摘要

脑海绵状血管畸形(CCM)是由扩张的薄壁血管簇组成的中枢神经系统的零星获得性或遗传性血管病变,容易导致个体癫痫发作和中风。家族性CCM是由KRIT1(CCM1)或malcalverin(CCM2)突变引起的,其小鼠同源基因同时被表征为MEKK3(OSM)的渗透性支架。CCM蛋白在该疾病发病机制中的作用仍不清楚。在这里,我们使用联合免疫沉淀、荧光共振能量转移和亚细胞定位策略来表明CCM1(中央控制模块1)基因产物KRIT1与CCM2(中央控制模块2)基因产物,malcalverin/OSM。类似于CCM1和β的既定相互作用1整合素与ICAP1的结合,CCM1/CCM2的结合依赖于CCM2的磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域。家族性CCM2错义突变消除了CCM1/CCM2相互作用,表明这种相互作用的丧失可能是CCM发病的关键。CCM2和ICAP1通过各自的PTB结构域与CCM1结合,对CCM1的亚细胞定位产生不同的影响。此外,我们通过证明CCM1在三元复合物中与CCM2和MEKK3相关,进一步扩展了CCM2在p38有丝分裂原激活蛋白激酶信号模块中的既定参与。这些数据表明,在家族性CCM中观察到的遗传异质性可能反映了协调信号复合体不同分子成员的突变。

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