2.1成人剂量

开始每天服用5毫克。每隔4周，根据需要和耐受性，可以将安布利坦片剂的剂量增加至10毫克。

不要分裂、压碎或咀嚼药片。

2.2对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验

只有在妊娠试验阴性后，才开始对具有生殖潜力的女性进行安比生坦片治疗。在治疗期间每月进行妊娠测试[参见在特定人群中的使用（8.3）].

4.1怀孕

当给孕妇服用安布利坦片剂时，可能会对胎儿造成伤害。Ambrisentan片剂禁止用于怀孕女性。Ambrisentan片剂在给动物服用时一直显示有致畸作用。如果在怀孕期间使用此药物，或者如果患者在服用此药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见警告和注意事项（5.1,5.2)和在特定人群中使用（8.1）].

4.2特发性肺纤维化

Ambrisentan片剂禁用于特发性肺纤维化（IPF）患者，包括患有肺动脉高压的IPF患者（WHO第3组）[参见临床研究（14.4）].

5.1胚胎-胎儿毒性

在怀孕期间服用安布利坦片剂可能会对胎儿造成伤害，禁止用于怀孕女性。对于有生育潜力的女性，在开始治疗前排除怀孕，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行妊娠测试[参见剂量和给药（2.2），以及在特定人群中使用（8.1,8.3)].

Ambrisentan药片仅适用于女性，通过REMS下的限制计划提供[参见警告和注意事项（5.2）].

5.2 Ambrisentan风险评估和缓解策略（REMS）

对于所有女性，由于存在胚胎-胎儿毒性的风险，安立生坦片剂只能通过一项名为安立生坦REMS的限制性REMS计划获得[参见禁忌症（4.1）,警告和注意事项（5.1），以及在特定人群中使用（8.1,8.3)].

Ambrisentan REMS的重要要求包括：

•

处方医生必须通过注册和完成培训获得Ambrisentan REMS认证。

•

所有女性，无论是否具有生殖潜力，在开始服用安布利坦片剂之前，都必须参加安布利坦REMS。男性患者未登记在REMS中。

•

有生育潜力的女性必须遵守验孕和避孕要求[参见在特定人群中的使用（8.3）].

•

发放安布利坦片剂的药店必须获得安布利坦REMS认证，并且必须向经授权接受安布利斯坦片剂的女性患者配药。

欲了解更多信息，请访问www.ambrisentanrems.us.com或1-888-417-3172。

5.3流体保持

外周水肿是内皮素受体拮抗剂的一类已知效应，也是PAH和PAH恶化的临床后果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，服用5mg或10mg安比生坦片剂的患者外周水肿的发生率增加[参见不良反应（6.1）].大多数水肿的严重程度为轻度至中度。

此外，有关于肺动脉高压患者液体潴留的上市后报告，这些患者在开始服用安比生坦片剂后几周内出现液体潴留。患者需要进行利尿剂干预、液体管理，或在某些情况下因失代偿性心力衰竭住院治疗。

如果出现具有临床意义的液体潴留，无论是否伴有相关体重增加，都应进行进一步评估，以确定原因，如安贝生坦片或潜在的心力衰竭，以及可能需要进行特定治疗或停止安贝生丹片治疗。

5.4肺水肿伴肺静脉阻塞性疾病（PVOD）

如果患者在开始使用血管扩张剂（如安比生坦片）治疗期间出现急性肺水肿，则应考虑PVOD的可能性，如果确诊，则应停止使用安比生丹片。

5.5精子数量减少

在使用另一种内皮素受体拮抗剂进行的人类和动物研究中，以及在使用安布利坦进行的动物生育力研究中，均观察到精子数量减少。Ambrisentan片剂可能对精子发生有不利影响。为患者提供生育方面的潜在影响咨询[参见在特定人群中的使用（8.6）和非临床毒理学（13.1）].

5.6血液学变化

服用其他内皮素受体拮抗剂后，血红蛋白浓度和红细胞压积降低，并且在使用安贝生坦片的临床研究中观察到。在使用安布利坦片剂治疗的最初几周内观察到这些减少，之后趋于稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，服用安比生坦片剂的患者从基线检查到治疗结束的血红蛋白平均下降0.8 g/dL。

在所有服用安布利坦片剂的患者中，有7%的患者（以及10%服用10 mg的患者）的血红蛋白显著下降（与基线相比下降了15%以上，导致血红蛋白值低于正常下限），而服用安慰剂的患者中只有4%。血红蛋白下降的原因尚不清楚，但似乎不是由出血或溶血引起的。

在这两项关键临床研究的长期开放性扩展中，血红蛋白浓度从基线水平（0.9至1.2 g/dL）的平均下降持续了长达4年的治疗。

有上市后报告称，血红蛋白浓度和红细胞压积下降，导致需要输血的贫血。

在开始服用安百生坦片剂之前、一个月后以及之后定期测量血红蛋白。对于有临床意义的贫血患者，不建议开始安立生坦片治疗。如果观察到血红蛋白在临床上显著下降，并且排除了其他原因，则考虑停止服用安比生坦片。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映实际中观察的不良反应发生率。

氨苄西坦片的安全性数据来自两项为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2），研究对象为肺动脉高压（PAH）患者。在这些研究中，暴露于氨苄西坦的时间从6天到100天不等。

在ARIES-1和ARIES-2中，共有261名患者服用了安比生坦片剂，剂量为2.5、5或10毫克，每天一次，132名患者服用安慰剂。表1显示了服用安比生坦片剂的患者比服用安慰剂的患者多3%以上的不良反应。

大多数药物不良反应为轻度至中度，只有鼻塞是剂量依赖性的。

在不同年龄或性别的患者中，不良反应发生率几乎没有显著差异。接受安立生坦片治疗的年轻患者（<65岁）（14%；29/205）或安慰剂（13%；13/104）的外周水肿相似，接受安立生坦片治疗的老年患者（≥65岁）（29%；16/56）的外周水肿大于安慰剂（4%；1/28）。必须谨慎解释此类分组分析的结果。

在PAH患者的临床试验期间，由于与PAH相关的不良事件以外的其他不良事件而导致停药的发生率与氨氯生坦片（2%；5/261名患者）和安慰剂（2%；3/132名患者）相似。在PAH患者的临床试验期间，安慰剂组（7%；9/132名患者）和安比生坦片组（5%；13/261名患者）的严重不良事件发生率相似，但与PAH相关的不良事件除外。

在为期12周的对照临床试验中，氨苄西坦片组转氨酶升高的发生率为0%，安慰剂组为2.3%，高于正常上限（ULN）3倍。在实践中，应仔细评估肝损伤的原因。

6.2营销后体验

在批准后使用氨苄西坦片剂期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿从人数不确定的人群中报告的，因此不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物接触的因果关系：需要输血的贫血[参见警告和注意事项（5.6）]、心力衰竭（与液体潴留相关）、有症状的低血压和超敏反应（如血管水肿、皮疹）。

据报道，服用安比生坦片剂后，肝脏转氨酶（ALT、AST）升高；在大多数情况下，可以确定肝损伤的其他原因（心力衰竭、肝淤血、肝炎、饮酒、肝毒性药物）。其他内皮素受体拮抗剂与转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭相关[参见不良反应（6.1）].

8.1怀孕

8.2哺乳

8.3具有生殖潜力的雌性和雄性

8.4儿科使用

氨苄西坦片在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年人使用

在两项安比生坦片的安慰剂对照临床研究中，21%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。老年人（年龄≥65岁）与年轻患者相比，服用安比生坦片剂后步行距离的改善较小，但必须谨慎解读此类亚组分析的结果。外周水肿在老年患者中比年轻患者更常见。

8.6肾损伤

在肌酐清除率在20至150 mL/min之间的PAH患者中，采用人群药代动力学方法研究了肾损害对安布利坦药代动力学的影响。轻度或中度肾损害对暴露于安布利丹的影响不显著[参见临床药理学（12.3）].因此，对于轻度或中度肾损害患者，无需调整安贝生坦片的剂量。目前没有关于严重肾损害患者接触安布利坦的信息。

血液透析对安立生坦处置的影响尚未进行研究。

8.7肝损伤

12.1作用机制

内皮素-1（ET-1）是一种强效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型，ETA类和ETB类，介导ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ET的主要作用A类是血管收缩和细胞增殖，而ET的主要作用B类是血管舒张、抗增殖和ET-1清除。

在PAH患者中，血浆ET-1浓度增加了10倍，并与平均右心房压增加和疾病严重程度相关。PAH患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加了9倍，主要是肺动脉内皮。这些发现表明ET-1可能在PAH的发病机制和进展中发挥关键作用。

Ambrisentan是一个高亲和力（K我=0.011牛顿米）ETA类对ET具有高选择性的受体拮抗剂A类与ET相比B类受体（>4000倍）。ET高选择性的临床影响A类未知。

12.2药效学

12.3药代动力学

安布利坦（S-安布利坦）在健康受试者中的药代动力学与剂量成正比。氨苄西坦的绝对生物利用度尚不清楚。健康受试者和PAH患者口服安布利坦约2小时后，安布利坦被吸收，浓度达到峰值。食物不影响其生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白高度结合（99%）。氨苄西坦的清除主要通过非肾脏途径进行，但代谢和胆汁清除的相对贡献尚未得到很好的描述。在血浆中，4-羟甲基氨苄啶的AUC约占母体氨苄烷AUC的4%。这个体内S-ambrisentan到R-ambrisenant的倒置可以忽略不计。健康受试者和PAH患者的安立生坦平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。虽然安布利坦有15小时的终末半衰期，但稳态时安布利坦的平均谷浓度约为平均峰值浓度的15%，长期每日给药后的累积因子约为1.2，表明安布利丹的有效半衰期约为9小时。

药物相互作用

体外研究

对人类肝组织的研究表明，安比西坦由CYP3A、CYP2C19和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）1A9S、2B7S和1A3S代谢。体外研究表明，琥珀酸酐是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3以及P-糖蛋白（P-gp）的底物。由于这些因素，药物相互作用可能是可以预期的；然而，只有环孢素与临床相关的相互作用被证实[参见药物相互作用（7）].体外研究发现安立生坦对人类肝脏转运蛋白几乎没有抑制作用。Ambrisentan表现出对OATP1B1、OATP1B3和NTCP（IC）的弱剂量依赖性抑制50分别为47μM、45μM和约100μM），且对BSEP、BRCP、P-gp或MRP2无转运体特异性抑制。安布利坦在临床相关浓度下不抑制或诱导药物代谢酶。

体内研究

图2和图3分别显示了其他药物对安布利坦药代动力学的影响以及安布利斯坦对接触其他药物的影响。

图2：其他药物对安布利坦药代动力学的影响

  

图3：安布利坦对其他药物的影响

    

13.1致癌、突变、生育能力受损

以10、30和60毫克/千克/天的起始剂量对大鼠进行长达两年的口腔致癌性研究（8至48倍于人类最大推荐剂量[MRHD]，剂量为毫克/米2以及50、150和250 mg/kg/天的小鼠（MRHD的28至140倍）。在大鼠研究中，由于对存活率的影响，高、中剂量雄性和雌性组在第51周的剂量分别降至40和20 mg/kg/天。高剂量的雄性和雌性分别在第69周和第93周完全停药。氨苄司坦相关致癌性的唯一证据是雄性大鼠中良性基底细胞瘤和皮肤/皮下基底细胞癌的联合发病率（分析排除高剂量组），以及高剂量组雄性大鼠乳腺纤维腺瘤的发生率呈阳性趋势。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周的剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）完全停药。在小鼠中，任何剂量组中，安布利坦均与过量肿瘤无关。

在培养的人类淋巴细胞染色体畸变试验中，在产生中到高毒性的药物浓度下，检测到了阳性的断裂原性结果。在测试时，没有证据表明安布利桑坦具有遗传毒性在体外细菌（艾姆斯试验）或体内在大鼠体内（微核试验、计划外DNA合成试验）。

睾丸小管萎缩和生育能力受损的发展与啮齿动物长期服用内皮素受体拮抗剂有关。以≥10 mg/kg/天的剂量（8倍MRHD）使用氨苄坦治疗大鼠两年后，观察到睾丸小管退化。在剂量≥50 mg/kg/天（28倍MRHD）治疗两年的小鼠中，也观察到睾丸发现的发生率增加。在生育力研究中观察到对精子数量、精子形态、交配性能和生育力的影响，其中雄性大鼠口服剂量为300mg/kg/天（236倍MRHD）的安立生坦。在剂量≥10 mg/kg/天时，也可以观察到在没有生育和精子影响的情况下的睾丸组织病理学。

14.1肺动脉高压（PAH）

对393例PAH患者（WHO第1组）进行了两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。除了安立生坦片的剂量和研究地点的地理区域外，这两项研究在设计上是相同的。ARIES-1将5 mg和10 mg安布生坦片剂的每日一次剂量与安慰剂进行了比较，而ARIES-2将2.5 mg和5 mg安布生坦片剂每日一次的剂量与安慰剂相比较。在这两项研究中，在当前的治疗方案中添加了安比生坦片或安慰剂，其中可能包括抗凝药物、利尿剂、钙通道阻滞剂或地高辛的组合，但不包括依前列醇、曲前列素、伊洛前列醇、波生坦或西地那非。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难和SF-36®对健康调查进行了评估。

患者患有特发性或遗传性PAH（64%）或与结缔组织疾病相关的PAH（32%）、HIV感染（3%）或厌食症（1%）。没有PAH患者与先天性心脏病相关。

患者在基线检查时出现WHO功能性I类（2%）、II类（38%）、III类（55%）或IV类（5%）症状。患者的平均年龄为50岁，79%的患者为女性，77%为高加索人。

亚极限运动能力

表3和图4显示了ARIES-1和ARIES-2研究12周时6分钟步行距离的结果。

表3：与基线相比，6分钟步行距离（米）的变化（ARIES-1和ARIES-2）

平均值±标准偏差
* p值为第12周安比生坦片与安慰剂的Wilcoxon秩和检验比较，按特发性或遗传性PAH患者和非特发性、非遗传性PAH患者分层
	阿里斯-1			阿里斯-2
	安慰剂 （N=67）	5毫克 （N=67）	10毫克 （N=67）	安慰剂 （N=65）	2.5毫克 （N=64）	5毫克 （N=63）
基线	342 ± 73	340 ± 77	342 ± 78	343 ± 86	347 ± 84	355 ± 84
与基线相比的平均变化	-8 ± 79	23 ± 83	44 ± 63	-10 ± 94	22 ± 83	49 ± 75
与基线检查相比经安慰剂调整的平均变化	_	31	51	_	32	59
与基线检查相比经安慰剂调整的中位数变化	_	27	39	_	30	45
p值*	_	0.008	< 0.001	_	0.022	< 0.001

 

图4：6分钟步行距离的平均变化（ARIES-1和ARIES-2）

在这两项研究中，安立生坦片治疗可显著改善每剂量安立生坦片的6分钟步行距离，并且这种改善随着剂量的增加而增加。使用氨苄西坦片治疗4周后，观察到6分钟步行距离增加，治疗12周后观察到剂量反应。老年患者（年龄≥65岁）和继发性PAH患者使用安比生坦片剂步行距离的改善小于特发性或遗传性PAH。必须谨慎解释此类分组分析的结果。

临床恶化

PAH临床恶化的时间定义为首次死亡、肺移植、因PAH住院、房间隔造口术、因添加其他PAH治疗药物而退出研究或因早期退出研究。早期逃逸被定义为满足以下两个或两个以上标准：6分钟步行距离减少20%；世卫组织功能类别增加；右心室衰竭加重；快速进展的心源性、肝或肾衰竭；或顽固性收缩性低血压。表4和图5显示了安百生坦片临床试验12周治疗期间的临床恶化事件。

表4：临床恶化时间（ARIES-1和ARIES-2）

意向治疗人群。 注：患者可能有多个原因导致临床恶化。 标称p值
	阿里斯-1		阿里斯-2
	安慰剂 （N=67）	Ambrisentan片剂 （N=134）	安慰剂 （N=65）	Ambrisentan片剂 （N=127）
临床恶化，无（%）	7 (10%)	4 (3%)	13 (22%)	8 (6%)
危险比	_	0.28	_	0.30
p值，对数秩检验	_	0.030	_	0.005

图5：临床恶化时间（ARIES-1和ARIES-2）

   

14.3多环芳烃的长期治疗

在这两项关键研究中，对接受氨苯利坦片剂（2.5 mg、5 mg或10 mg，每日一次）治疗的患者进行长期随访，并对其进行开放标记延长（N=383），Kaplan-Meier估计的1年、2年和3年生存率分别为93%、85%和79%。在服用安贝生坦片剂长达3年的患者中，大多数患者没有接受其他PAH治疗。这些未经控制的观察结果不允许与未服用安立生坦片的组进行比较，也不能用于确定安立生坦片对死亡率的长期影响。

14.4特发性肺纤维化（IPF）的不良反应

一项针对伴有或不伴有肺动脉高压的IPF患者（WHO第3组）的随机对照研究，比较了安布利坦片（N=329）和安慰剂（N=163）。34周后，该研究因缺乏疗效而终止，研究发现，服用安布利坦片剂会增加疾病进展或死亡的风险。更多服用安比生坦片的患者死亡（8%对4%），呼吸系统住院（13%对6%），FVC/DLCO下降（17%对12%）[参见禁忌症（4.2）].