儿童肿瘤组的靶点和药物优先顺序-国家癌症研究所儿科MATCH试验

摘要

在过去的几十年里，通过一系列临床试验，癌症儿童的预后显著改善，这些试验在很大程度上基于对高危恶性肿瘤儿童进行细胞毒性化疗的剂量强化。总的来说，通过这种剂量强化所取得的进展不再带来进一步的结果改善。随着测序技术的革命和阻断特定蛋白质和通路的药物的迅速发展，现在有机会通过基于突变的靶向治疗策略改善儿童癌症患者的预后。儿童肿瘤学小组（COG）与国家癌症研究所（NCI）合作，计划利用伞形设计进行一项名为COG-NCI治疗选择儿科分子分析（儿科MATCH）方案的试验。该方案将具有集中的基础设施，包括生物标记物分析方案和多个靶向治疗的单臂II期试验。患有复发性或难治性实体瘤、淋巴瘤或组织细胞病并伴有可测量疾病的儿童患者将符合资格。儿科匹配目标和药物优先级（TAP）委员会包括代表COG疾病委员会、食品和药物管理局以及NCI的成员。TAP委员会系统地审查了纳入儿科MATCH试验的靶向药对。TAP委员会审查了15对药物靶点，其中7对建议进一步开发，作为儿科MATCH试验的初始方案。本综述讨论了儿童靶向药物在儿科MATCH试验中每类突变的可用性、有效性和安全性的现有证据。

儿童恶性肿瘤包含基因组改变，可以预测对分子靶向治疗的反应(1–5). 特定癌症组织学中发生的复发性基因组改变的频率通常低于20%，大多数发生频率低于10%(6). 小儿癌症的罕见发生和复发性基因组改变的低频率使得很难在既有特定诊断又有特定基因组改变的患者群体中设计和进行靶向治疗的II期试验。与靶向治疗反应相关的基因组改变经常发生在多个（和多种）肿瘤组织学中。

已经提出了许多新的临床试验设计，以促进基因组学的整合(7,8)临床试验中，包括伞式和篮式设计，其中以存在预测性生物标记物为特征的患者在试验臂上使用识别的生物标记物指示的治疗。例如，针对治疗选择的分子分析（NCI-MATCH）研究采用了一种基本策略，即在伞形方案下测试患者肿瘤的分子靶点，然后指导患者进行许多具有分子合格标准的独立II期研究之一(9). NCI-MATCH研究于2015年8月开始招募受试者；在两个月的登记后，9%的测序患者被发现有可操作的突变，可以分配到10个治疗组中的一个，随着更多研究组的开放，这个比率可能会增加(10).

鉴于复发性恶性肿瘤的儿童人数有限，不太可能每个感兴趣的药物都适合在该患者群体中进行研究，因此需要为本临床试验选择或优先考虑药物类别。为此成立了儿科匹配目标和药物优先排序（TAP）委员会。

方法

TAP委员会

TAP委员会包括具有癌症基因组学专业知识和COG疾病委员会代表的儿科肿瘤学家，以及担任成人NCI MATCH研究联络人的七名成员，以及参与儿科MATCH方案开发的组织和机构。食品和药物管理局（FDA）、NCI癌症治疗评估计划（CTEP）和癌症研究中心（CCR）也出席了会议。

编译目标代理对列表

TAP委员会Co-Chairs根据其对儿科癌症基因组学的了解和文献综述，编制了一份全面的靶向药物类别清单，以供考虑纳入。委员会成员审查了该名单，并推荐了其他代理人供考虑。委员会商定了一份待正式审查和优先排序的代理类别的最终清单。

审查过程

每个目标/代理对都有初级和次级评审员，他们根据专业知识、对特定目标/代理对表示兴趣以及由于后勤问题（如可用性）而被分配到目标代理对。审查人员被要求确定潜在靶点或生物标记物，确定是否可以用拟议的测试平台检测到靶点，评估儿童恶性肿瘤靶点的变化频率，评估靶点与药物活性之间的联系证据，考虑潜在毒性，审查班上的代理，并报告正在进行或计划中的可能重叠的试验。在进行了全面审查后，审查员指定了优先得分(表1)并为目标代理对编写了一份书面报告（标准格式）。经过系统审查和讨论，委员会对目标代理对进行了投票。进行审查时使用的证据来源包括已发表的同行评审文献、摘要和未发表的数据。初步审查于2015年2月至5月期间进行。

共毛评估和确定最高优先级对

TAP委员会联合主席随后通过评估生物标记物与药物反应之间的证据水平、MATCH分析检测关键生物标记物的能力，确定了最优先的靶向药物对，并将其推荐给儿科MATCH指导委员会进一步发展，作为试验的初始武器，以及每个目标-代理对对本试验的特定结构和目标的适用性。

儿科MATCH研究人员提供了用于对试验各部分进行分类的证据水平数据，如表2TAP委员会协调员随后确定了评估的每个代理类别可能的最高级别证据。在应用这些水平的证据时，“临床终点”和“临床活动证据”特定于生物标记物定义的人群。

有关用于儿科MATCH（MATCH分析）的分析的信息已提供给TAP委员会的协调员。对于TAP委员会评估的每一对靶向药物，委员会Co-Chairs评估了MATCH分析是否可以检测到儿童恶性肿瘤中预期存在的变体，这些变体可以预测对药物类别的反应。建议纳入初始儿科MATCH试验的七对药物-靶点对名单最终由Co-Chairs确定，并由委员会批准。

儿科MATCH研究将使用一个版本的ThermoFisher Oncomine癌症小组，该小组之前已经在成人NCI MATCH临床试验中进行了分析和临床验证，并且已经过审查和修订，以包括相关的儿科癌症基因内容。Oncomine研究小组针对一组定义的4000多个注释基因组变体，包括单核苷酸变体、插入/缺失、拷贝数变体（扩增）和基因融合。值得注意的是，该小组目前还没有用于检测基因缺失（如果需要，必须使用免疫组织化学方法检测特定蛋白质，以获得次级生育资格）。此外，突变小组通常无法检测到复杂遗传重排等遗传改变，也无法确定微卫星不稳定性。该小组将定期更新，以包括基于新出现的基因组和临床前/临床数据的其他变体，包括儿童实体瘤、淋巴瘤和组织细胞病的新的高优先级变体。

结果

代理类的回顾和优先级

待正式审查和确定优先顺序的最终清单包含15类目标药物。委员会讨论了一些代理类别，但最终未将其列入待正式审查的代理类别列表(表3). 被排斥的主要原因各不相同。在某些病例中，靶点或生物标记物的频率在儿童恶性肿瘤中并不常见。在其他情况下，药物类别被认为没有足够的针对性，无法识别预测药物活性的生物标记。其他靶向药物类别被排除在外，因为预测药物活性的生物标记物尚不清楚或测试平台无法检测到(表4). 值得注意的是，儿科MATCH领导层对委员会的指导意见是，初步综合审查应侧重于小分子抑制剂，而不是其他类别的新型药物，如工程化细胞毒T细胞。

代理优先级审查的结果总结如下方框1被审查的代理类别的平均优先级得分在1.5到3.5之间。提交优先得分投票的委员会成员人数从11人到17人不等，平均14人。

TAP委员会审查的几种药物类别针对同一信号通路的不同成分：BRAF、MEK和ERK抑制剂以及PI3K、mTOR和AKT抑制剂。这一事实在评论中得到了承认，但每个药物类别都是单独投票的。此外，为了排名和委员会投票，ALK抑制剂的综述分为第二代ALK抑制剂和抑制额外酪氨酸激酶的ALK抑制剂（扩展的ALK抑制剂），将PI3K/mTOR抑制剂的综述分为PI3K和mTOR抑制剂，因此排名的靶向药对总数为17。

审查人员提出了影响药物优先顺序的研究设计方面，包括用于测量药物活性的主要终点，以及所选药物是否可以结合（化疗）或仅作为单一药物进行研究。具体来说，如果客观应答率被用作每个II期试验的主要终点，那么临床前研究中证明具有细胞抑制作用的药物类别将得到较低的优先级分数。如果考虑将靶向药物和化疗相结合的II期试验纳入儿科MATCH，则证明单药活性有限但与化疗协同作用的药物类别将得到更高的优先级。

个人目标代理对审查

下文按研究优先顺序讨论了支持基因组改变与每对靶向药物治疗反应之间联系的证据。更完整的讨论，包括靶向药物摘要、证据水平、生物标记物检测、儿童恶性肿瘤中生物标记物的频率、特定药物的考虑、计划使用生物标记物定义人群进行的临床试验，以及TAP委员会意见的完整摘要，见补充资料和补充表1-5（在线提供）.

PI3K/mTOR抑制剂

引言

磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）在受体酪氨酸激酶（RTKs）和G蛋白偶联受体（GPCR）下游发挥作用，激活蛋白激酶B（AKT），进而刺激细胞内的许多生长和抗凋亡途径，包括调节雷帕霉素（mTOR）活性的机制靶点。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）负调控这一途径。mTOR在两个复合体中起作用：TORC1和TORC2。变构mTOR抑制剂已被开发出来，可选择性抑制TORC1活性，而ATP竞争性mTOR抑制物可同时抑制TORC2和TORC2。在骨肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤和弥漫性桥脑内胶质瘤中已发现该途径的激活突变(三,11,12).

生物标记物和证据

对PI3K/mTOR途径抑制剂反应的生物标志物进行了广泛的临床前和一些临床评估，主要集中于成人恶性肿瘤(13). 在乳腺癌的临床前研究中，激活PIK3CA公司已证明对PI3K抑制剂、AKT抑制剂、变构mTOR抑制剂、TORC1/2抑制剂和PI3K/mTOR抑制剂具有敏感性(14–21). 这些发现已扩展到其他PIK3CA公司-黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫内膜癌中PI3K抑制的突变肿瘤模型(22,23); 胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和卵巢癌中AKT的抑制(24); 肺腺癌中PI3K/mTOR的抑制(25).

在临床前研究中，PTEN缺乏与PI3K途径抑制剂敏感性之间的关系尚不清楚。一些研究发现，一些PTEN缺乏的细胞株对PI3K抑制剂敏感(16,18,20)，但其他人发现PTEN缺乏的细胞优先对PI3K抑制剂耐药(22)变构mTOR抑制剂(21)和PI3K/mTOR抑制剂(14). 最近的研究表明，这些差异是因为PTEN缺乏的肿瘤特别依赖于PI3K的β亚型而不是α亚型(26–29).

临床研究主要关注变构mTOR抑制剂敏感性的生物标志物。一般来说，PIK3CA公司突变或PTEN公司功能缺失突变预示着对这些药物的临床反应(15,30–33)一项研究发现H1074R突变PIK3CA公司导致了比其他人更高的响应率PIK3CA公司突变(32). 例如，在一家机构进行的包括PI3K/MTOR途径各种抑制剂的I期研究中，258名晚期癌症成人患者中，35%（17名患者中的6名）的PIK3CA突变患者获得了部分缓解，而没有PIK3CA突变的患者只有6%(34). 同样，在一家机构接受PI3K/MTOR途径抑制剂的各种I期研究的23名PIK3CA突变乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌患者中，30%的患者有部分反应，而在缺乏PIK3CA突变的相同疾病类型的患者中，这一比例为10%(35). 然而，在一项针对成年晚期癌症患者的分子靶向治疗的随机研究中，与PI3K/mTOR通路激活突变患者的常规化疗相比，依维莫司没有无进展生存益处(36). 在几项研究中KRAS公司或BRAF公司突变与耐药性有关(15,30–32).

证据还表明，下游通路突变赋予变构mTOR抑制剂敏感性。埃弗莫司在室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）患者和结节性硬化临床诊断患者中进行了一项随机III期试验，其中大多数患者被预测在TSC1类或TSC2系统; 35%的依维莫司治疗患者的SEGA体积至少减少了50%，53%的依维莫司治疗患者的并发血管平滑肌脂肪瘤体积至少减少了50%，而安慰剂治疗患者则没有(37,38). 此外，一名对依维莫司和帕佐帕尼14个月完全缓解的非凡应答者被描述为在MTOR公司(39).

变构mTOR抑制剂在儿科癌症中的临床疗效已得到证实，最近一次是在一项随机II期试验中，与贝伐单抗联合长春瑞滨/环磷酰胺治疗复发性横纹肌肉瘤（RMS）的疗效进行比较(40). 然而，这一人群并不是所选择的生物标志物。对成人恶性肿瘤的研究也表明PIK3CA公司和PTEN公司突变可以产生反应(31). 在一些研究中，但并非全部，反应与mTORC1靶点S6RP的磷酸化相关(41–46).

建议

TAP委员会强烈鼓励在儿科MATCH研究中从该途径中纳入至少一种药物。最好考虑mTOR或PI3K抑制剂。PI3K/mTOR联合抑制剂将允许所有具有已确认生物标志物的患者加入一个组，并且在临床前研究中，ATP-竞争性mTOR抑制剂与拉帕洛相比，对下游靶点的抑制更大(47–49). AKT抑制剂因其临床开发的早期阶段以及缺乏可预测AKT抑制反应而非PI3K和/或mTOR抑制反应的明确生物标记物而被降级。根据对成人患者的临床研究，肿瘤并发的患者BRAF公司或KRAS公司接受PI3K、AKT和mTOR抑制剂时应排除突变(15,30–32).

MEK抑制剂

引言

RAS–RAF–MEK1/2–ERK1/2通路，也称为经典MAPK通路，负责控制多个关键生理过程(50). MAPK通路是人类癌症中最常见的失调信号级联通路之一，该通路的异常激活通常通过编码RAS和RAF家族成员的基因的功能缺失突变以及NF1的丢失而发生。尽管MEK1/2基因突变频率较低(MAP2K1（地图2K1）和MAP2K2（地图2K2）) (51,52)MEK1和MEK2因其窄的底物特异性、独特的结构以及在MAPK信号通路中处于瓶颈位置而成为治疗发展的理想靶点。在已知MAPK通路异常的儿童和年轻成人人群中发现的恶性肿瘤包括血液系统和淋巴系统恶性肿瘤（活化NRAS/KRAS公司突变，20%）(53)横纹肌肉瘤（激活BRAF公司,美国国家科学院和PTPN11号机组突变，20%）(54)低度胶质瘤（激活突变或融合BRAF公司，70%–100%），以及多形性胶质母细胞瘤（突变或缺失NF1型,BRAF公司突变，15%），神经母细胞瘤（激活美国国家科学院,PTPN11号机组, 2.9%–3.6%) (55)，恶性周围神经鞘肿瘤(NF1型损失40%–88%）(56)和黑色素瘤（激活BRAF公司, 86%) (57).

生物标记物和证据

MEK抑制剂在患有BRAF公司-对BRAF抑制剂无效的突变黑色素瘤，导致FDA批准曲美替尼作为单一药物治疗难治性黑色素瘤(58)以及与BRAF抑制剂达布雷尼联合使用(59). 同样，他们也显示了对患有美国国家科学院突变(60). 患有以下疾病的患者KRAS公司-MEK抑制联合吉西他滨治疗突变型肺癌(61)提高应答率和无事件生存率。有临床前证据表明MEK抑制剂在NF1型-神经纤维瘤和黑色素瘤缺陷，以及一项selumetinib一期试验（AZD6244）的早期结果显示，50%以上患有神经纤维瘤病-1（NF-1）并伴有大型丛状神经纤维瘤的儿童患者出现了临床反应(62–64). 葡萄膜黑色素瘤的特征是GNAQ公司和GNA11号机组（通过MAPK通路发出信号的G-结合蛋白α亚单位），与化疗相比，selumetinib的疗效更高，无进展生存期延长(65). 总之，有临床证据支持以下作为反应的生物标记物：激活N/K/赫拉斯突变，激活BRAF公司突变（V600E和其他），GNAQ公司和GNA11号机组激活突变，灭活突变PTPN11型，以及的失活NF1型通过失活突变或插入/删除(63).

有几项临床前研究证明了MEK抑制剂对已知RAS-ERK通路畸变的儿童肿瘤的疗效。MEK/ERK抑制剂UO126已被证明在体内和体外作为单一药物抑制横纹肌肉瘤的生长(66)并与双PI3K/mTOR抑制剂PI103联合使用(67). 此外，在胚胎性横纹肌肉瘤中，TORC1/2抑制剂（AZD8055）和MEK抑制剂（AQD6244）之间也存在体内外协同作用(68). 临床前数据也支持MEK抑制剂对MAPK通路基因突变的神经母细胞瘤的潜在活性(69). 最后，NF1缺乏已被证明可以预测多形性胶质母细胞瘤体外对MEK抑制剂的敏感性(70). 在临床前研究中MAP2K1（地图2K1）（MEK1）突变对MEK抑制敏感(71,72).

建议

鉴于儿科肿瘤学人群中MAPK通路异常的高频率，以及在黑色素瘤和丛状神经纤维瘤中具有良好的临床活性，TAP委员会成员热衷于将MEK抑制剂作为儿科MATCH试验的一部分。

PDGFR抑制剂

引言

血小板衍生生长因子受体α(PRGFRA公司)和β(PDGFRB公司)在少突胶质细胞和来自间充质干细胞的多种细胞中表达，包括成纤维细胞和血管平滑肌细胞。PDGFRA公司在儿童高级胶质瘤（HGG）和弥漫性桥脑内胶质瘤（DIPG）中发现突变(73,74)，约25%至35%的DIPGPDGFRA公司放大(75). 很少发生在儿童的肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和隆起性皮肤纤维肉瘤具有融合性PDGFRB公司或PDGFB公司.

生物标记物和证据

DIPG和儿科HGG中发现的几个点突变在p53缺陷的星形胶质细胞模型中发生转化，在该模型中PDGFRA克雷诺拉尼和达沙替尼的小分子抑制剂发生转化(73)阻断配体依赖性受体的激活。伊马替尼的II期研究PDGFRA公司，在复发性胶质瘤中，胶质母细胞瘤患者没有表现出活性(76,77). 然而，PDGFRA公司这些试验中没有评估扩增和突变状态，因此这些研究可能失败，因为没有充分确定将从治疗中受益的目标人群。隆突性皮肤纤维肉瘤患者的特征是COL1A1公司-PDGFRB公司融合，在接受伊马替尼治疗的大多数患者中可以看到客观的反应(78,79). 难治性白血病PDGFRB公司融合，伊马替尼治疗已被报道可产生长期反应(80). 在胃肠道间质瘤（GIST）中，激活PDGFRA公司突变预测对伊马替尼的反应(81).

建议

如果没有计划对PDGFR突变型HGG和DIPG儿童进行PDGFR抑制剂的其他II期研究，那么这将是一种合理的药物类别，可纳入儿科NCI MATCH试验。迄今为止，支持PDGFR变异体之间相关性的唯一证据是临床前研究。随着正在进行的克雷诺拉尼一期试验的结果可用，这可能会发生变化。儿科MATCH领导层可以考虑等待该试验的结果，以决定是否包括这类药物。

BRAF抑制剂

引言

诱导MAPK通路组成性激活的BRAF突变发生在大约7%的所有癌症中，包括各种儿童恶性肿瘤。在儿童脑肿瘤、黑色素瘤和LCH中，BRAF（或编码其他MAPK通路蛋白的基因）的激活突变频率非常高胸罩-V600E是最常见的突变(82).

生物标记物和证据

第一代BRAF抑制剂专门针对胸罩-V600E,BRAF-V600K型或其他诱发BRAF单体激活的罕见突变(83). 靶向二聚体RAF的下一代药物可能影响由BRAF融合或复制增益改变诱导的ERK激活增加(84). 由于病理激活的BRAF通过下游ERK的磷酸化发挥作用，因此抑制MEK或ERK活性的药物也可考虑用于体细胞BRAF改变的患者（见MEK抑制剂和ERK抑制剂部分），作为单一疗法或与RAF抑制剂联合使用。

丰富的临床前证据强烈支持BRAF公司-V600E是许多儿科疾病发病机制的驱动因素(85–87). II期和III期临床试验表明，患有晚期转移性黑色素瘤的成人患者的临床反应和总体生存率得到改善BRAF公司-vemurafenib治疗V600E突变(85,88). 一项随机研究表明，与达布雷尼单药治疗相比，联合达布雷尼布（BRAF抑制）/曲美替尼（MEK抑制）策略的疗效有所提高(89). 据报道，Vemurafenib对成人Erdheim-Chester病和LCH也有临床疗效，其特点是在大多数患者中有持续的反应，到目前为止还没有治疗疾病进展的报告(90–92).

建议

激活突变BRAF公司出现频率相当高，临床前和临床证据强烈支持以MAPK通路为靶点的策略对这些患者具有潜在疗效。突变体靶向抑制的早期经验BRAF公司黑色素瘤作为一种潜在的突变导向治疗的范例。然而，第一代BRAF抑制剂有局限性：仅对活化的BRAF单体有效，副作用大，耐药性迅速发展，至少在黑色素瘤的过度突变环境中是如此。许多新的药物正在开发中，它们在MAPK通路的几个节点或多个通路上具有更精确的靶点和药物组合。因此，TAP委员会赞成将肿瘤纳入布拉夫本试验中的点突变、融合和扩增，需要加入第二代BRAF抑制剂。

ALK抑制剂和扩展型ALK抑制剂

引言

ALK公司编码蛋白间变性淋巴瘤受体激酶（ALK），属于胰岛素受体超家族。生殖系激活突变ALK公司导致发展成神经母细胞瘤（NBL）的风险增加(93,94).ALK公司在几种癌症中重排、突变或扩增，包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、NBL、炎性肌成纤维细胞瘤（IMTs）、非小细胞肺癌（NSCLC）和RMS。

生物标记物和证据

ALK公司重排预测非小细胞肺癌、IMT和ALCL患者对克里唑替尼的反应(94,95).ALK公司在临床前模型和临床试验中，点突变对克里唑替尼的敏感性各不相同(96,97,98).ALK公司放大以NBL和RMS报告，但是否ALK公司扩增与ALK抑制反应有关尚不清楚。

ALK公司重排预测非小细胞肺癌、IMT和ALCL患者对克里唑替尼的反应(99–101). 在一项肺癌III期试验中ALK公司与化疗相比，重新安排，克唑替尼治疗产生了改善的结果。在复发性ALCL儿童的I/II期试验中，克里唑替尼有很高的疗效(100).ALK公司在临床前模型和临床试验中，点突变对克里唑替尼的敏感性各不相同，在复发性NBL患者的克里唑替尼I/II期试验中，偶尔观察到放射反应(96,97).

建议

尽管计划在新诊断和复发的ALCL和NBL中进行几项第一代和第二代ALK抑制剂的试验，但应大力考虑在儿科MATCH试验中包括第二代或扩展的ALK抑制剂。尽管有相互竞争的研究，但本试验仍有预期的患者群体。TAP委员会还建议，该组应允许先前服用克里唑替尼的患者加入。因此，额外的患者群体将是那些具有激活功能的恶性肿瘤患者ALK公司对crizotinib产生耐药性的突变。

TRK抑制剂

引言

TRK家族蛋白是参与神经系统发育的受体酪氨酸激酶。涉及每一个NTRK基因的基因融合已在广泛的恶性肿瘤中被发现，包括在儿童患者中发现的几种恶性肿瘤：胶质瘤、中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤(102).

生物标记物和证据

所报告的TRK公司发生在癌症中的融合具有TRK公司包括从许多伙伴基因融合到5'序列的激酶域。例如ETV6-NTRK3型在中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤和其他恶性肿瘤中发现的融合具有不同的断点，但始终包含激酶结构域NTRK3型和无菌α受体（SAM）二聚结构域ETV6发动机.尽管NTRK公司重排在几十年前首次被发现，TRK抑制剂的发展缓慢，所以直到最近才有证据表明这些融合的存在与TRK抑制剂反应有关。一名肺癌患者携带MPRIP-NTRK1型crizotinib是一种弱TRK抑制剂，在使用后易位反应轻微(103). 最近，一例未分化肉瘤患者对LOXO-101的部分反应LMNA-NTRK1号据报道融合(104).

建议

委员会建议在MATCH试验的第二阶段考虑使用TRK抑制剂，届时将有更多关于儿童恶性肿瘤中TRK融合频率以及所研究药物的活性和毒性的信息。

BET溴化酶抑制剂

引言

溴代主要蛋白BET家族（BRD2、BRD3、BRD4、BRDT）是一个活性赖氨酸“表观遗传读取器”蛋白家族，它结合组蛋白尾部并修改染色质对参与转录的结合复合物的可及性。BET抑制剂直接影响含BRD的蛋白质（包括BRD3/4融合）和BRD蛋白质激活癌基因转录的能力，如MYC家族蛋白质(105).

生物标记物和证据

与儿童肿瘤相关的最常见的生物标记物是MYCN公司以及MYC公司(56,106,107)神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和淋巴瘤的亚群。体外和体内的神经母细胞瘤细胞系（异种移植和MYCN公司-转基因模型）对BET抑制剂JQ-1和IBET726选择性敏感，导致细胞周期停滞、细胞凋亡(56,106)以及下调MYCN水平和下游MYC目标。在髓母细胞瘤细胞系、异种移植物和高MYC水平的GEMM中观察到类似的JQ-1效应(107,108). 许多研究还表明，BET抑制剂JQ1和OTX015在临床前myc驱动的白血病和淋巴瘤模型（包括myc易位阳性Burkitt淋巴瘤）中具有类似的作用(109,110). 有趣的是，在GBM模型中，MYC的表达可能与BET抑制剂的反应性无关(111).

BET抑制剂还诱导NUT中线癌（NMC）细胞分化和生长停滞，其融合涉及螺母，最常见的合作伙伴巴西存托凭证3或4甲基转移酶(105,112,113). 在髓母细胞瘤中，hedgehog（HH）驱动的肿瘤通过影响BRD4与以下启动子的结合而对BET抑制剂产生反应：GLI1型和GLI2型(114,115). BRD3和4水平的增加（通常是由于易位）也可以预测活动。关于是否存在冲突数据TP53型错义突变可能促进BET抑制剂耐药性(56,107,111). 需要进一步的临床前研究来确定TP53型错义突变，在确定这些改变是否应用于确定临床试验合格性之前，赋予BET抑制剂耐药性。

建议

有临床前数据支持使用BET抑制剂治疗一些儿童实体瘤和淋巴瘤。活性生物标记物，如MYC公司或MYCN公司扩增通常在神经母细胞瘤和髓母细胞瘤患者中预后最差的亚组中富集，因此，潜在的反应生物标记物预计在符合MATCH条件的患者群体中相对常见。由于作用机制，这类代理可能对基本细胞过程产生广泛影响。这可能有助于临床前研究中迄今为止确定的反应生物标记物的多样性。因此，尚不清楚是否有生物标记物可以预测儿科组织学的反应。换句话说，在药物开发的早期阶段，除了罕见的BRD融合阳性癌症外，尚不清楚BET抑制剂是否是真正的靶向治疗。这类制剂在儿科患者中的I期试验正在进行中。总之，虽然BET抑制剂可能非常适合在儿科MATCH中进行研究，但可能需要进行中的临床试验的数据，以便TAP委员会对该药物类别进行适当的优先级排序（见下文Co-Chair评估部分）。

CDK4/6抑制剂

引言

CDK4/6抑制剂是细胞周期素依赖性丝氨酸苏氨酸激酶CDK4和6的小分子抑制剂，通常与细胞周期素D形成复合物，磷酸化肿瘤抑制因子pRb，阻止其与E2F转录因子结合，导致细胞周期进展(116). CyclinD-cdk4/6-INK4a-Rb是癌症中最常见的改变途径之一，包括CCND1、CDK4，或川东北6在儿童中枢神经系统肿瘤和NBL中，以及SMARCB1型横纹肌样肿瘤和CDKN2A型在多种肿瘤中(117–123).

生物标记物和证据

临床前研究表明，激活cyclinD-cdk4/6-INK4a信号的改变以及功能完整的pRb是cdk4/6抑制剂敏感性所必需的。然而，许多临床前研究和早期临床试验结果表明，虽然有必要，但此途径的改变不足以预测反应，可能部分是因为cyclin/cdk信号通路存在冗余。然而，在大多数研究中，体外敏感性需要低p16和完整的pRb，但其他生物标记物正在特定肿瘤中出现。例如，NBL对cdk4/6抑制剂LEE011的敏感性与MYCN公司放大(124).

在成人肿瘤（包括乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和脂肪肉瘤）中有许多相关的临床前研究，这些研究通常表明细胞在体内外具有选择性反应，部分与cyclinD-cdk4/6-INK4a通路的激活改变有关（在[125–127]). 将这些激活改变与敏感性联系起来的临床前数据包括shRNA击倒相关靶点（如cdk4/6）和药物抑制。在神经母细胞瘤中，靶向cdk4的shRNA和LEE011治疗抑制生长，诱导细胞周期停滞、衰老，并在体内外以纳米浓度降低17种细胞系中12种细胞系pRb和FOXM1的磷酸化(124). 尽管这些品系中的大多数都有CDK 4/6信号的过度激活，但有几个品系并不敏感，但有趣的是，存在MYCN公司扩增与较低的IC50相关。体外和体内GBM对帕尔博西布林的敏感性与CDKN2A型和C类以及低水平的p16(128–130). 耐药性与pRb缺失和/或pRb shRNA敲除相关。在一份报告中，未扩增的CDK4状态或高水平的CDK6赋予敏感性(129). palbociclib（或p16敲除）处理诱导了横纹肌样细胞株的生长抑制和G1阻滞，并且与p16表达呈负相关(131). 用帕尔博西卜抑制横纹肌肉瘤细胞系中的CDk4也可在体内外诱导G1阻滞和生长抑制(132); 然而，最近的一项研究表明，虽然LEE011（和CDK4 shRNA）抑制了大多数横纹肌肉瘤细胞的生长，但融合阳性的CDK4过度表达细胞的一部分具有耐药性(133). 这些研究强调了激活改变的重要性，这些改变可以部分决定cdk4/6抑制剂的敏感性，但单凭pRb、cdk4、CDK6和p16状态无法准确预测对cdk4/6抑制剂的反应。

建议

TAP委员会认为，将这类药物纳入儿科MATCH试验取决于两个因素。首先，大多数临床前研究表明，这些抑制剂具有细胞抑制作用，通常会诱导分化和/或衰老。因此，如果稳定的疾病或进展时间不能被视为成功的反应，那么药物就不太可能被优先考虑，尤其是在NBL人群中，那里的实体肿瘤反应评估标准（RECIST）某些亚群患者（例如，仅骨髓或间碘苯胍（MIBG）阳性的患者）的反应可能更难识别。其次，该药物可能更适合与其他抑制剂联合研究。

FGFR抑制剂

引言

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）与启动激酶介导的致癌下游信号激活的成纤维细胞增长因子结合。FGFR家族由五种受体组成，分别命名为FGFR1至FGFR5。放大FGFR1号机组在3%的横纹肌肉瘤、10%的乳腺癌和21%的肺腺癌中可见，在FGFR4公司已报道横纹肌肉瘤。

生物标记物和证据

继发于扩增、易位和点突变的下调的FGFR信号传导FGFR1、FGFR2、和FGFR3型是一种可以预测FGFR抑制剂反应的生物标记物(134,135).补充表11“4”]？>（在线提供）列出了影响FGFR1-4型在成人和儿童癌症中。乳腺癌显示FGFR1、2，或三荧光原位杂交检测到的扩增显示出对FGFR抑制剂的敏感性，如对泛酪氨酸激酶抑制剂多维替尼的反应率高于未扩增者所示(136). 多发性骨髓瘤FGFR3公司多维替尼治疗的易位患者病情稳定(137). 两名GBM患者FGFR公司经JNJ-42756493治疗的易位患者病情稳定，反应轻微(138). 其他FGFR基因改变对FGFR抑制剂的敏感性尚不清楚。

建议

TAP委员会建议，对于以突变、扩增或易位为特征的肿瘤，在儿科MATCH中加入FGFR抑制剂FGFR1-4型，其中抑制剂已证明对特定FGFR改变具有活性。

其他目标代理对

关于EGFR、IDH、SMO、PARP和ERK抑制剂的讨论，目前未入选儿科MATCH，包含在补充材料（在线提供）.

Co-Chair评估

由于生物标记物与反应相关联的最高可能水平的证据是临床前的，因此Co-Chairs使CDK4/6抑制剂和BET溴代多巴胺抑制剂劣化。在成人NCI-MATCH试验中，MEK、BRAF、PI3K和mTOR抑制剂被视为最优先考虑的药物，这表明在儿科MATCH中计划这些药物的试验药物是可行的。

讨论

儿科MATCH TAP委员会采用的系统方法产生了一份优先考虑纳入篮子试验的靶向药物类别清单。优先顺序考虑了儿科MATCH利益相关者的意见以及可用证据。新疗法和癌症基因组学的快速发展提出了一个重要问题，即在儿科MATCH等研究过程中保持知识的最佳方式。因此，TAP委员会将在试验开发期间和试验进行期间继续每季度举行一次会议，以评估委员会是否应审查其他靶向药物对，以便可能纳入儿科匹配。

TAP委员会使用同行评审的出版物和发表的摘要作为对靶-剂对进行系统审查的主要证据来源。会上讨论了如何更广泛地使用公开的初级测序数据库，如癌症基因组图谱（TCGA）、国际癌症基因组联合会（ICGC）或圣犹德·佩坎数据门户网站。值得注意的是，许多可用的基因组数据集（如TCGA）不包括儿科癌症数据。然而，现有的儿童恶性肿瘤初级测序数据库存在一些局限性。最重要的是，几乎所有测序样本都是新诊断样本，而不是复发（治疗后）样本，因此可能与要纳入儿科MATCH研究的患者群体缺乏相关性。所使用的测序平台和测序数据存储在这些数据库中的方式也将限制这些数据库对易位频率的信息提供程度。

ICGC中测序样本数量最多的儿科恶性肿瘤是NBL，有605例，但这些病例中只有大约400例有足够的测序数据可用于评估感兴趣的可操作突变的频率。鉴于测序病例数量较少（ICGC中1239例儿童实体瘤，PeCan中785例儿童实体肿瘤），检测频率低于10%的复发突变的能力有限。此外，对于许多罕见的儿童恶性肿瘤，这些数据库中没有可用的主要测序数据。因此，委员会认为，为了确定目标-代理对的优先级，文献综述和专家输入是评估潜在可操作突变频率的最佳方式。针对儿科特定癌症测序数据的其他资源，如最近发布的基金会医学儿科数据库，将在可用时由委员会使用(139).

结论

儿科MATCH代表了一种范式的转变，即采用基于分子病变而非肿瘤组织学的靶向治疗方法来治疗难治性和复发性儿科癌症。“伞式”方法允许纳入患有罕见恶性肿瘤的儿童，而对于这些儿童来说，II期研究机会通常是有限的。这里描述的审查和优先顺序方法代表了癌症儿童精准医疗的战略步骤。希望儿科MATCH将建立一个动态平台，从中更好地了解复发和难治性癌症的基因组结构，并寻求匹配治疗药物的疗效信号，以改善儿童癌症的预后。

基金

儿童肿瘤小组作为NCI国家临床试验网络的成员，获得了国家癌症研究所（NCI；1U10CA180886）的资助，该网络将支持儿童NCI分子分析治疗选择试验。

笔记

资助者在撰写评论或决定将其提交出版方面没有任何作用。

儿科匹配目标和药物优先委员会：詹姆斯·阿马特鲁达，德克萨斯大学西南医学中心；Alice Chen，国家癌症研究所；阿马尔·加贾尔，圣犹德儿童医院；吉姆·盖勒，辛辛那提儿童医院医疗中心；Richard Gorlick，Montefiore医疗中心；贝勒医学院Terzah Horton；贾维德·汗，国家癌症研究所；Stephen Lessnick，全国儿童医院；梅·波利，国家癌症研究所；食品和药物管理局Greg Reaman；贾尔斯·罗宾逊，圣犹德儿童医院；马尔科姆·史密斯，癌症治疗评估计划；Naoko Takebe，癌症治疗评估项目。

参考文献

作者注释