阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白沉积的2年随访

摘要

β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要组织病理学特征之一。我们最近报道体内使用PET配体对16例阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白成像N个-甲基[¹¹C] 2-（4′-甲氨基苯基）-6-羟基-苯并噻唑（PIB）。在本研究中，我们在2.0±0.5年后重新扫描了这16名阿尔茨海默病患者，并描述了随访时淀粉样蛋白沉积和局部脑葡萄糖代谢率（rCMRGlc）的间隔变化。16例阿尔茨海默病患者通过PET、PIB和2例-[¹⁸F] 氟-2-脱氧-d日-2.0±0.5年后血糖（FDG）。所有患者均接受胆碱酯酶抑制剂治疗，5名患者也接受了N个-甲基-d日-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂美金刚。为了评估PET PIB测量的准确性，另外四名阿尔茨海默病患者在20天内用PIB进行了重复检查（测试-再测试）。在测试-再测试研究中，皮质区域的PIB相对保留率差异为3-7%。基线检查和随访期间，PIB保留率无显著差异(P（P）<0.01）大脑皮层区域的rCMRGlc下降20%。随访时阿尔茨海默病患者顶叶皮层rCMRGlc与PIB潴留呈显著负相关(第页= 0.67,P（P）= 0.009). 随访时，微型精神状态检查（MMSE）得分从24.3±3.7（平均值±标准偏差）降至22.7±6.1，无显著性下降。5名阿尔茨海默病患者的MMSE得分显著下降，下降幅度大于3（21.4±3.5至15.6±3.9，P（P）<0.01）（AD-progressive），而其余患者的认知功能与基线相比更稳定（MMSE得分=25.6±3.1~25.9±3.7）（AD稳定）。正相关(P（P）=0.001），Rey听觉言语学习（RAVL）测试分数与随访时rCMRGlc呈负相关(P（P）=0.018）。轻度阿尔茨海默病患者随访2年后PIB保持相对稳定，这表明大脑中淀粉样蛋白沉积在阿尔茨海默氏病早期临床阶段达到稳定状态，因此可能先于rCMRGlc和认知功能下降。似乎抗淀粉样蛋白治疗需要显著降低淀粉样蛋白负荷，以便PIB PET图像检测阿尔茨海默病患者的药物效应。FDG成像可能能够检测到临床诊断为阿尔茨海默病的患者接受治疗后大脑代谢的稳定。

缩写

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• 英国广播公司

  脑血屏障

 
• 立方英尺

  脑血流量

 
• FDG公司

  2-[¹⁸F] 氟-2-脱氧-d日-葡萄糖

 
• HC公司

  健康对照

 
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  微型精神状态检查

 
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  最老健康对照

 
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  局部大脑葡萄糖代谢率

 
• RAVL公司

  雷伊听觉言语学习

 
• 投资回报率

  感兴趣的地区

 
• 标准偏差

  标准偏差

介绍

阿尔茨海默病的病理学与大脑中淀粉样蛋白的异常沉积有关（淀粉样蛋白级联假说）(哈代和希金斯，1992年). 根据淀粉样沉积（淀粉样斑块）和神经原纤维缠结在阿尔茨海默病的几个阶段描述了阿尔茨海默氏病病理学的区域演变Braak和Braak（1991），使用死后的脑组织。淀粉样斑块的分布在患者中表现出高度的可变性，并且很难与疾病的分期相关联(Braak和Braak，1991年). 由于死后大脑研究的局限性，人们已经尝试了几次开发示踪剂体内淀粉样蛋白和三种化合物的成像已应用于阿尔茨海默病患者的PET研究(肖吉·贾迪德等., 2002;臭鼬等., 2004;费尔赫夫等., 2004). 某些苯并噻唑衍生物与淀粉样蛋白高亲和力结合并跨越脑血屏障（BBB）的发现导致了N个-甲基[¹¹C] 2-（4′-甲氨基苯基）-6-羟基-苯并噻唑（PIB）(臭鼬等., 2001;马蒂斯等., 2002;王等., 2002;马蒂斯等., 2003). PIB以足够高的亲和力结合淀粉样蛋白，以便在PET检查中检测到。动物研究表明，PIB穿过BBB并从正常脑组织中清除(巴克斯凯等., 2003). 在自噬衍生人脑组织中的结合研究结果表明，PIB可能是测量淀粉样蛋白沉积的相关配体，但不用于检测神经纤维缠结，因为PIB主要与聚集的纤维aβ沉积结合(臭鼬等., 2003). 2002年至2003年，在瑞典乌普萨拉，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学哈丁格医院16名轻度阿尔茨海默病患者中，进行了第一项基于PIB保留率的人类淀粉样蛋白测量研究(臭鼬等., 2004). 与对照组相比，这些患者的PIB在额叶和颞顶叶相关皮质和纹状体中表现出较高的滞留率。在阿尔茨海默病患者和健康对照组（HC）中，PIB在脑桥、小脑和皮层下白质等淀粉样蛋白沉积相对不影响的脑区的滞留情况相似(臭鼬等., 2004). 大脑葡萄糖代谢[使用2-[¹⁸F] 氟-2-脱氧-d日-葡萄糖（FDG）]和PIB在顶叶区域的滞留，表明神经功能缺陷和淀粉样蛋白沉积之间的关系(臭鼬等., 2004). 为了进一步探讨PIB作为示踪剂的作用，我们在基线研究1.5–2.5年后对这16名阿尔茨海默病患者进行了PIB和FDG的随访研究。

方法

参与者

后续研究

这16名轻度阿尔茨海默病患者之前在斯德哥尔摩哈丁格卡罗林斯卡大学医院老年医学部招募(臭鼬等., 2004)根据国家神经和通讯障碍研究所的标准，对可能患有阿尔茨海默病的患者进行临床随访2.0±0.5年（1.5–2.5年），然后重新检查，在瑞典乌普萨拉的乌普萨拉·伊马内特使用PIB和FDG。阿尔茨海默病患者的人口统计数据见表1。

简易精神状态检查(福尔斯坦等., 1975)被用作全球认知状态和Rey听觉言语学习（RAVL）的测量(Lezak，2004年)作为情节记忆的测试。用于统计分析Z轴-通过将数据与一个大型对照组的平均值和标准差（SD）进行比较，根据原始分数生成RAVL分数。

采用基线时研究的6名健康、年龄匹配的对照组（HC）的数据进行比较(臭鼬等., 2004). 基线研究中年龄最大的健康对照（OHC），在神经心理学测试中表现出高PIB保留率但认知表现正常(臭鼬等., 2004)也在后续研究中进行了重新调查。

阿尔茨海默病患者和OHC书面同意参与研究。乌普萨拉大学伦理委员会、卡罗林斯卡研究所和乌普萨拉·学术医院同位素委员会批准了这项研究。

测试-重新测试

为了研究PIB潴留的变异性，从斯德哥尔摩哈丁格卡罗林斯卡大学医院老年医学部招募了另外四名阿尔茨海默病患者（T1-T4）（3名女性和1名男性）（年龄58-79岁）（MMSE 9-28），他们用PIB进行了重复的PET检查。其中三名阿尔茨海默病患者在12小时内进行了两项PIB研究，第四名患者在间隔20天后进行了两次PIB研究。这些研究是在单独的研究方案下进行的，并在伦理方面获得了相应的授权。使用公式%Difference=[（R−T）/（R+T）]×200计算每位患者PIB保留量的变化；（T=测试，R=重新测试）。计算所有四名患者的平均绝对百分比差异[mean abs（%Diff）]，得出PIB保留分析中的预期方差区间(价格等., 2005).

放射性示踪剂

FDG和PIB的生产是按照乌普萨拉·伊马内特的标准良好制造工艺进行的。合成N个-甲基[¹¹C] 采用上述方法进行2-（4′-甲氨基苯基）-6-羟基-苯并噻唑（PIB）(马蒂斯等., 2003;臭鼬等., 2004).

PET扫描

PET扫描使用西门子ECAT EXACT HR+扫描仪（CTI PET-systems Inc.）进行，轴向视野为155 mm，提供63个连续的2.46 mm切片，轴向分辨率为5.6 mm，轴向分辨率5.4 mm。患者在休息条件下禁食4小时后在昏暗的房间进行扫描。眼眶-胎体线用于使受试者头部居中。数据是在三维模式下获得的。PIB和FDG的剂量以及用于传输、发射和重建的扫描仪协议与之前研究中使用的相同(臭鼬等., 2004). 受试者被给予287±65（平均值±标准差）MBq¹¹基线研究为C-PIB，随访研究为254±86 MBq。他们收到231±40 MBq¹⁸基线研究中为F-FDG，随访研究中为226±33 MBq。

感兴趣地区（ROI）

随访和测试-再测试研究中用于统计分析的ROI集与之前的研究相同，如前所述(恩格尔等., 2003;臭鼬等., 2004). 分析包括以下区域：额叶、顶叶、颞叶、枕叶和小脑皮质、脑桥、白质和纹状体以及后扣带。

第一项研究中应用的计算机化再定位程序用于对齐连续PET图像，以进行准确的诱导内和诱导间比较(Andersson和Thurfjell，1997年). 后续研究中获得的FDG图像与之前研究中的FDG图片重新对齐，两个研究中的PIB图像使用各自的FDG影像作为模板进行联合重新对齐。此外，根据ROI临床常规集分析FDG图像(恩格尔等., 2003). 在三名阿尔茨海默病患者中，无法根据随访研究中的方案计算FDG摄取量。其中一名患者的原因是采集过程中出现技术问题，而另外两名患者的问题是无法采集血样。对于其中一名患者，可以获得区域平均摄取值，而对于另外两名患者，没有关于葡萄糖摄取的数据。MR图像没有用于描绘ROI，也没有用于进行任何部分容积校正。

数据管理

对于FDG检查，采集静脉动脉化血样，并使用动脉化静脉血浆中示踪剂的时间历程作为输入函数，通过Patlak方法生成区域脑葡萄糖代谢率（rCMRGlc）的参数图(帕特拉克等., 1983). rCMRGlc值被归一化为pons值（ROI/ref），以便进行诱导间和诱导内比较(广岛等., 1995). 在早期的基线PIB研究中(臭鼬等., 2004)PIB保留数据作为标准摄取值（SUV）。在本次随访研究中，将晚时间间隔（40–60分钟）获得的ROI平均摄取值归一化为参考区域的相应摄取值（ROI/ref）(洛普雷斯蒂等., 2005). 小脑皮层被选为参考，因为此前报道其缺乏刚果红和硫黄素-S公司-阳性斑块(山口等., 1989;Mirra公司等., 1994). 在几种不同的PIB评估方法中，后期扫描参考方法显示了较大的尺寸效应(洛普雷斯蒂等., 2005).

统计分析

用于比较阿尔茨海默病患者和HC的统计方法是双样本、不等方差、双尾Student’st吨-测试。配对t吨-试验用于研究阿尔茨海默病患者在一段时间内PIB潴留和rCMRGlc的变化。对PIB保留率和rCMRGlc参数之间的相关性进行了分析，得出了皮尔逊积矩相关系数第页.

资金来源的作用

在编写本文或决定将其提交出版时，没有任何资金来源发挥作用。作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定承担最终责任。

结果

测试-重新测试

在20天内招募了四名阿尔茨海默病患者进行测试-再测试PIB研究。各个结果如所示表2PIB潴留在额叶皮层（7.3%）、顶叶皮层（4.1%）、颞叶皮层（3.2%）和枕叶皮层（3.7%）的变异性较低，而纹状体的变异性最高（12.7%）。脑桥（3.4%）、白质（6.4%）和小脑（3.3%）的变异性也较低。

阿尔茨海默病患者的临床随访

接受PIB基线研究的16名阿尔茨海默病患者(臭鼬等., 2004)临床随访1.5–2.5年，然后进行PIB和FDG的PET随访研究(表1). 11名阿尔茨海默病患者在基线PET扫描时接受胆碱酯酶抑制剂治疗，而所有16名患者在随访研究时均接受胆碱脂酶抑制剂治疗。此外，16名患者中有5名也接受了N个-甲基-d日-随访时天冬氨酸（NMDA）拮抗剂美金刚(表1).

认知测试显示，与基线相比，随访时MMSE得分无显著性降低1.6分。16名患者中有5名在随访时表现出非常明显的临床恶化，MMSE测试中减少了3分或更多（3-9分）。在这五名阿尔茨海默病患者中，MMSE的平均得分明显较低(P（P）<0.01），随访时[15.6±3.9（SD）]，与基线时（21.4±3.5）相比。这组患者包括临床病情恶化（AD-P；进展）的患者(表1). 与基线相比，其他11名患者的MMSE评分在随访时变化<3（-2至+3）。这组阿尔茨海默病患者在随访时被认为临床上相对稳定（AD-S）(表1). AD-S组(n个=10）随访时RAVL测试差异显著(Z轴-得分）与AD-P组比较(n个= 4),P（P）< 0.01. AD-P组明显比AD-S组年轻(P（P）< 0.05). 他们的脑脊液τ值明显较高(P（P）<0.05），而两组CSF Aβ1-42值无差异(表1). AD-P组的5名患者中，有3名携带两个APO e4等位基因，而AP-S组的10名患者中有5名携带e4等位点(表1).

随访时区域PIB保留率

显著提高PIB的保留率（以ROI/ref表示）(P（P）随访时，在阿尔茨海默病患者的额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质以及纹状体中观察到<0.006），与年龄匹配的HC相比(图1). 作为一个整体，在基线检查和随访期间，阿尔茨海默病患者任何脑区的PIB保持率均未观察到显著变化(图1). 与AD-S组相比，AD-P组的大脑皮层区域和纹状体在基线和随访时的PIB保留率略高。基线检查时，扣带回后部皮质的差异具有统计学意义(P（P）< 0.05) (表3). 由于基线扫描程序中的错误，一名阿尔茨海默病患者（02）的数据未包含在统计分析中。

随访时区域FDG摄入

根据常规临床标准评估对整个队列中的rCMRGlc进行分析，结果显示，在大脑的几个皮层区域，rCMRGlc（ROI/ref）显著降低(表4). 在2.0±0.5年的随访中，AD-P组和AD-S组各皮质脑区的rCMRGlc均显著低于基线(表4). 与AD-S组相比，AD-P组在基线检查和随访时的皮质rCMRGlc值普遍较低(表4). 由于技术问题，其中两名患者（08、20）的随访数据缺失。对于一名阿尔茨海默病患者（09），生成了SUV值。当排除这三名患者（8,20,9）时，统计分析基于13名阿尔茨海默病患者。

随访时局部PIB潴留和FDG摄取变化的比较

为了比较PIB保留率和rCMRGlc随时间的变化，我们将分析重点放在顶叶区域，在该区域，rCMRGlc和PIB在基线检查时都存在显著相关性(臭鼬等., 2004) (图2A) (P（P）=0.002）和随访时(图2B) (P（P）= 0.009). 低rCMRGlc值定义为低于HC平均值>1SD，高PIB值定义为高于HC受试者平均值>1 SD。

随访时(图2B)大多数阿尔茨海默病患者的MMSE评分变化<3，基线时PIB保留率高，随访时PIB ROI/ref值只有轻微变化，rCMRGlc略有下降。基线检查时MMSE评分较低且随访时MMSE得分下降3分或以上的5名患者的rCMRGlc值明显较低(图2B，填充圆）。根据基线检查和随访时的PIB（ROI/ref）和rCMRGlc（ROI/ref）比率，这五名阿尔茨海默病患者中的一名患者（02）的参数图像显示在图3。

三名阿尔茨海默病患者（04、12、14；图2B)基线时MMSE评分高，PIB保留率低(臭鼬等., 2004)随访时，MMSE评分不变，PIB保留率较低，但三名患者的皮质PIB保留有所增加。患者14的额叶和顶叶皮质PIB滞留量略有增加，患者04的额叶及颞叶PIB滞留率略有增加，rCMRGlc略有下降，但在HC范围内。

第四位阿尔茨海默病患者（05岁，82岁男性，APOE2/4携带者）的PIB保留率相对没有变化，这些患者的PIB保留率较低(图2B). 他的MMSE评分（30分中有20分）与基线水平相似，尽管他的亲属抱怨在处理日常生活活动时出现了越来越多的问题。

OHC在基线检查时表现出较高的PIB保留率(臭鼬等., 2004)随访时，额叶皮质和纹状体的PIB滞留和rCMRGlc没有变化。随访时，在颞叶和顶叶皮质观察到PIB潴留略有增加。这些脑区的葡萄糖摄取量分别保持不变或略有增加。与测试-再测试数据相比，观察到的PIB保留率和rCMRGlc变化<1 SD。随访时，OHC在神经心理学测试中表现出相当正常的认知表现。

认知、PIB保留与rCMRGlc的相关性

通过MMSE评分、RAVL测试、PIB保留和rCMRGlc来研究认知状态之间的关系。MMSE得分与基线时三个区域的PIB保持率呈显著负相关：额叶皮层(第页= −0.64;P（P）=0.010），顶叶皮层(第页= −0.60;P（P）=p.018）和枕皮质(第页= −0.56;P（P）= 0.028). 然而，随访时MMSE评分和PIB保留率之间没有显著相关性。以基线值百分比表示的MMSE评分和PIB保留率的变化没有显示出显著相关性。

基线检查和随访时，MMSE评分和rCMRGlc之间存在显著相关性。两个大脑区域在基线时显示出显著的正相关，即顶叶皮层(第页= 0.56;P（P）=0.005）和颞皮质(第页= 0.51;P（P）= 0.044). 随访时，四个区域显示出显著的正相关，即额叶皮层(第页= 0.74;P（P）=0.002），顶叶皮层(第页= 0.79;P（P）=0.001），颞皮质(第页= 0.56;P（P）=0.036）和小脑皮层(第页= 0.64;P（P）= 0.013). MMSE评分的百分比变化与顶叶皮层rCMRGlc的百分比变化之间也存在显著的正相关(第页= 0.59;P（P）= 0.027).

RAVL测试分数（表示为Z轴-在四个区域（额叶皮层）的随访中，得分与PIB保持率呈显著负相关(第页= 0.67;P（P）=0.009），顶叶皮层(第页= 062;P（P）=0.018），后扣带(第页= 0.64;P（P）=0.014）和纹状体(第页= 0.62;P（P）= 0.018) (图4A).

RAVL测试得分（表示为Z轴-分数）和rCMRGlc在额叶皮层七个区域的随访(第页= 0.77;P（P）=0.004），顶叶皮层(第页= 0.85;P（P）=0.001），颞皮质(第页= 0.76;P（P）=0.005），后扣带(第页= 0.90;P（P）=0.001），枕皮质(第页= 0.68;P（P）=0.015），纹状体(第页= 0.69;P（P）=0.012）和小脑(第页= 0.62;P（P）= 0.031) (图4B).

讨论

这项研究对16名阿尔茨海默病患者进行了1.5至2.5年的淀粉样PET配体PIB和FDG随访。当重新检查时，与年龄匹配的HC相比，阿尔茨海默病患者（如前所述）在几个皮层脑区和纹状体中的PIB保留明显更高。与基线相比，随访时未观察到区域PIB保留率的显著变化。然而，该组有点异质性，在PIB保留方面表现出微小的变化（均增加/减少）。在测试-再测试研究中接受检查的患者人数太少，无法对该方法的准确性给出明确答案，需要进行更多的研究。最近有报道称，使用参考Logan模型对PIB保留率进行重新测试时出现了类似的变化(价格等., 2005).

有趣的是，尽管阿尔茨海默病患者的rCMRGlc下降，并且一个亚组在随访中表现出显著的临床恶化（AD-P），但PIB保留率保持不变。在随访时，AD-P组的PIB保留率通常高于疾病进展较少的阿尔茨海默病患者（AD-S组）。在AD-P组中，后部扣带回皮质PIB保留率最高，与AD-S组相应的脑区显著不同。同时，顶叶PIB潴留率最高的患者（基线和随访时）rCMRGlc下降幅度最大。需要更多的阿尔茨海默病患者来评估这些观察结果的重要性。

本研究结果显示，轻度阿尔茨海默病患者的PIB保持相对稳定，平均时间为2年（1.5–2.5年），尽管rCMRGlc逐渐恶化，并且在某些情况下认知功能明显下降。这种相对稳定的PIB保留，只有微小的变化（增加/减少），可能反映了淀粉样蛋白沉积达到平衡的动态过程。该结果与早期人类尸检研究的结果一致，该研究显示淀粉样蛋白沉积与老年斑或淀粉样蛋白负荷的消退之间存在动态平衡(海曼等., 1993). 安体内硫黄素的多光子显微镜研究-S公司-阿尔茨海默病Tg2576转基因小鼠模型中的阳性老年斑块在较长时间内未显示斑块大小的可检测变化(克里斯蒂等., 2001). 尽管如此，作者描述了个别斑块生长或收缩的罕见例子，以及成像过程中新斑块的出现，他们认为胶质细胞与淀粉样蛋白的相互作用可以稳定斑块的大小，防止斑块继续扩大。大脑中淀粉样蛋白沉积随时间的动态变化可能会导致淀粉样蛋白与示踪剂的结合特性发生变化。例如，随着神经炎斑块数量的增加，斑块演变过程中的结构变化可能导致PIB结合的轻微减少。此外，伴随的炎症过程也会影响结合特性(苏等., 1996). 我们的结果表明，淀粉样纤维的积累可能会增加到一定水平，然后变得相对稳定，而神经元的退化仍在继续。淀粉样斑块很可能正在生长，但只有相对稳定的部分可以与外源示踪剂结合。最近有研究表明，β淀粉样肽纤维上的硫黄素化合物有三个不同的结合位点(洛克哈特等., 2005). 进一步的PET多示踪剂结合研究不仅包括淀粉样蛋白的可视化，还包括炎症过程、小胶质细胞的激活，也许还包括神经递质的活性，这可能会进一步深入了解阿尔茨海默病患者大脑中正在进行的这些过程。事实上，只有轻度认知障碍的患者可以观察到高皮质PIB潴留(洛普雷斯蒂等., 2005)表明现在应该在遗传上具有患阿尔茨海默病高风险的受试者中进行PIB的进一步研究。

由于本研究中所有阿尔茨海默病患者在后续PET研究中均接受了胆碱酯酶抑制剂治疗（部分患者也接受了美金刚治疗），我们不能排除胆碱酯酯酶抑制剂与淀粉样沉积之间相互作用的可能性(巴拉德等., 2005;伊内斯特罗萨等., 2005). 几项PET研究结果表明，长期使用胆碱酯酶抑制剂治疗后，对认知、rCMRGlc和脑血流（CBF）具有稳定作用(诺比利等., 2002;斯特凡诺娃等., 2003;调谐等., 2003; 斯特凡诺娃等., 2005). 实验数据也表明胆碱酯酶抑制剂可能影响淀粉样蛋白沉积(弗兰西斯等., 2005). 只有一项安慰剂对照研究分析了胆碱酯酶抑制剂治疗对PIB滞留的影响，才能排除这种可能性。如果阿尔茨海默病患者没有接受胆碱酯酶抑制剂治疗，随访时测得的MMSE评分相对较低的下降可能会更大(Birks，2005年). 本研究中的患者代表轻度阿尔茨海默病患者，据了解，MMSE是一种相对不敏感的认知状态测量方法。对该患者组连续神经心理测试结果的广泛评估正在进行中，稍后将进行介绍。在本研究中，我们介绍了随访时情景记忆测试（RAVL测试）的结果。

基线研究中有三名PIB潴留较低且rCMRGlc正常的患者(臭鼬等., 2004)随访时仍显示PIB保留率低，rCMRGlc正常。他们在随访时的MMSE分数仍然很高，RAVL测试Z轴-得分很低。这些患者的病情发展可能非常缓慢，随着时间的推移淀粉样蛋白沉积轻微增加或没有增加。除了在神经心理测试中表现出损伤外，这些受试者在开始胆碱酯酶抑制剂治疗前还表现出皮层rCMRGlc的缺陷。其中一名受试者的脑脊液aβ1-42水平在病理学上较低（365 pmol/ml），但脑脊液tau值较低（75 pmol/ml）。这说明了研究结果的复杂性，正如最近由伊克巴尔等. (2005)这三名患者今天应被视为轻度认知障碍患者。我们可以得出结论，在两个连续的PIB PET研究中，我们在这些受试者中持续测量了低皮质PIB保留率和不变的MMSE值。他们的临床症状可能与阿尔茨海默病有不同的病理基础。

基线检查时PIB保留率高且rCMRGlc保存相对良好的OHC(臭鼬等., 2004)随访时仍表现出较高的PIB保持率，但测试中认知表现正常。这一发现说明并支持了这样一个假设，即淀粉样蛋白沉积可以在没有认知缺陷的老年受试者的大脑中检测到(施密特等., 2000). 这种淀粉样蛋白沉积可能只与衰老有关。我们不能排除它在未来几年可能导致认知症状的可能性。

本研究中的PIB保留数据以60分钟扫描时间的ROI/ref值表示。选择60分钟，以便能够将随访数据与基线数据进行比较。选择小脑作为参考区域。最近通过以下方法研究了为延迟扫描比率选择的时间间隔的影响洛普雷斯蒂等. (2005)使用阿尔茨海默病患者和对照组受试者的PIB数据比较40-60和60-90分钟的间隔。60-90 min的间隔在额叶皮层的数值略好于40-60 min的间隔，在近颞叶皮层的值略差，在扣带回后部的值相同(洛普雷斯蒂等., 2005). 在同一研究中，对PIB数据的几种分析方法进行了比较，没有一种方法比后期扫描比率更好。一个重要的问题是，阿尔茨海默病患者CBF的变化是否会影响阿尔茨海默氏病患者大脑皮层区域PIB的测定值。我们最近在猴子模型中测试了这个关键问题(布洛姆奎斯特等., 2005). 检测CBF变化对PIB晚期靶小脑比率的影响。CBF增加50–80%导致猴体内靶向参考值增加～10%。由于PIB的重新分布已经在60分钟时发生，当测量PIB保留时，阿尔茨海默病患者的CBF变化可能对PIB的晚扫描率只有很小的影响。

这项研究的结果首次表明，淀粉样蛋白沉积体内尽管皮质rCMRGlc和认知功能进一步降低，但PET配体PIB仍保持较高但稳定。阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白沉积的增加可能代表了一个动态的病理性脑过程，在阿尔茨海默氏病的早期达到平衡或稳定。增加PIB保留的时间过程可能与皮层低代谢的持续过程不同，后者可能与认知功能更相关。这也反映在基线检查和随访时MMSE评分和rCMRGlc之间的显著相关性观察中。这表明这两个参数之间的联系似乎比PIB更强。随访时，顶叶皮质RAVL Z评分与rCMRGlc之间存在较强的正相关性，而顶叶皮质中RAVL与PIB潴留之间存在负相关性，这也加强了这一假设。在双重示踪剂应用中结合PIB和rCMRGlc可能会增加对阿尔茨海默病潜在病理机制的理解和解释。2年来在轻度阿尔茨海默病患者中观察到的PIB潴留的微小变化强烈表明，PIB可能是一种合适的示踪剂，用于评估以淀粉样蛋白清除为重点的药物治疗的结果。进一步的研究是必要的，以扩大患者资料，并研究阿尔茨海默病的时间进程，包括症状前携带者。此外，必须探索其他合适的PET示踪剂组合，以便更好地了解体内阿尔茨海默病的病理变化。

感谢瑞典医学研究委员会（项目05817，A.N.）、老仆基金会（A.N。我们感谢所有参与这项研究的患者及其亲属。我们感谢老年医学系、卡罗林斯卡大学哈丁格医院和乌普萨拉·伊马内特医院的工作人员在进行这些研究时的奉献精神和高度专业精神，感谢玛丽安·格里普女士在编写手稿方面的专业帮助。

参考文献