1.1单药癫痫

托吡酯片被认为是2岁及以上患者部分发作或原发性全身强直-阵挛发作的初始单一疗法。

1.2癫痫的辅助治疗

托吡酯片被认为是治疗2岁及2岁以上患者局部发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫以及与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫的辅助疗法。

1.3偏头痛

托吡酯片

适用于12岁及以上患者的偏头痛预防治疗。

2.1单药治疗癫痫的剂量

10岁及以上的成人和儿科患者

托吡酯单药治疗10岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量为400毫克/天，分两次服用。应根据以下时间表（表1）通过滴定达到剂量：

2至9岁的儿科患者

2至9岁患者的剂量取决于体重。在滴定期间，托吡酯的初始剂量为第一周每晚25毫克/天。根据耐受性，可在第二周将剂量增加至50毫克/天（每天两次25毫克）。随后的每一周，剂量可增加25至50毫克/天，视情况而定。应在总滴定周期的5至7周内尝试滴定至最小维持剂量。根据耐受性和临床反应，可以尝试以每周25至50毫克/天的增量额外滴定到较高剂量（达到最大维持剂量）。每日总剂量不应超过每个体重范围的最大维持剂量（表2）。

2.2癫痫辅助治疗中的剂量

成年人（17岁及以上）
托吡酯作为部分发作性癫痫或Lennox-Gastaut综合征成人辅助治疗的推荐每日总剂量为200至400毫克/天，分两次服用，400毫克/日，分两个剂量服用，作为原发性全身强直阵挛性癫痫成人的辅助治疗。托吡酯应以25至50 mg/天的剂量开始服用，然后每周以25至50mg/天的增量滴定至有效剂量。每周以25毫克/天的增量滴定可能会延迟达到有效剂量的时间。超过400毫克/天的剂量并不能改善部分性发作的成年人的反应。

2至16岁的儿科患者
托吡酯片作为2至16岁儿童部分发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征相关癫痫患者辅助治疗的推荐每日总剂量约为5至9 mg/kg/天，分两次服用。滴定应在第一周每晚25毫克/天（或更少，基于1至3毫克/千克/天的范围）开始。然后应每隔1周或2周增加剂量，增量为1至3 mg/kg/天（分两次给药），以实现最佳临床反应。剂量滴定应以临床结果为指导。每日总剂量不应超过400毫克/天。

2.3偏头痛预防治疗的剂量

对于12岁及以上的偏头痛预防治疗患者，托吡酯的推荐每日总剂量为100毫克/天，分两次服用（表3）。托吡酯预防性治疗偏头痛的推荐滴定率如下：

剂量和滴定率应以临床结果为指导。如果需要，可以使用更长的剂量调整间隔。

2.4管理信息

托吡酯片可以不分餐服用。

因为味道苦，药片不应该被打破。

2.5肾损害患者的剂量

对于肾功能受损的患者（肌酐清除率低于70 mL/min/1.73 m2），建议使用成人常用剂量的一半托吡酯[参见在特定人群中的应用（8.5，8.6），临床药理学（12.3）].

2.6血液透析患者的剂量

为了避免血液透析期间托吡酯血浆浓度迅速下降，可能需要补充剂量的托吡酯。实际调整应考虑1）透析周期的持续时间，2）所用透析系统的清除率，以及3）透析患者托吡酯的有效肾脏清除率[参见在特定人群中的使用（8.7），临床药理学（12.3）].

5.1急性近视和继发性闭角型青光眼综合征

在接受托吡酯治疗的患者中，报告了一种与继发性闭角型青光眼相关的急性近视综合征。症状包括视力下降和/或眼部疼痛的急性发作。眼科发现可能包括以下部分或全部：近视、瞳孔散大、前房变浅、眼部充血（发红）、脉络膜脱离、视网膜色素上皮脱离、黄斑条纹和眼压升高。该综合征可能与睫状上积液相关，导致晶状体和虹膜前移位，继发闭角型青光眼。症状通常发生在托吡酯治疗开始后的1个月内。与40岁以下罕见的原发性窄角青光眼相比，托吡酯相关的继发性闭角型青光眼在儿童和成人中均有报道。根据主治医生的判断，扭转症状的主要治疗是尽快停用托吡酯。其他措施，连同托吡酯的停用，可能会有所帮助。
任何原因引起的眼压升高，如果不进行治疗，都可能导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

5.2视野缺陷

在接受托吡酯治疗的患者的临床试验和上市后经验中，已经报告了视野缺陷（与眼压升高无关）。在临床试验中，托吡酯停药后，这些事件大多是可逆的。如果托吡酯治疗期间的任何时候出现视力问题，应考虑停用该药物。 

5.3少汗和发热

据报道，多汗症（出汗减少）与使用托吡酯有关，很少导致住院治疗。这些病例的特征是出汗减少和体温高于正常值。其中一些病例是在暴露于高温环境后报告的。

大多数报告都是针对儿科患者的。使用托吡酯治疗的患者（尤其是儿科患者）应密切监测，以发现出汗减少和体温升高的迹象，尤其是在炎热的天气。托吡酯与其他使患者易患热相关疾病的药物合用时应谨慎使用；这些药物包括但不限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

5.4代谢性酸中毒

托吡酯可导致高氯、非阴离子间隙、代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考范围）。这种代谢性酸中毒是由托吡酯抑制碳酸酐酶导致肾碳酸氢盐丢失引起的。托吡酯诱导的代谢性酸中毒可在治疗期间随时发生。碳酸氢盐的减少通常是轻度中度的（成人每日剂量为400 mg时平均减少4 mEq/L，儿童患者每日剂量约为6 mg/kg/天）；很少，患者会出现严重下降至低于10mEq/L的情况。使患者易患酸中毒的条件或疗法（如肾脏疾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、生酮饮食或特效药）可能是托吡酯降低碳酸氢盐作用的补充。

在临床试验中，托吡酯治疗的成人和儿童患者普遍存在代谢性酸中毒。在儿童试验中，辅助治疗Lennox-Gastaut综合征或难治性部分发作性癫痫的血清碳酸氢盐下降的发生率，托吡酯高达67%（约6 mg/kg/天），安慰剂高达10%。在这些试验中，血清碳酸氢盐显著异常降低的发生率高达11%，而安慰剂的发生率低于2%。

急性或慢性代谢性酸中毒的表现可能包括换气过度、疲劳和厌食等非特异性症状，或更严重的后遗症，包括心律失常或昏迷。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾钙质沉着症的风险，也可能导致骨软化（在儿科患者中称为佝偻病）和/或骨质疏松症，增加骨折风险[参见警告和注意事项（5.9、5.13）]对托吡酯治疗的儿童患者进行的一项为期一年的主动对照研究表明，托吡酯降低了腰椎骨密度，并且腰椎骨密度的降低是相关的（使用基线检查时腰椎Z评分与治疗后最低血清碳酸氢盐的变化）血清碳酸氢盐减少反映了代谢性酸中毒[参见警告和注意事项（5.9），在特定人群中的使用（8.4）].儿童慢性代谢性酸中毒也可能降低生长速度，从而降低达到的最大身高。与年龄和性别匹配的标准数据相比，对1至24个月大的顽固性部分癫痫患儿进行长达1年的长期开放标签治疗，其长度、体重和头围比基线有所减少，尽管这些癫痫患者的生长速度可能与正常1至24个月大的儿科医生不同。长度和重量的减少与酸中毒的程度相关[参见在特定人群中的使用（8.4）]. 托吡酯治疗会导致妊娠期代谢性酸中毒，可能会对胎儿产生不良影响，也可能会因托吡酯可能转移至胎儿而导致新生儿代谢性酸血症[参见警告和预防措施（5.7），在特定人群中的使用（8.1）].

癫痫和偏头痛患者血清碳酸氢盐的测定
建议在托吡酯治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢盐。如果出现代谢性酸中毒并持续存在，应考虑减少剂量或停止托吡酯（使用剂量递减法）。如果决定让患者在面临持续性酸中毒时继续服用托吡酯，则应考虑进行碱治疗。

5.5自杀行为和自杀意念

抗癫痫药（AED），包括托吡酯，会增加服用这些药物的患者出现自杀想法或行为的风险。接受任何AED治疗的患者，如果有任何症状，应监测其是否出现或恶化抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单药和辅助治疗）的汇总分析表明，与随机服用安慰剂的患者相比，随机服用其中一种AED的患者自杀想法或行为的风险大约是随机服用安慰剂患者的两倍（调整后的相对风险1.8，95%CI:1.2，2.7）。这些试验的中位治疗时间为12周，在27863名接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43%，而在16029名接受安慰剂治疗的患者中位数为0.24%，每530名接受治疗的患者中，自杀想法或行为大约增加一例。在试验中，接受药物治疗的患者中有四例自杀，而接受安慰剂治疗的患者没有一例自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的任何结论。

早在开始使用AED药物治疗一周后，就观察到使用AED自杀想法或行为的风险增加，并在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包含的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估超过24周的自杀想法或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间基本一致。发现不同作用机制和一系列适应症的AED的风险增加表明，风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，风险在年龄（5至100岁）之间没有显著差异。

表4显示了所有评估AED的绝对风险和相对风险。

癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开托吡酯或任何其他AED的人都必须平衡自杀想法或行为的风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其他需要使用抗癫痫药物的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀想法和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀想法和行为，处方医生需要考虑任何特定患者出现的这些症状是否与正在治疗的疾病有关。

5.6认知/神经精神不良反应

托吡酯可引起认知/神经精神不良反应。其中最常见的可分为三大类：1）认知相关功能障碍（例如，困惑、精神运动减慢、注意力难以集中、记忆困难、言语或语言问题，尤其是单词识别困难）；2） 精神病/行为障碍（如抑郁或情绪问题）；和3）嗜睡或疲劳。


成年患者认知相关功能障碍快速滴定率和较高的初始剂量与较高的认知功能障碍发生率相关。


在成人癫痫辅助对照试验中，使用快速滴定法（每周递增100至200毫克/天），目标剂量为200至1000毫克/天，800毫克/天和1000毫克/天剂量组中56%的患者出现认知功能障碍，而200至400毫克/天组中约42%的患者和安慰剂组中约14%的患者发生认知功能障碍。在这种快速滴定方案中，这些与剂量相关的不良反应始于滴定或维持阶段，在一些患者中，这些事件始于滴定期间，并持续到
维护阶段。


在单药癫痫对照试验中，托吡酯50 mg/天和400 mg/天出现一种或多种认知相关不良反应的患者比例分别为19%和26%。


在预防偏头痛的6个月对照试验中，使用较慢的滴定方案（每周增加25毫克/天），托吡酯50毫克/天、100毫克/天（推荐剂量）、200毫克/天和，安慰剂组为10%。认知不良反应最常见于滴定过程中，有时在滴定完成后持续存在。


精神病/行为障碍精神病/行为障碍（如抑郁、情绪）与辅助性癫痫和偏头痛人群的剂量相关[参见警告和注意事项（5.5）].


嗜睡/疲劳在托吡酯治疗辅助性癫痫的临床试验中，最常见的不良反应是嗜睡和疲劳。对于辅助性癫痫患者，疲劳的发生率呈剂量相关性。对于单药癫痫患者，嗜睡的发生率与剂量有关。对于偏头痛患者，疲劳和嗜睡的发生率与剂量有关，在滴定阶段更常见。


儿科患者在儿童癫痫试验（辅助治疗和单一治疗）中，认知/神经精神不良反应的发生率通常低于成年人。这些反应包括精神运动减慢、注意力难以集中、言语障碍/相关言语问题和语言问题。在辅助治疗双盲研究中，儿童癫痫患者最常见的认知/神经精神反应是嗜睡和疲劳。在单药双盲研究期间，50毫克/天和400毫克/天组的儿童癫痫患者中最常见的认知/神经精神反应是头痛、头晕、厌食和嗜睡。


与安慰剂相比，托吡酯治疗的儿童偏头痛患者的认知/神经精神不良反应发生率增加。


认知/神经精神不良反应的风险是剂量依赖性的，最高剂量（200 mg）时风险最大。年轻患者（6至11岁）发生认知/神经精神不良反应的风险也高于老年患者（12至17岁）。这些试验中最常见的认知/神经精神不良反应是难以集中注意力。认知不良反应最常见于滴定过程中，有时在滴定完成后持续不同时间。


对12至17岁的青少年使用剑桥神经心理测试自动成套测验（CANTAB），以评估托吡酯在基线检查和研究13结束时对认知功能的影响[参见临床研究（14.3）]. 在某些CANTAB测试中，与基线相比的平均变化表明托吡酯治疗可能导致精神运动减慢和语言流畅性下降。

5.7胎儿毒性

托吡酯给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。妊娠登记处的数据表明，在子宫内接触托吡酯的婴儿发生重大先天性畸形的风险增加，包括但不限于唇腭裂（口腔腭裂）和小于胎龄（SGA）。当多种怀孕动物以临床相关剂量服用托吡酯时，后代会出现结构畸形，包括颅面缺陷和胎儿体重减轻[参见在特定人群中的使用（8.1）].

当对有生育潜力的女性使用托吡酯时，尤其是当托吡酯被认为是与永久性损伤或死亡无关的疾病时，要考虑托吡酯的益处和风险[参见在特定人群中的使用（8.1），患者咨询信息（17）]. 只有在潜在益处大于潜在风险时，才应在怀孕期间使用托吡酯。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中的使用（8.1）].

5.8抗癫痫药物的停用

对于有或没有癫痫病史的患者，应逐步停用抗癫痫药物，包括托吡酯，以最大限度地降低癫痫发作的可能性或增加癫痫发作频率[参见临床研究（14）]. 在医学上需要迅速停药托吡酯的情况下，建议进行适当监测。

5.9骨密度降低

对儿童患者（N=63）进行的为期一年的主动对照研究结果表明，托吡酯单药治疗对骨矿物质获取产生了负面影响，因为在腰椎和无体头部测量的骨密度（BMD）在统计学上显著降低[见在特定人群中的使用（8.4）]。与对照组的0名患者相比，托吡酯治疗组的21%患者的BMD出现了临床上重要的降低（Z评分从基线值-0.5或更高变化）。尽管所有儿童年龄组的BMD均下降，但6至9岁的患者最常见。样本量和研究持续时间太小，无法确定骨折风险是否增加。腰椎骨密度降低与血清碳酸氢盐降低相关，碳酸氢钠通常发生在托吡酯治疗中，反映了代谢性酸中毒，这是骨吸收增加的已知原因[见警告和预防措施（5.4）]。尽管托吡酯治疗的患者骨代谢的一些标志物（如血清碱性磷酸酶、钙、磷和1,25-二羟基维生素D）略有下降，但观察到血清甲状旁腺激素和25-羟基维生素D（参与骨代谢的激素）的下降更为显著，随着尿钙排泄增加。

5.10对生长的负面影响（身高和体重）

一项为期一年的儿童患者主动对照研究（N=63）的结果显示托吡酯单药治疗对生长（即身高和体重）有负面影响[参见特定人群中的使用（8.4）]虽然两个治疗组均观察到持续生长，但托吡酯组与对照组相比，体重的平均年变化量在统计学上显著降低。托吡酯组与对照组相比，与基线相比，高度速度和高度变化也有类似的衰减趋势。托吡酯对所有年龄组的体重和身高都有负面影响。应仔细监测长期接受托吡酯治疗的儿童的生长（身高和体重）。

5.11严重皮肤反应

据报道，托吡酯治疗患者出现严重皮肤反应（Stevens-Johnson综合征[SJS]和毒性表皮坏死松解[TEN]）。托吡酯应在出现皮疹的第一个症状时停用，除非皮疹明显与药物无关。如果症状或体征提示SJS/TEN，则不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。告知患者严重皮肤反应的迹象。

5.12高氨血症和脑病（不使用或同时使用丙戊酸）

托吡酯治疗可导致高氨血症伴或不伴脑病[参见不良反应（6.2）]. 托吡酯引起高氨血症的风险似乎与剂量有关。托吡酯与丙戊酸钠合用时，高氨血症的发生频率更高。据报道，托吡酯和丙戊酸钠在之前单独耐受这两种药物的患者中出现过上市后高氨血症伴或不伴脑病的病例[见药物相互作用（7.1）]。


高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴有嗜睡和/或呕吐。在大多数情况下，高氨血症性脑病随着治疗的停止而减轻。


在偏头痛预防治疗试验中，12至17岁的儿童患者中，服用托吡酯100 mg/天单药的患者中，高氨血症的发生率为26%，服用托哌酯50 mg/天的患者中为14%，而服用安慰剂的患者中则为9%。100 mg剂量组的高氨血症发生率也显著增加。
1至24个月大的儿童患者在使用托吡酯和丙戊酸钠治疗部分发作性癫痫时也出现了剂量相关的高氨血症，这不是由于药代动力学相互作用。


在一些患者中，高氨血症可能是无症状的。


高氨血症监测
患有先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者患高氨血症伴或不伴脑病的风险增加。尽管未进行研究，托吡酯治疗或托吡酯与丙戊酸钠联合治疗可能会加剧易感人群的现有缺陷或暴露缺陷。
对于出现不明原因的嗜睡、呕吐或与托吡酯治疗相关的精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病，并应测量氨水平。

5.13肾结石

托吡酯会增加肾结石的风险。在辅助性癫痫试验中，托吡酯治疗的成年人肾结石的风险为1.5%，其发生率约为未治疗的相似人群的2至4倍。与普通人群一样，托吡酯治疗患者中男性结石形成的发生率较高。据报道，服用托吡酯治疗癫痫或偏头痛的儿童患者出现肾结石。在一项对284名1至24个月大的癫痫患儿进行的开放性扩展研究中，托吡酯长期（长达1年）治疗期间，7%的患儿出现肾结石或膀胱结石。托吡酯未被批准用于治疗2岁以下儿童癫痫患者[参见在特定人群中的使用（8.4）].

托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂可以通过减少尿柠檬酸盐排泄和增加尿pH值来促进结石形成警告和注意事项（5.4）]. 托吡酯与任何其他产生药物的代谢性酸中毒同时使用，或可能用于生酮饮食的患者，可能会产生增加肾结石形成风险的生理环境，因此应避免。

增加液体摄入会增加尿量，降低结石形成物质的浓度。建议进行水合以减少新石块的形成。


在一项为期一年的主动对照研究中，托吡酯治疗的儿童患者的尿钙增加，尿柠檬酸盐显著减少[参见特定人群中的使用（8.4）]。尿钙/柠檬酸盐比例的增加增加了肾结石和/或肾钙质沉着症的风险。

5.14低温伴丙戊酸钠使用

据报道，体温过低是指身体核心温度下降至<35°C（95°F），与托吡酯和丙戊酸钠合用同时伴有高氨血症和无高氨血症有关。在开始托吡酯治疗或增加托吡酯每日剂量后，联合使用托吡酯和丙戊酸钠的患者可能发生这种不良反应[参见药物相互作用（7.1）]. 对于出现低体温症的患者，应考虑停止使用托吡酯或丙戊酸钠，低体温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、精神错乱、昏迷以及心血管和呼吸系统等其他主要器官系统的显著改变。临床管理和评估应包括血氨水平检查。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映实际中观察到不良反应的发病率。

单一疗法癫痫

16岁及以上的成年人

在对照临床试验（研究1）中，托吡酯400毫克/天组成人中发生的最常见不良反应，其发生率（≥10%）高于50毫克/天的组：感觉异常、体重减轻和厌食症（见表5）。

在研究1中，400mg/天组的159名接受托吡酯单药治疗的成年患者中，约有21%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应（比低剂量托吡酯50毫克/天高出2%以上）为记忆力障碍、疲劳、乏力、失眠、嗜睡和感觉异常。

6至15岁的儿科患者

在对照临床试验（研究1）中，托吡酯400 mg/天组的儿科患者发生的最常见不良反应是发热和体重减轻（见表5），其发生率（≥10%）高于50 mg/天的组。

在对照临床试验中，接受托吡酯单药治疗的400毫克/天组77名儿童患者中，约有14%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见的不良反应（与低剂量托吡酯50 mg/天相比，其发生率高出2%以上）是难以集中注意力、发烧、脸红和精神错乱。

表5显示了至少3%接受托吡酯400 mg/天治疗且发生率大于50 mg/天的成人和儿童患者的不良反应发生率。

表5：成人和儿童单药癫痫试验（研究1）中高剂量组与低剂量组的不良反应比较

癫痫的辅助治疗

16岁及以上的成年人

在针对部分发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征的成人进行的合并对照临床试验中，183名患者接受了托吡酯的辅助治疗，剂量为200-400毫克/天（推荐剂量范围），291名患者接受安慰剂。在这些试验中，除了托吡酯或安慰剂外，患者还同时服用1到2种抗癫痫药。

在对照临床试验中，托吡酯200至400毫克/天组成人患者发生的最常见不良反应的发生率（≥10%）高于安慰剂组，包括：头晕、言语障碍/相关言语问题、嗜睡、紧张、精神运动减慢和视力异常（表6）。

表6显示了至少3%接受托吡酯200至400毫克/天治疗的成人患者发生不良反应的发生率，且其发生率高于安慰剂。一些不良反应的发生率（例如，疲劳、头晕、感觉异常、语言问题、精神运动减慢、抑郁、注意力难以集中、情绪问题）与剂量有关，且远高于推荐的托吡酯剂量（即每天600毫克至1000毫克）与推荐剂量（每日200mg至400mg）下这些不良反应的发生率相比。

表6：成人合并安慰剂对照、辅助性癫痫试验中最常见的不良反应一

在成人对照临床试验中，接受托吡酯200至400毫克/天辅助治疗的患者中，有11%因不良反应而停止治疗。当剂量超过400毫克/天时，这一比率似乎会增加。与停止服用托吡酯相关的不良反应包括嗜睡、头晕、焦虑、注意力难以集中、疲劳和感觉异常。

2至15岁的儿科患者

在对患有部分发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征的儿童患者（2至15岁）进行的合并对照临床试验中，98名患者接受托吡酯辅助治疗，剂量为5至9 mg/kg/天（推荐剂量范围），101名患者接受安慰剂。

在对照临床试验中，托吡酯5毫克至9毫克/千克/天组的儿科患者发生的最常见不良反应是：疲劳和嗜睡（表7），发生率高于安慰剂组（≥10%）。

表7显示了至少3%的2至15岁儿童患者服用托吡酯5毫克至9毫克/千克/天（推荐剂量范围）后发生的不良反应的发生率，其发生率高于安慰剂。

表7：2~15岁儿童合并安慰剂对照、辅助性癫痫试验的不良反应a、 b条

在对照临床试验中，接受托吡酯5至9 mg/kg/天辅助治疗的儿童患者均未因不良反应而停止治疗。

偏头痛

成人

在四项预防性治疗偏头痛的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组偏头痛临床试验中（包括35名12至15岁的儿童患者），大多数不良反应在滴定期发生的频率高于维持期。

在预防性治疗以成年人为主的偏头痛的临床试验中，托吡酯100 mg最常见的不良反应是：感觉异常、厌食、体重减轻、味觉反常、腹泻、记忆障碍、感觉减退、，和恶心（见表8）。

表8包括安慰剂对照试验中发生的不良反应，托吡酯治疗组的不良反应发生率至少为3%，高于安慰剂组。一些不良反应（例如疲劳、头晕、嗜睡、记忆力障碍、注意力/注意力障碍）的发生率与剂量有关，并且在高于推荐剂量（200毫克/天）的托吡酯剂量下，与推荐剂量（100毫克/日）相比，这些不良反应的发生率更高。

表8：成人混合试验、安慰剂对照试验和偏头痛试验的不良反应a、 b条

在成人安慰剂对照研究中接触托吡酯的1135名患者中，25%的托吡酯治疗患者因不良反应而停药，而445名安慰剂治疗患者中只有10%停药。托吡酯治疗的患者停止治疗相关的不良反应包括感觉异常（7%）、疲劳（4%）、恶心（4%），注意力/注意力困难（3%），失眠（3%）、厌食（2%）和头晕（2%）。

托吡酯治疗的患者体重平均下降百分比与剂量有关。安慰剂组没有出现这种变化。安慰剂组、托吡酯50、100和200 mg组的平均变化分别为0%、-2%、-3%和-4%。

12至17岁的儿科患者

在五项预防性治疗偏头痛的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中，大多数不良反应在滴定期发生的频率高于维持期。在滴定期间出现的不良反应中，大约一半持续到维持期。

在托吡酯治疗的12至17岁儿童患者的四项预防偏头痛的固定剂量双盲临床试验中，托吡酯100mg组最常见的不良反应发生率（≥5%）高于安慰剂组：感觉异常、上呼吸道感染、厌食、，和腹痛（见表9）。表9显示了儿科试验的不良反应（研究13[见临床研究（14.3）])其中103名儿童患者接受了安慰剂或50 mg或100 mg托吡酯治疗，还有三项主要是成人试验，其中49名儿童患者（12至17岁）接受了安慰剂治疗或50 mg、100 mg或200 mg托吡酸治疗。表9还显示了在控制性偏头痛试验中，托吡酯剂量组的发生率至少为5%或更高，且大于安慰剂的发生率时，儿童患者的不良反应。表9中显示的许多不良反应表明存在剂量依赖关系。一些不良反应（例如，过敏、疲劳、头痛、厌食、失眠、嗜睡和病毒感染）的发生率与剂量有关，与推荐剂量（每天100毫克）的不良反应发生率相比，托吡酯推荐剂量（每日200毫克）更高。

表9：12-17岁儿童偏头痛预防治疗的混合双盲研究中的不良反应a、 b、c

在双盲安慰剂对照研究中，不良反应导致8%的安慰剂患者停止治疗，而托吡酯治疗的患者为6%。不止一名接受托吡酯治疗的患者出现的与停止治疗相关的不良反应是疲劳（1%）、头痛（1%）和嗜睡（1%）。

出血风险增加

托吡酯与出血风险增加有关。在对已批准和未批准适应症的安慰剂对照研究的汇总分析中，托吡酯的不良反应发生率高于安慰剂（成人患者为4.5%对3.0%，儿童患者为4.4%对2.3%）。在该分析中，托吡酯和安慰剂的严重出血事件发生率分别为0.3%和0.2%（成人患者），0.4%和0%（儿童患者）。

托吡酯的不良出血反应包括轻度鼻出血、瘀斑、月经出血增加和危及生命的出血。在发生严重出血事件的患者中，经常会出现增加出血风险的情况，或者患者经常服用导致血小板减少的药物（其他抗癫痫药）或影响血小板功能或凝血（例如，阿司匹林、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或华法林或其他抗凝剂）。

临床试验期间观察到的其他不良反应

临床试验中发现的其他不良反应包括：协调异常、嗜酸性粒细胞增多、牙龈出血、血尿、低血压、肌痛、近视、体位性低血压、暗点、自杀未遂、晕厥和视野缺陷。

实验室测试异常

成年患者

在随机、双盲、安慰剂对照研究中，除了血清碳酸氢盐（即代谢性酸中毒）、氯化钠和氨的变化外，托吡酯还与一些临床实验室分析物的变化有关[参见警告和注意事项（5.4、5.12）]对成人局部发作性癫痫进行的托吡酯辅助治疗的对照试验表明，血清磷显著降低（托吡酯为6%，安慰剂为2%），血清碱性磷酸酶显著升高（托吡酸为3%，安慰剂为1%），血清钾降低（托匹酯为0.4%，安慰剂为0.1%）的发生率增加。

儿科患者

在接受托吡酯辅助治疗部分发作性癫痫的儿童患者（1至24个月）中，与托吡酯（与安慰剂相比）相关的下列临床实验室分析物结果增加（相对于正常分析物参考范围）的发生率增加：肌酐、BUN、碱性磷酸酶和总蛋白，碳酸氢盐（即代谢性酸中毒）和托吡酯钾（与安慰剂相比）的发病率也有所下降[参见特定人群中的使用（8.4）]托吡酯不适用于2岁以下儿童的部分发作性癫痫。

在接受托吡酯预防性治疗偏头痛的儿科患者（年龄从6岁到17岁不等）中，与托吡酯（与安慰剂相比）相关的下列临床实验室分析物结果增加（相对于正常分析物参考范围）的发生率增加：肌酸酐、尿素氮、尿酸、氯化物、，氨、碱性磷酸酶、总蛋白、血小板和嗜酸性粒细胞。磷、碳酸氢盐、白细胞总数和中性粒细胞减少也会增加发病率[参见特定人群中的使用（8.4）]托吡酯不适用于12岁以下儿童偏头痛的预防治疗。

6.2营销后体验

在批准后使用托吡酯期间发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿从人数不确定的人群中报告的，因此不可能总是可靠地估计其发生频率或建立与药物接触的因果关系。

全身性疾病：缺水和高热[见警告和注意事项（5.3）]、高氨血症、高氨性脑病[参见警告和注意事项（5.12）]，伴有丙戊酸的体温过低[参见警告和注意事项（5.14）]

胃肠系统疾病：肝衰竭（包括死亡）、肝炎、胰腺炎

皮肤和附件疾病：大疱性皮肤反应（包括多形红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解）[参见警告和注意事项（5.11）]，天疱疮

泌尿系统疾病：肾结石，肾钙质沉着症[见警告和注意事项（5.4、5.13）]

视力障碍：急性近视，继发性闭角型青光眼[见警告和注意事项（5.1）]、黄斑病变
血液疾病：与维生素K拮抗剂抗凝药物（如华法林）合用时，国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间减少。

7.1抗癫痫药物

与单独服用托吡酯相比，同时服用苯妥英或卡马西平和托吡酯导致托吡酯的血浆浓度在临床上显著降低。可能需要调整剂量[参见剂量和给药（2.1），临床药理学（12.3）].

丙戊酸钠和托吡酯的联合用药与伴有或不伴有脑病的低体温和高氨血症相关。检查已报告出现体温过低的患者的血氨水平[参见警告和预防措施（5.12、5.14）、临床药理学（12.3）].

7.2其他碳酸酐酶抑制剂

托吡酯（一种碳酸酐酶抑制剂）与任何其他碳酸酐酶抑制剂（如唑尼沙胺或乙酰唑胺）联合使用可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。因此，托吡酯联合另一种碳酸酐酶抑制剂的患者应特别密切监测代谢性酸中毒的出现或恶化[见临床药理学（12.3）].

7.3中枢神经系统抑制剂

临床研究中尚未评估托吡酯和酒精或其他中枢神经系统抑制药物的联合用药。由于托吡酯有可能导致中枢神经系统抑郁，以及其他认知和/或神经精神不良反应，如果托吡酯与酒精和其他中枢神经系统抑制剂联合使用，应格外小心。

7.4避孕药

服用托吡酯避孕产品的患者可能会出现避孕效果下降和突破性出血增加的可能性。服用含雌激素或仅含孕激素避孕药的患者应报告其出血模式的任何变化。即使没有出血，避孕效果也会降低[见临床药理学（12.3）]。

7.5氢氯噻嗪（HCTZ）

托吡酯中加入HCTZ后，托吡酯Cmax和AUC增加。这种变化的临床意义尚不清楚。在托吡酯中添加HCTZ可能需要降低托吡酯的剂量[见临床药理学（12.3）].

7.6吡格列酮

吡格列酮及其活性代谢产物的暴露量随着吡格列酮和托吡酯的同时使用而减少在临床试验中。这些观察结果的临床相关性尚不清楚；然而，当在吡格列酮治疗中添加托吡酯或在托吡酯治疗中添加吡格列汀时，应注意患者的常规监测，以充分控制其糖尿病病情[见临床药理学（12.3）]。

7.7锂

托吡酯剂量高达600毫克/天后，可能会增加锂的系统暴露。与高剂量托吡酯合用时，应监测锂水平[见临床药理学（12.3）].

7.8阿米替林

在托吡酯的作用下，一些患者可能会出现阿米替林浓度大幅增加的情况，阿米替林剂量的任何调整都应根据患者的临床反应而不是根据血浆水平进行[参见临床药理学（12.3）].

8.1怀孕

妊娠暴露登记

有一个孕期接触登记处，监测孕期接触托吡酯的妇女的妊娠结局。如果患者怀孕，应鼓励他们登记北美抗癫痫药（NAAED）怀孕登记。该注册中心正在收集有关怀孕期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334。有关北美药物怀孕登记处的信息，请访问http://www.aedraignyregistry.org/.

风险总结

托吡酯给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。妊娠登记数据表明，婴儿接触托吡酯子宫内患重大先天畸形的风险增加，包括但不限于唇裂和/或腭裂（口腔裂），以及小于胎龄（SGA）[参见人类数据]在所有剂量下都观察到SGA，并且似乎具有剂量依赖性。妊娠期间服用较高剂量托吡酯的妇女的婴儿中，SGA的发病率更高。此外，持续使用托吡酯直至妊娠后期的妇女的婴儿中SGA的患病率高于在妊娠晚期停止使用托吡美的妇女的婴幼儿中的患病率。

在多种动物中，托吡酯在没有临床相关剂量的母体毒性的情况下产生发育毒性，包括增加胎儿畸形的发生率[参见动物数据].

所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果的背景风险。所示人群的重大出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在给有生育潜力的女性开托吡酯时，要考虑托吡酯的益处和风险，特别是当托吡酯被考虑用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病时。由于口腔裂开对胎儿的风险发生在妊娠的前三个月，所有有生育潜力的妇女都应了解接触托吡酯对胎儿的潜在风险。对于计划怀孕的女性，应就怀孕期间使用托吡酯的相对风险和益处进行咨询，并应考虑为这些患者提供替代治疗方案。

人工或交付

虽然托吡酯对人类分娩的影响尚未确定，但托吡酯诱导的母亲和/或胎儿代谢性酸中毒的发展可能会影响胎儿的分娩耐受能力。

托吡酯治疗可引起代谢性酸中毒[参见警告和注意事项（5.4）]。托吡酯引起的代谢性酸中毒在妊娠期的影响尚未得到研究；然而，妊娠期代谢性酸中毒（由于其他原因）会导致胎儿生长下降、氧合减少和胎儿死亡，并可能影响胎儿的分娩耐受能力。孕妇应监测代谢性酸中毒，并按非妊娠状态处理[参见警告和注意事项（5.4）]。接受托吡酯治疗的母亲的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为托吡酯会转移到胎儿，并且可能会在出生后发生短暂代谢性酸血症。

根据有限的信息，托吡酯还与早产和早产有关。

数据

人类数据

妊娠登记数据表明，主要先天畸形的风险增加，包括但不限于妊娠早期接触托吡酯的婴儿的口腔裂开。除口腔裂外，未观察到主要先天畸形的特定类型或主要先天畸形类型的分组。在NAAED妊娠登记中，当排除仅出现口腔裂的托吡酯暴露婴儿时，主要先天畸形的患病率（4.1%）高于暴露于参考AED的婴儿（1.8%）或母亲无癫痫且未暴露于AED的儿童（1.1%）。暴露于托吡酯的婴儿的口腔裂开患病率（1.4%）高于暴露于参考AED的婴儿的患病率（0.3%），也高于母亲无癫痫和未暴露于AED的儿童的发病率（0.11%）。这也高于美国疾病控制与预防中心（CDC）估计的背景发病率（0.17%）。NAAED妊娠登记中暴露于托吡酯的孕妇发生口腔裂开的相对风险为12.5（95%置信区间[CI]5.9至26.37），而背景人群为未经治疗的女性。英国癫痫和妊娠登记报告称，在接受托吡酯单药治疗的婴儿中，口腔裂的患病率（3.2%）是英国背景发病率（0.2%）的16倍。

NAAED妊娠登记处和基于人群的出生登记队列的数据表明，暴露于托吡酯子宫内与SGA新生儿风险增加相关（出生体重<10%）。在NAAED妊娠登记中，暴露于托吡酯的新生儿中有19.7%为SGA，而暴露于参考AED的新生儿中为7.9%，无癫痫和无AED的母亲中为5.4%。挪威医学出生登记处（MBRN）是一个以人群为基础的妊娠登记处，托吡酯单药暴露组25%的新生儿为SGA，而对照组为9%的新生儿未暴露于AED。SGA调查结果的长期后果尚不清楚。

动物数据

当托吡酯（0、20、100或500 mg/kg/天）在器官发生期间给怀孕小鼠服用时，所有剂量的胎儿畸形（主要是颅面缺陷）发生率都会增加。在测试的最高剂量下，胎儿体重和骨骼骨化减少，同时母亲体重增加减少。未确定对小鼠胚胎-胎儿发育毒性无影响的剂量。与畸形增加相关的最低测试剂量低于体表面积癫痫（400 mg/d）或偏头痛（100 mg/d）的最大人体推荐剂量（MRHD）（mg/m2)基础。

在器官发生期口服托吡酯（0、20、100和500 mg/kg/天或0、0.2、2.5、30和400 mg/kg/日）的怀孕大鼠中，400和500 mg/kg/天时胎儿肢体畸形（电活动性、微小畸形和阿米拉畸形）的频率增加。当剂量低至20 mg/kg/天时，观察到胚胎毒性（胎儿体重减轻，结构变异发生率增加）。在400 mg/kg/天及以上剂量时可观察到母体毒性的临床症状，在100 mg/kg/日或以上剂量时，母体体重增加减少。大鼠胚胎发育毒性的无效剂量（2.5 mg/kg/天）小于癫痫或偏头痛的MRHD（mg/m）2基础。

在器官发生期间口服托吡酯（0、20、60和180 mg/kg/天或0、10、35和120 mg/kg/日）的孕兔中，胚胎死亡率在35 mg/kg/天后增加，胎儿畸形（主要是肋骨和脊椎畸形）的发生率在120 mg/kg/d时增加。在35 mg/kg/天及以上剂量时，可观察到母体毒性（体重增加、临床症状和/或死亡率降低）的证据。兔胚胎-胎儿发育毒性的无效剂量（20 mg/kg/天）相当于癫痫的MRHD，大约是偏头痛的4倍（mg/m）2基础。

当托吡酯（0、0.2、4、20和100 mg/kg/天或0、2、20和200 mg/kg/日）在妊娠后期和整个哺乳期口服给雌性大鼠时，200mg/kg/天时，后代的存活率降低，身体发育延迟，2mg/kg/日及以上时，断奶前和/或断奶后体重增加减少。100 mg/kg/天或更高剂量时，母体毒性（体重增加减少，临床症状）明显。在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，包括对后代的产后评估，口服托吡酯（0、0.2、2.5、30和400 mg/kg）在器官发生期间，怀孕动物在400mg/kg/天的剂量下会延迟后代的身体发育，在30mg/kg/天或更高剂量下会持续降低后代的体重增长。大鼠出生前和出生后发育毒性的无效剂量（0.2 mg/kg/天）小于癫痫或偏头痛的MRHD（mg/m）2基础。

8.2哺乳

风险总结

托吡酯在母乳中排泄[参见数据]。托吡酯对牛奶生产的影响尚不清楚。据报道，母亲接受托吡酯治疗的母乳喂养婴儿出现腹泻和嗜睡。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对托吡酯的临床需求以及托吡酯或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

人类数据

来自5名哺乳期服用托吡酯治疗癫痫的女性的有限数据显示，母乳中的药物水平与母亲血浆中的类似。

8.3具有生殖潜力的雌性和雄性

避孕

有生育潜力但没有计划怀孕的女性应该使用有效的避孕措施，因为存在包括口腔裂在内的重大先天畸形的风险，以及婴儿患SGA的风险[见药物相互作用（7.4）和在特定人群中的使用8.1].

8.4儿科使用

癫痫的辅助治疗

2岁及以上儿童患者

Topamax作为治疗部分发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征相关癫痫的辅助疗法的安全性和有效性已在2岁及以上的儿童患者中得到证实[见不良反应（6.1）和临床研究（14.2）].

2岁以下的儿科患者

对于2岁以下的患者，对部分发作性癫痫、原发性全身强直阵挛性癫痫或与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫进行辅助治疗的安全性和有效性尚未确定。在一项单次随机、双盲、安慰剂对照的研究试验中，评估了托吡酯口服液和喷雾剂作为联合抗癫痫药物治疗的辅助药物对1至24个月龄难治性部分性发作患儿的疗效、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗后，托吡酯（固定剂量为5、15和25 mg/kg/天）在控制癫痫发作方面与安慰剂相比没有表现出疗效。

总的来说，托吡酯在该人群中的不良反应与老年儿科患者相似，尽管结果来自上述对照研究和开放标签，对这些1至24个月大的儿科患者进行的长期扩展研究表明存在一些不良反应/毒性（以前在老年儿科患者和成人中未观察到；即，生长/长度迟缓、某些临床实验室异常以及其他不良反应/毒性，其发生频率和/或严重程度高于之前对老年儿科患者或成人进行的各种适应症的研究。


这些非常年轻的儿科患者似乎经历了感染（托吡酯的任何剂量为12%，安慰剂为0%）和呼吸系统疾病（托吡胺的任何剂量均为40%，安慰剂为16%）的风险增加。托吡酯组至少有3%的患者出现以下不良反应，比安慰剂组多3%至7%：病毒感染、支气管炎、咽炎、鼻炎、中耳炎、上呼吸道感染、咳嗽和支气管痉挛。在年长的儿科患者中观察到了大致相似的情况[见不良反应（6）]。
托吡酯导致肌酐（任何托吡酯剂量5%，安慰剂0%）、BUN（任何托吡酯剂量3%，安慰剂0%）和蛋白质（任何托吡酯剂量34%，安慰剂6%）增加的患者发病率增加，钾降低的患者发病率增加（任何托吡酯剂量7%，安慰剂0%）。异常值的增加频率与剂量无关。肌酐是唯一一种显著异常增加发生率显著增加的分析物（托吡酯25 mg/kg/天5%，安慰剂0%）。这些发现的重要性尚不确定。


托吡酯治疗也使治疗结束时嗜酸性粒细胞总数从基线正常变为高/增加（高于正常参考范围）的患者百分比出现剂量相关增加。安慰剂组这些异常变化的发生率为6%，5mg/kg/天为10%，15mg/kg/天为9%，25mg/kg/日为14%，托吡酯剂量为11%。碱性磷酸酶的平均剂量增加。这些发现的重要性尚不确定。
托吡酯引起的高氨血症发生率与剂量相关[参见警告和注意事项（5.12）]。
托吡酯治疗长达1年与长度、体重和头围Z评分降低相关【参见警告和注意事项（5.4）、不良反应（6）】。


在开放标签、不受控制的经历中，随着时间的推移，该人群的行为测试记录了适应性行为损伤的增加。有人认为这种影响与剂量有关。然而，由于缺乏适当的对照组，尚不清楚这种功能减退是否与治疗有关或反映了患者的潜在疾病（例如，接受更高剂量的患者可能患有更严重的潜在疾病）[参见警告和注意事项（5.6）].
在这项开放性、非受控的研究中，死亡率为37例死亡/1000患者年。目前尚不清楚这一死亡率是否与托吡酯治疗有关，因为对于一个类似的、明显难治的、患有部分癫痫的年轻儿童群体（1至24个月），其背景死亡率尚不清楚。

癫痫的单药治疗

2岁及以上儿童患者

托吡酯作为治疗部分发作性癫痫或原发性全身强直阵挛性癫痫的单一疗法的安全性和有效性已在2岁及以上的儿童患者中得到证实[见不良反应（6.1），临床研究（14.1）].

为了评估托吡酯的疗效，进行了一项为期一年的活动对照开放标签研究，对4至15岁的儿童患者（包括63名近期或新发癫痫患者）的骨密度（BMD）和生长进行盲法评估（N=28，6-15岁）与左旋乙拉西坦（N=35，4-15岁）在骨矿化、身高和体重（反映生长）方面的单一治疗。通过双能X线吸收仪和血液标志物评估对骨矿化的影响。表10总结了托吡酯的作用12个月时的关键安全结果，包括BMD、身高、身高速度和体重。托吡酯的所有最小二乘均值对照组阳性。因此，所示的最小二乘均值治疗差异反映了托吡酯诱导的关键安全性结果的衰减。腰椎骨密度（和骨矿物质含量）和全身无头和体重的下降具有统计学意义。根据年龄进行的分组分析表明，对所有关键安全结果（即BMD、身高、体重）都有类似的负面影响。 

表10托吡酯治疗12个月时主要安全性结果差异结果汇总

在研究的某个时间段，在所有接受托吡酯治疗的患者中观察到代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐<20 mEq/L）[参见警告和注意事项（5.4）]在整个研究中，与左旋乙拉西坦治疗的患者相比，托吡酯治疗的患者出现持续性代谢性酸中毒的人数增加了76%（即连续两次就诊或最终血清碳酸氢盐<20 mEq/L）。在整个研究中，与左旋乙拉西坦治疗的患者相比，托吡酯治疗的患者中有35%的患者出现明显异常低的血清碳酸氢盐水平（即绝对值<17 mEq/L，且比治疗前减少≥5 mEq/L），这表明代谢性酸中毒的发生频率更为严重。12个月时骨密度的下降与血清碳酸氢盐的下降相关，这表明代谢性酸中毒至少是导致这种对骨密度不利影响的部分因素。

与对照组患者相比，托吡酯治疗组患者出现血清肌酐升高和血糖升高的风险增加，高于正常参考范围。

2岁以下的儿科患者

对于2岁以下的癫痫患者，单药治疗的安全性和有效性尚未确定。

偏头痛的预防治疗
12至17岁的儿科患者
托吡酯预防性治疗偏头痛的安全性和有效性在5项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验中进行了研究，共219名儿童患者，剂量为50至200 mg/天或2至3 mg/kg/天。这些研究包括对103名12至17岁儿童患者的固定剂量研究临床研究（14.3）]在3项主要针对成人偏头痛预防治疗的研究中，对157名6-16岁儿童患者（包括67名12-16岁儿童患者）和49名12-17岁儿童患者进行了安慰剂对照研究。3项研究的开放式扩展阶段能够在双盲阶段结束后评估长达6个月的长期安全性。


研究13显示托吡酯对12至17岁儿童偏头痛预防治疗的有效性，每日剂量为100毫克[见临床研究（14.3）]托吡酯（2至3毫克/千克/天）预防偏头痛的疗效在157名儿童患者（6至16岁）的安慰剂对照试验中未得到证实，该试验包括对67名儿童患者的治疗，为期20周。


在儿科试验（12至17岁）中，患者被随机分为安慰剂组或每日固定剂量的托吡酯组，托吡酯最常见的不良反应发生率（≥5%）高于安慰剂组：感觉异常、上呼吸道感染、厌食和腹痛[见不良反应（6）].
在12至17岁儿童患者的混合双盲研究中，最常见的认知不良反应是难以集中注意力[参见警告和注意事项（5.6）].


据报道，托吡酯治疗的儿童偏头痛患者的血清碳酸氢盐值显著异常低，提示代谢性酸中毒[参见警告和注意事项（5.4）].
在托吡酯治疗的儿童患者（12-17岁）中，与安慰剂治疗的患者相比，肌酐、尿素氮、尿酸、氯化物、氨、总蛋白和血小板的结果异常增加的频率更高。托吡酯与安慰剂治疗磷和碳酸氢盐的结果异常减少[参见不良反应  (6.1)].
与安慰剂组相比，托吡酯组患儿的收缩压、舒张压和脉搏较基线时发生显著变化（增加和减少）的频率更高[见临床药理学（12.2）].

儿科患者12岁以下

12岁以下儿童偏头痛预防治疗的安全性和有效性尚未确定。


在一项对90名6至11岁儿童患者（包括59名托吡酯治疗患者和31名安慰剂患者）进行的双盲研究中，不良反应概况与12至17岁儿童患者的合并双盲研究结果大致相似。托吡酯治疗的6至11岁儿童患者最常见的不良反应是胃肠炎（12%托吡酯，6%安慰剂）、鼻窦炎（10%托吡酯、3%安慰剂）、体重减轻（8%托吡酯和3%安慰剂）和感觉异常（7%托吡酯或0%安慰剂），发生频率至少是安慰剂的两倍。3名托吡酯治疗的患者（5%）和0名安慰剂治疗的患者出现注意力/注意力困难。


年轻患者（6-11岁）发生认知不良反应的风险高于老年患者（12-17岁）[参见警告和注意事项（5.6）]。

幼年动物研究
当托吡酯（0、30、90和300 mg/kg/天）在幼年发育期（出生后第12至50天）口服给大鼠时，雄性大鼠的骨生长板厚度在最高剂量下降低。对发育不良影响的无效剂量（90 mg/kg/天）大约是体表面积（mg/m）上儿童最大推荐剂量（9 mg/kg/日）的2倍2)基础。

8.5老年人使用

在临床试验中，3%的患者年龄超过60岁。在有效性或不良反应方面没有明显的年龄差异。然而，托吡酯的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。年龄相关性肾损害的老年人可能需要调整剂量（肌酐清除率<70 mL/min/1.73 m2)导致间隙减小【参见剂量与用法（2.5），临床药理学（12.3）】。

8.6肾损伤

中度（肌酐清除率30至69 mL/min/1.73 m）患者托吡酯清除率降低2)严重（肌酐清除率<30 mL/min/1.73 m2)肾损伤。建议中度或重度肾损伤患者调整剂量[见剂量和给药（2.5），临床药理学（12.3）]。

8.7接受血液透析的患者

托吡酯通过血液透析清除，清除率是正常人的4-6倍。可能需要调整剂量[见剂量和给药（2.6），临床药理学（12.3）]。

12.1作用机制

托吡酯发挥抗惊厥和预防偏头痛作用的确切机制尚不清楚；然而，临床前研究揭示了托吡酯对癫痫和偏头痛预防治疗的四种功效。电生理学和生物化学证据表明，托吡酯在药物相关浓度下阻断电压依赖性钠通道，增强GABA-A受体某些亚型的神经递质γ-氨基丁酸的活性，拮抗谷氨酸受体的AMPA/红藻氨酸亚型，并抑制碳酸酐酶，尤其是同工酶II和IV。

12.2药效学

托吡酯在大鼠和小鼠最大电休克发作（MES）试验中具有抗惊厥活性。托吡酯对GABAA受体拮抗剂戊四唑诱导的阵挛性癫痫发作的阻断作用较弱。托吡酯对癫痫的啮齿动物模型也有效，包括自发性癫痫大鼠（SER）的强直性和失神样发作，以及杏仁核点燃或全身缺血引起的强直和阵挛性发作。

在每日服用不同剂量托吡酯（50 mg、100 mg、200 mg、2至3 mg/kg）的儿童患者（6至17岁）中，生命体征（收缩压-SBP、舒张压-DBP、脉搏）与基线相比的变化（增加和减少）更为频繁在预防性治疗偏头痛的对照试验中，服用安慰剂的患者比服用安慰剂的病人要多。最显著的变化是收缩压<90 mm Hg、舒张压<50 mm Hg，收缩压或舒张压增加或减少≥20 mm Hg以及脉搏增加或减少≤30次/分。这些变化通常与剂量相关，最常见的是与200mg剂量水平下的最大治疗差异相关。尚未对直立生命体征进行系统收集。生命体征的这些不同变化的临床意义尚未明确确定。

12.3药代动力学

托吡酯吸收迅速，口服400毫克托吡酯后约2小时出现血浆浓度峰值。与溶液相比，片剂制剂中托吡酯的相对生物利用度约为80%。托吡酯的生物利用度不受食物的影响。


托吡酯的药代动力学与研究剂量范围（200至800毫克/天）内血浆浓度的剂量比例增加呈线性关系。单次或多次给药后平均血浆消除半衰期为21小时。因此，肾功能正常的患者在大约4天内达到稳定状态。托吡酯在0.5至250 mcg/mL的血浓度范围内与人血浆蛋白结合率为15%至41%。分数结合率随着血浓度的增加而降低。


卡马西平和苯妥英钠不会改变托吡酯的结合。丙戊酸钠浓度为500 mcg/mL（浓度为丙戊酸钾治疗浓度的5-10倍）时，托吡酯的蛋白质结合率从23%降至13%。托吡酯不影响丙戊酸钠的结合。

代谢和排泄托吡酯没有被广泛代谢，主要在尿液中被清除，没有变化（约为给药剂量的70%）。已在人体中鉴定出六种代谢物，其中没有一种代谢品超过给药剂量的5%。代谢物通过羟基化、水解和葡萄糖醛酸化形成。有证据表明托吡酯在肾小管内重新吸收。在大鼠中，给予丙磺舒和托吡酯以抑制肾小管重吸收，观察到托吡酯的肾脏清除率显著增加。这种相互作用尚未在人类中进行评估。总的来说，成人口服给药后的口服血浆清除率（CL/F）约为20至30 mL/min。


特定人群
肾功能损害中度肾损害受试者托吡酯清除率降低42%（肌酐清除率30至69 mL/min/1.73 m2)在严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min/1.73 m）的受试者中增加了54%2)与肾功能正常的受试者相比（肌酐清除率>70 mL/min/1.73 m2)[见剂量和给药（2.4）和（2.5）]。

血液透析托吡酯通过血液透析清除。使用高效、逆流、单通透析程序，托吡酯的透析清除率为120 mL/min，血液以400 mL/min的速度通过透析器。这种高清除率（与健康成人的20至30 mL/min总口腔清除率相比）将在血液透析治疗期间从患者体内清除大量托吡酯[参见剂量和用法（2.6），在特定人群中的使用（8.7）]。

肝脏损伤中度至重度肝损伤患者托吡酯的血浆清除率平均下降26%。


年龄、性别和种族在一项对照临床研究中评估托吡酯在老年受试者（65至85岁，N=16）中的药代动力学。与年轻人相比，老年受试者的肾功能降低（肌酐清除率[-20%]）。单次口服100mg剂量后，老年人和年轻人的血浆浓度在大约1-2小时达到最大值。与年轻人相比，老年受试者的托吡酯血浆和肾脏清除率分别降低了21%和19%，这反映了托吡酯的原发性肾脏清除。同样，托吡酯在老年人中的半衰期更长（13%）。托吡酯清除率降低导致老年受试者的最大血浆浓度（23%）和AUC（25%）略高于青年受试者。托吡酯清除率在老年人中仅在肾功能降低的程度上降低[见剂量和给药（2.4）和在特定人群中的使用（8.5）]。

托吡酯在成人体内的清除率不受性别或种族的影响。


儿科药代动力学托吡酯的药代动力学在2至<16岁的患者中进行了评估。患者要么不服用，要么联合服用其他抗癫痫药物。根据托吡酯相关临床研究的药代动力学数据，建立了人群药代动力学模型。该数据集包含1217名受试者的数据，包括258名年龄在2岁至16岁之间的儿童患者（95名年龄在10岁以下的儿童患者）。

与单一治疗组相比，接受辅助治疗的儿童患者托吡酯的口腔清除率（L/h）更高，可能是因为伴随酶诱导抗癫痫药物的清除率增加。相比之下，儿科患者每公斤托吡酯清除率高于成人，年轻儿科患者（2岁以下）高于老年儿科患者。因此，与成人相比，相同mg/kg/天剂量的儿科患者血浆药物浓度更低，与老年儿科患者相比，年轻儿科患者的血浆药物浓度也更低。清除率与剂量无关。


与成人一样，肝酶诱导的抗癫痫药物会降低托吡酯的稳态血浆浓度。


药物相互作用体外研究表明托吡酯不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CWP2C9、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5同工酶。体外研究表明托吡酯是CYP2C19的轻度抑制剂和CYP3A4的轻度诱导剂。


抗癫痫药物
在癫痫患者的对照临床药代动力学研究中评估托吡酯和标准AED之间的潜在相互作用。表11总结了这些相互作用对平均血浆AUC的影响。


在表11中，第二列（AED浓度）描述了添加托吡酯时第一列中列出的联合用药AED浓度的变化。第三栏（托吡酯浓度）描述了与单独服用托吡酯相比，联合服用第一栏中列出的药物如何改变托吡酯的浓度。

口服避孕药在一项健康志愿者的药代动力学相互作用研究中，同时服用含1 mg炔诺酮（NET）和35 mcg炔雌醇（EE）、托吡酯的复方口服避孕药，在没有其他药物的情况下服用，剂量为50至200 mg/天，与口服避孕药任一成分的平均接触量（AUC）的统计显著性变化无关。在另一项研究中，服用丙戊酸的患者在服用200、400和800毫克/天（分别为18%、21%和30%）的剂量作为辅助治疗时，暴露于EE的情况在统计学上显著减少。在这两项研究中，托吡酯（50 mg/天至800 mg/天）对NET暴露没有显著影响，50 mg/天至200 mg/天的EE暴露没有显著的剂量依赖性变化。观察到的变化的临床意义尚不清楚[见药物相互作用（7.4）]。
地高辛在一项单剂量研究中，伴随托吡酯的服用，血清地高辛AUC降低了12%。该观察结果的临床相关性尚未确定。

氢氯噻嗪在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了氢氯噻嗪（HCTZ）（每24小时服用25毫克）和托吡酯（每12小时服用96毫克）单独服用和同时服用时的稳态药代动力学。本研究结果表明，当托吡酯中添加HCTZ时，托吡酯的Cmax增加了27%，AUC增加了29%。这种变化的临床意义尚不清楚。同时服用托吡酯对HCTZ的稳态药代动力学没有显著影响。临床实验室结果表明，托吡酯或HCTZ给药后血清钾降低，HCTZ和托吡酯联合给药时血清钾降低幅度更大。

二甲双胍在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了二甲双胍（每12小时500毫克）和托吡酯在血浆中的稳态药代动力学，分别是单独服用和同时服用二甲双胍和托吡酸（每12个小时100毫克）。本研究结果表明，二甲双胍C的平均浓度最大值和AUC0-12小时添加托吡酯后，分别增加18%和25%。托吡酯对二甲双胍t无影响最大值托吡酯对二甲双胍药代动力学影响的临床意义尚不清楚。服用二甲双胍后，托吡酯的口服血浆清除率似乎降低。二甲双胍对托吡酯药代动力学影响的临床意义尚不清楚。

吡格列酮在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了托吡酯和吡格列酮单独和联合用药时的稳态药代动力学。AUC下降15%τ、 不锈钢吡格列酮，C无变化最大值，ss观察到。这一发现在统计学上并不显著。此外，C下降了13%和16%最大值，ss和AUCτ、 不锈钢活性羟基甲基苯丙胺分别减少了60%，Cmax、ss和AUC也减少了60%τ、 不锈钢活性酮-甲醚。这些发现的临床意义尚不清楚。

格列本脲在2型糖尿病患者中进行的一项药物相互作用研究评估了格列本脲（5 mg/天）单独及与托吡酯（150 mg/日）合用的稳态药代动力学。托吡酯给药期间，格列本脲的Cmax下降22%，AUC24下降25%。活性代谢物4-反羟基-格列本脲（M1）和3-顺羟基-格列本脲（M2）的系统暴露（AUC）也分别减少了13%和15%，Cmax减少了18%和25%。托吡酯的稳态药代动力学不受格列本脲同时给药的影响。

锂在患者中，托吡酯200毫克/天剂量治疗期间，锂的药代动力学不受影响；然而，观察到锂的系统暴露增加（C为27%最大值托吡酯剂量高达600 mg/天时，AUC为26%[见药物相互作用（7.7）]。

氟哌啶醇在13名健康成年人（6名男性，7名女性）中多次服用托吡酯（每12小时100毫克）后，单剂量氟哌啶醇（5毫克）的药代动力学未受影响。

阿米替林AUC和C增加了12%最大值18名健康受试者（9名男性，9名女性）接受托吡酯200mg/天治疗阿米替林（25mg/天）。

苏门答腊24名健康志愿者（14名男性，10名女性）多次服用托吡酯（每12小时100毫克），无论是口服（100毫克）还是皮下注射（6毫克），都不会影响单剂量舒马曲坦的药代动力学。

利培酮当托吡酯与托吡酯同时递增剂量（100、250和400 mg/d）给药时，利培酮系统暴露减少（托吡酯250和400 mg/d给药时稳态AUC分别减少16%和33%）。未观察到9-羟基利培酮水平的变化。托吡酯400 mg/天与利培酮合用导致C增加14%最大值AUC增加12%12托吡酯。利培酮加9-羟基利培酮或托吡酯的全身暴露没有临床意义的变化；因此，这种相互作用不太可能具有临床意义。

普萘洛尔34名健康志愿者（17名男性，17名女性）多次服用托吡酯（200毫克/天）后，每日160毫克剂量的普萘洛尔的药代动力学没有受到影响。39名志愿者（27名男性，12名女性）服用160毫克/天的普萘洛尔对托吡酯暴露没有影响，托吡酯剂量为200毫克/天。

二氢麦角胺
24名健康志愿者（12名男性，12名女性）多次服用托吡酯（200毫克/天）不会影响皮下注射1毫克二氢麦角胺的药代动力学。同样，在同一研究中，皮下注射1 mg剂量的二氢麦角胺不会影响200 mg/天剂量的托吡酯的药代动力学。

地尔硫卓地尔硫卓联合用药（240 mg Cardizem CD®)托吡酯（150 mg/天）使C降低10%最大值地尔硫卓AUC降低25%，C降低27%最大值去乙酰地尔硫卓AUC降低18%，对N-去甲基地尔硫唑无影响。托吡酯与地尔硫卓联合用药导致Cmax增加16%，AUC增加19%12托吡酯。

文拉法辛健康志愿者多次服用托吡酯（150 mg/天）不会影响文拉法辛或O-地甲基文拉法新的药代动力学。多次给药文拉法辛（150 mg）不会影响托吡酯的药代动力学。

13.1致癌、突变、生育能力受损

致癌作用
在饮食中给予托吡酯（0、20、75和300mg/kg/天）21个月的小鼠中，观察到膀胱肿瘤的增加。服用300毫克/千克/天的雄性和雌性大鼠膀胱肿瘤发病率的增加主要是由于平滑肌肿瘤的发生率增加，平滑肌肿瘤被认为是小鼠特有的组织形态学肿瘤。与肿瘤增加无关的较高剂量（75 mg/kg/天）相当于癫痫患者的最大推荐人类剂量（MRHD）（400 mg），大约是偏头痛患者（100 mg）的4倍（mg/m2）。这一发现与人类致癌风险的相关性尚不确定。大鼠口服托吡酯2年后，未发现致癌性证据，剂量为120 mg/kg/天（约为癫痫MRHD的3倍，偏头痛MRHD为mg/m的12倍）2基础）。

突变
托吡酯在一组体外和体内试验中未显示出潜在的遗传毒性。托吡酯在Ames试验或体外小鼠淋巴瘤试验中没有致突变作用；它没有增加体外大鼠肝细胞中非计划DNA合成；在体外和体内，它不会增加人淋巴细胞和大鼠骨髓中的染色体畸变。

生育能力受损在大鼠中，未观察到对雄性或雌性生育能力的不良影响，口服剂量高达100 mg/kg/天的托吡酯（癫痫为MRHD的2.5倍，偏头痛为MRHD的10倍2基础）在交配之前和交配期间以及怀孕早期。

14.1单药癫痫

部分发作或原发性全身强直阵挛性癫痫患者10岁及以上的成人和儿科患者
托吡酯作为初始单一疗法对10岁及以上部分发作或原发性全身强直阵挛发作的成人和儿童患者的疗效是在一项多中心、随机、双盲、平行组试验中确定的（研究1）。

研究1是在487名癫痫患者（6至83岁）中进行的，这些患者在3个月的回顾性基线阶段有1或2次记录良好的癫痫发作，然后进入研究并以开放标签的方式接受托吡酯25 mg/天，持续7天。49%的患者之前没有接受过AED治疗，17%的患者被诊断患有癫痫超过24个月。任何用于临时或紧急目的的AED治疗在随机化前均已停止。在双盲阶段，470名患者被随机滴定至50 mg/天或400 mg/天。如果无法达到目标剂量，患者将维持在最大耐受剂量。58%的患者在超过2周的时间内达到最大剂量400毫克/天，不能耐受150毫克/天的患者停止服用。

主要疗效评估是在双盲阶段组间比较首次发作的时间。首次发作前卡普兰-迈尔生存曲线的比较有利于托吡酯400 mg/天组而非托吡酯50 mg/天小组（图1）。根据年龄、性别、地理区域、基线体重、基线发作类型、诊断后时间和基线使用AED确定的不同患者亚组，首次发作时间的治疗效果是一致的。

图1:Kaplan-Meier对研究1中首次发作时间累积率的估计

2至9岁的儿科患者

托吡酯作为2至9岁部分发作或原发性全身强直阵挛性癫痫患儿的初始单药治疗有效的结论是基于使用标签中描述的控制性癫痫试验数据的药物计量桥接方法得出的。该方法首先显示了托吡酯作为辅助治疗时，2岁以下儿童患者与成人之间的接触-反应关系相似。托吡酯作为初始单药治疗时，6岁至16岁以下的儿童患者和成年人的暴露反应相似。使用托吡酯初始单药治疗的儿童和成人患者中观察到的血浆暴露范围，通过模拟得出2至9岁儿童患者的特定剂量[见剂量和给药（2.1）]。

14.2癫痫的辅助治疗

部分发作性癫痫的成人患者托吡酯作为成人部分发作性癫痫的辅助治疗的有效性是在六项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（研究2、3、4、5、6和7）中确定的，其中两项比较托吡酯和安慰剂的几种剂量，四项比较单种剂量与安慰剂，有部分性发作病史的患者，无论是否有继发性全身性发作。


这些研究中的患者除了托吡酯片或安慰剂外，最多可以服用两种抗癫痫药（AED）。在每项研究中，患者在持续4至12周的基线阶段对其伴随的AED的最佳剂量进行稳定。在基线阶段（12周基线检查12次发作，8周基线检查8次发作，4周基线检查3次发作），经历了预先规定的最小部分发作次数（有或无二次泛化）的患者被随机分配到安慰剂或指定剂量的托吡酯片，以及他们的其他AED。


随机化后，患者开始双盲治疗阶段。在六项研究中的五项中，患者从每天100毫克开始服用活性药物；然后每周或每隔一周增加100mg或200mg/天，直到达到指定剂量，除非不耐受阻止增加。在第六项研究（研究7）中，托吡酯的初始剂量为25或50 mg/天，随后分别每周递增25或50 mg/天，直到达到200 mg/天的目标剂量。滴定后，患者进入4、8或12周的稳定期。表12显示了随机接受每种剂量的患者人数以及稳定期内的实际平均剂量和中位剂量。


2至16岁部分发作性癫痫患儿
托吡酯作为2至16岁部分性发作患儿辅助治疗的有效性是在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中确定的（研究8），比较托吡酯和安慰剂对有部分性发作病史的患儿的疗效，有或无二次全身性癫痫发作（见表13）。


除托吡酯片或安慰剂外，本研究中的患者最多可服用两种抗癫痫药（AED）。在本研究中，患者在8周的基线期内被稳定在伴随AED的最佳剂量。在基线阶段，经历至少六次局部发作发作的患者，无论是否伴有二次全身性发作，除服用其他AED外，还随机分配给安慰剂或托吡酯片。


随机化后，患者开始双盲治疗阶段。患者从25或50毫克/天开始服用活性药物；然后每隔一周将剂量增加25毫克至150毫克/天，直到达到基于患者体重的125、175、225或400毫克/天的指定剂量，接近6毫克/千克/天，除非不耐受阻止了剂量的增加。滴定后，患者进入8周的稳定期。


原发性全身强直阵挛性癫痫患者托吡酯作为2岁及2岁以上患者原发性全身强直阵挛性癫痫辅助治疗的有效性是在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中确定的（研究9），比较了托吡酯和安慰剂的单剂量（见表13）。


研究9中的患者除托吡酯或安慰剂外，最多可服用两种抗癫痫药（AED）。在8周的基线阶段，患者在其伴随的AED的最佳剂量下保持稳定。在基线阶段经历至少三次主要全身性强直阵挛性癫痫发作的患者，除服用其他AED外，还被随机分为安慰剂组或托吡酯组。


随机化后，患者开始双盲治疗阶段。患者从每天50毫克开始服用活性药物，持续四周；然后每隔一周将剂量增加50毫克至150毫克/天，直到根据患者体重达到175、225或400毫克/天的指定剂量，大约达到6毫克/千克/天的剂量，除非不耐受阻止了剂量的增加。滴定后，患者进入12周的稳定期。


Lennox-Gastaut综合征患者托吡酯作为Lennox-Gastaut综合征相关癫痫的辅助治疗的有效性是在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（研究10）中确定的，该试验比较了2岁及以上患者单剂量托吡酯与安慰剂的疗效（见表13）。


研究10中的患者除托吡酯或安慰剂外，最多可服用两种抗癫痫药（AED）。在进入研究前每月至少经历60次癫痫发作的患者，在4周的基线期内，其伴随的AED的最佳剂量稳定下来。在基线检查后，患者除了服用其他AED外，还被随机分配服用安慰剂或托吡酯。活性药物从1 mg/kg/天开始滴定一周；然后将剂量增加到3mg/kg/天，持续一周，然后增加到6mg/kg/日。滴定后，患者进入8周的稳定期。


有效性的主要衡量指标是下降发作的百分比和家长对癫痫发作严重程度的全球评分。

在所有的辅助试验中，测量了在整个双盲阶段相对于基线的癫痫发作率的降低。每项研究中，各治疗组的癫痫发作率和应答率（至少降低50%的患者比例）的中位数减少百分比如下表13所示。如上所述，Lennox Gastaut试验也评估了癫痫发作严重程度的全球改善。

这些研究中托吡酯片抗癫痫疗效的子集分析显示，在性别、种族、年龄、基线发作率或伴随的AED方面没有差异。 


在癫痫的临床试验中，成年人的每日剂量每周减少50至100毫克/天，儿童患者的每日剂量减少2至8周；当临床需要时，允许过渡到新的抗癫痫方案。

14.3偏头痛的预防治疗

成年患者

2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验的结果证实了托吡酯预防偏头痛治疗的有效性。根据国际头痛协会（IHS）的诊断标准，这两项试验（研究11在美国进行，研究12在美国和加拿大进行）的设计是相同的，纳入了至少6个月有偏头痛病史、有先兆或无先兆的患者。有丛集性头痛或基底部、眼肌麻痹、偏瘫或转化型偏头痛病史的患者被排除在试验之外。在开始基线阶段之前，患者需要完成之前任何偏头痛预防药物长达2周的洗脱。

在基线阶段的4周内出现3到12次偏头痛的患者被随机分为托吡酯50 mg/天、100 mg/天和200 mg/天或安慰剂组，共治疗26周（8周滴定期和18周维持期）。以25mg/天开始治疗一周，然后每周增加25mg的日剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量（每天给药两次）。

通过偏头痛频率的降低来评估治疗效果，在意向治疗（ITT）人群中，托吡酯治疗组从基线期到双盲治疗期的4周偏头痛发生率（根据IHS标准分类的偏头痛）与安慰剂相比发生了变化。

在研究11中，共有469名患者（416名女性，53名男性）被随机分组，年龄从13岁到70岁不等，并提供了疗效数据。265名患者完成了整个26周的双盲阶段。托吡酯50、100和200 mg/天目标剂量组的平均日剂量中位数分别为48 mg/天、88 mg/天和132 mg/天。

基线检查时的平均偏头痛频率约为5.5次偏头痛/28天，各治疗组之间的频率相似。托吡酯50、100和200 mg/天组从基线检查到双盲期的平均4周偏头痛频率变化分别为-1.3、-2.1和-2.2，而安慰剂组为-0.8（见图2）。托吡酯100和200 mg/天组与安慰剂组之间的治疗差异相似，具有统计学意义（两种比较的p<0.001）。

在研究12中，共有468名患者（406名女性，62名男性）被随机分组，年龄从12岁到65岁不等，并提供了疗效数据。255名患者完成了整个26周的双盲阶段。托吡酯50、100和200毫克/天的目标剂量组的中位平均日剂量分别为47毫克/天、86毫克/天和150毫克/天。

基线检查时的平均偏头痛频率约为5.5次偏头痛/28天，各治疗组之间的频率相似。托吡酯50、100和200 mg/天组从基线检查到双盲期的平均4周偏头痛发作频率变化分别为-1.4、-2.1和-2.4，而安慰剂组为-1.1（见图2）。托吡酯100和200 mg/天组与安慰剂组之间的差异相似，具有统计学意义（分别为p=0.008和p<0.001）。

在这两项研究中，年龄或性别亚组之间的治疗效果没有明显差异。由于大多数患者是白种人，因此来自不同种族的患者数量不足，无法对种族进行有意义的比较。

对于退出托吡酯治疗的患者，每日剂量每周减少25至50毫克/天。

图2：4周偏头痛发作频率的减少
（针对成年人和青少年的研究11和12）

12至17岁的儿科患者托吡酯预防治疗12至17岁儿童偏头痛的有效性是在一项多中心、随机、双盲、平行组试验中确定的（研究13）。这项研究纳入了103名年龄在12至17岁、伴有或不伴有先兆的发作性偏头痛患者（40名男性，63名女性）。患者选择基于IHS偏头痛标准（使用1988年IHS儿童偏头痛标准[IHS-R标准]的拟议修订版）。

在4周的前瞻性基线期内经历3至12次偏头痛发作（根据患者报告日记分类的偏头痛）且头痛天数≤14天（偏头痛和非偏头痛）的患者被随机分为托吡酯50 mg/天、100 mg/天、，或安慰剂，共治疗16周（4周滴定期，12周维持期）。以25毫克/天的剂量开始治疗一周，然后每周增加25毫克的每日剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量（每天服用两次）。每个治疗组约80%或更多的患者完成了研究。托吡酯50和100 mg/天目标剂量组的平均日剂量中位数分别为45和79 mg/天。

通过比较每个托吡酯治疗组与安慰剂组（ITT人群）的月偏头痛发作率（主要终点）从基线到双盲期最后12周的减少百分比，来评估治疗效果。从基线检查到双盲期最后12周，每月平均偏头痛发作率下降的百分比如表14所示。与安慰剂相比，100 mg托吡酯剂量的月偏头痛发作率与基线相比降低了28%，具有统计学显著性差异。

从基线检查到双盲阶段最后12周，托吡酯100 mg剂量组的月平均发病率（研究13的一个关键次要疗效终点，以及研究11和12的主要疗效终点）平均下降3.0，安慰剂组下降1.7。与每月偏头痛发生率基线相比，平均减少1.3倍的治疗差异具有统计学意义（p=0.0087）。

表14：从基线检查到最后12周双盲期平均月发作率的下降百分比：研究13（意向治疗分析数据集）

16.1如何提供

托吡酯片剂（USP）有凹入、薄膜包衣、圆形片剂，具有以下强度和颜色：

50 mg黄色（一侧编码“S”，另一侧编码“710”

21瓶…………NDC 43063-997-21

30瓶…………NDC 43063-997-30

60瓶…………NDC 43063-997-60

16.2储存和搬运

托吡酯片的储存温度为20°至25°C（68°至77°F）；允许偏移至15°至30°C（59°至86°F）[见USP控制室温]。防止受潮。在一个密闭的容器中配药。