量对大鼠进行长达两年的口腔致癌性研究（8至48倍于人类最大推荐剂量[MRHD]，剂量为毫克/米2以及50、150和250 mg/kg/天的小鼠（MRHD的28至140倍）。在大鼠研究中，由于对存活率的影响，高、中剂量雄性和雌性组在第51周的剂量分别降至40和20 mg/kg/天。高剂量的雄性和雌性分别在第69周和第93周完全停药。氨苄司坦相关致癌性的唯一证据是雄性大鼠中良性基底细胞瘤和皮肤/皮下基底细胞癌的联合发病率（分析排除高剂量组），以及高剂量组雄性大鼠乳腺纤维腺瘤的发生率呈阳性趋势。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周的剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）完全停药。在小鼠中，任何剂量组中，安布利坦均与过量肿瘤无关。

在培养的人类淋巴细胞染色体畸变试验中，在产生中到高毒性的药物浓度下，检测到了阳性的断裂原性结果。在细菌体外试验（Ames试验）或大鼠体内试验（微核试验、计划外DNA合成试验）中，没有证据表明氨苄青霉素具有遗传毒性。

睾丸小管萎缩和生育能力受损的发展与啮齿动物长期服用内皮素受体拮抗剂有关。以≥10 mg/kg/天的剂量（8倍MRHD）使用氨苄坦治疗大鼠两年后，观察到睾丸小管退化。在剂量≥50 mg/kg/天（28倍MRHD）治疗两年的小鼠中，也观察到睾丸发现的发生率增加。在生育力研究中观察到对精子数量、精子形态、交配性能和生育力的影响，其中雄性大鼠口服剂量为300mg/kg/天（236倍MRHD）的安立生坦。在剂量≥10 mg/kg/天时，在没有生育能力和精子影响的情况下，还观察到睾丸组织病理学。

14.1. 肺动脉高压

对393例PAH患者（WHO第1组）进行了两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。除了安布利坦的剂量和试验地点的地理区域外，这两项研究在设计上是相同的。ARIES-1将5 mg和10 mg安布生坦的每日一次剂量与安慰剂进行比较，而ARIES-2将2.5 mg和5 mg安布生坦的每日剂量与安慰剂比较。在这两项研究中，在当前的治疗中添加了安布利坦或安慰剂，其中可能包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂或地高辛的组合，但不包括依前列醇、曲前列素、伊洛前列醇、波生坦或西地那非。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难和SF-36®对健康调查进行了评估。

患者患有特发性或遗传性PAH（64%）或与结缔组织疾病相关的PAH（32%）、HIV感染（3%）或厌食症（1%）。没有PAH患者与先天性心脏病相关。

患者在基线检查时出现WHO功能性I类（2%）、II类（38%）、III类（55%）或IV类（5%）症状。患者的平均年龄为50岁，79%的患者为女性，77%为高加索人。

亚极限运动能力

表3和图4显示了ARIES-1和ARIES-2研究12周时6分钟步行距离的结果。

平均值±标准偏差

一p值是第12周安布利坦与安慰剂的Wilcoxon秩和检验比较，按特发性或遗传性PAH和非特发性、非遗传性PAH患者分层

图4 6分钟步行距离的平均变化（ARIES-1和ARIES-2）

安慰剂组和安贝生坦组与基线相比6分钟步行距离的平均变化。

数值表示为平均值的平均值±标准误差。

在这两项研究中，安布利坦治疗后，每剂量安布利坦均能显著改善6分钟步行距离，且改善程度随剂量增加而增加。安立生坦治疗4周后，观察到6分钟步行距离增加，治疗12周后观察到剂量反应。老年患者（年龄≥65岁）和继发性PAH患者与特发性或遗传性PAH的患者相比，安比生坦对步行距离的改善较小。必须谨慎解释此类分组分析的结果。

临床恶化

PAH临床恶化的时间定义为首次死亡、肺移植、因PAH住院、房间隔造口术、因添加其他PAH治疗药物而退出研究或因早期退出研究。早期逃逸被定义为满足以下两个或两个以上标准：6分钟步行距离减少20%；世卫组织功能类别增加；右心室衰竭加重；快速进展的心源性、肝或肾衰竭；或顽固性收缩性低血压。表4和图5显示了安布利坦临床试验12周治疗期间的临床恶化事件。

治疗人群的意向

注：患者可能有多个原因导致临床恶化。

标称p值

与安慰剂相比，服用安布利坦的患者临床恶化的时间明显延迟。老年人等亚组的结果也较好。

图5临床恶化时间（ARIES-1和ARIES-2）

用Kaplan-Meier估计无事件患者在ARIES-1和ARIES-2中的比例，从随机分组到临床恶化的时间。

所示的p值是安比生坦与安慰剂的对数比较，安比生丹与安慰剂按特发性或遗传性PAH和非特发性非遗传PAH患者分层。

14.2. 多环芳烃的联合治疗

在一项随机、双盲、主动对照试验（AMBITION）中，605名WHO功能性II类或III类PAH患者被随机分为2:1:1组，每天服用一次氨苄西坦加他达拉非，或单独服用氨苄西坦加他达拉菲。开始治疗时，服用5 mg安布利坦片和20 mg他达拉非。如果耐受，他达拉非在4周时增加到40 mg，安布利坦在8周时增加至10 mg。

主要终点是首次出现以下情况的时间：（a）死亡，（b）PAH恶化住院，（c）6MWD合并WHO功能III或IV级症状持续14天以上（短期临床恶化），比基线下降15%以上，或（d）6MWD持续下降超过14天，WHO功能性III或IV级症状持续超过6个月（长期临床反应不足）。

患者患有特发性多环芳烃（55%）、遗传性多环氧化酶（3%）或与结缔组织疾病、先天性心脏病、稳定的艾滋病毒感染或药物或毒素相关的多环芳烃。从诊断到首次服用研究药物的中位时间为25天。约32%和68%的患者分别属于WHO功能类别II和III。患者平均年龄为55.7岁（34%≥65岁）。大多数患者为白人（90%）和女性（76%）；45%来自北美。

主要结果如图6和图7所示。

图6到达主要端点事件的时间（AMBITION）

图7主要端点事件和每个组件在任何时候的首次出现（AMBITION）

在第一次主要终点事件发生的时间上，安比生坦联合他达拉非与个体单药治疗的疗效在各亚组之间是一致的。（图8）。

图8按子组划分的主要终点（AMITION）

注：上图显示了不同亚组的影响，所有亚组均为基线特征，如果不是分组，则所有亚组都是预先指定的。显示的95%置信限没有考虑进行了多少比较，也没有反映调整所有其他因素后特定因素的影响。群体之间的明显同质性或异质性不应被过度解释。

锻炼能力

表5和图9显示了AMBITION研究24周时的6MWD结果。

一第24周的缺失值使用最差等级分数对已判定的死亡或住院临床失败事件患者进行插补，最后观察到的值则进行结转。

图9 AMBITION中6分钟步行距离（米）的中位数变化

14.3. 多环芳烃的长期治疗

在对两项关键研究中使用氨苯利坦（2.5 mg、5 mg或10 mg，每日一次）治疗的患者及其开放标记延长期（N=383）的长期随访中，Kaplan-Meier估计的1年、2年和3年生存率分别为93%、85%和79%。在安布利桑坦治疗长达3年的患者中，大多数患者没有接受其他PAH治疗。这些未经控制的观察结果不允许与未服用安布利坦的组进行比较，也不能用于确定安布利斯坦对死亡率的长期影响。

14.4. 特发性肺纤维化（IPF）的不良反应

一项针对伴有或不伴有肺动脉高压的IPF患者（WHO第3组）的随机对照研究，比较了安布利坦（N=329）和安慰剂（N=163）。由于疗效欠佳，研究在34周后终止，研究发现安布利桑坦有更大的疾病进展或死亡风险。更多服用安比生坦的患者死亡（8%对4%），呼吸系统住院（13%对6%），FVC/DLCO下降（17%对12%）[参见禁忌症（4.2）].