斯特凡·霍姆;弗朗索瓦·贝尔托;威恩斯，威廉;贝蒂娜·格拉斯尔·克劳普;亨斯特勒，Jan G。;德克·德拉斯多 控制早期肝细胞癌时空表型的顺序机制的模型预测和验证。 （英语） Zbl 1395.92078号 牛市。数学。生物。 80，第5期，1134-1171（2018）. 摘要：最近，肝细胞-类固醇排列（HSA）被确定为支持肝再生过程中肝细胞协调以重建功能性微结构的机制[S.霍姆等。“预测和验证沿微血管的细胞排列作为肝再生中恢复组织结构的顺序原则”，Proc。国家。阿卡德。科学。美国107，第23号，10371–10376（2010年；doi:10.1073/pnas.0909374107)]. HSA意味着肝细胞优先沿着最近的微血管排列。在这里，我们研究了这种机制在早期肝细胞肿瘤中是否仍然有效。进一步开发了之前正确预测肝再生中HSA的基于代理的时空模型，以模拟早期肿瘤发展的场景，即单个启动的肝细胞获得增加的增殖能力。模型模拟是在共焦激光扫描显微照片三维重建获得的真实肝脏微结构的条件下进行的。有趣的是，所建立的模型预测，最初启动的肝细胞会以拉长的形式排列。只有当肿瘤发展为细胞时数量约为4000，是否采用球形结构。这一预测可能会产生相关后果，因为与细胞数量相似的球形肿瘤相比，细长肿瘤可能更快到达关键结构，例如更大的血管。有趣的是，在一项大鼠肝癌起始研究中，使用单剂量250 mg/kg的基因毒性致癌物N-硝基吗啉（NNM）对起始肝细胞的空间组织进行分析，证实了这一模型预测。事实上，NNM诱导的小簇GST-P阳性细胞被拉长，几乎呈柱状，而更大的GDT-P阳性病灶（大约肝小叶大小）呈球形。从模拟测试许多可能的机制来看，只有HSA可以解释实验观察到的初始球状偏差。本研究表明，肝细胞起始后早期的小细胞簇结构仍受生理机制控制。然而，这当肿瘤生长到约4000个细胞时，协调作用消失，导致进一步的球形生长。我们的发现强调了器官微结构在理解肿瘤表型方面的潜在重要性。 引用于1文件 理学硕士： 92 C50 医疗应用（通用） 92立方37 细胞生物学 关键词：肝癌;癌症表型;秩序原则;多细胞模型;基于agent的仿真 软件：CellSys公司;超级LU;TiQuant公司 PDF格式BibTeX公司 XML格式引用 \textit{S.Hoehme}等人，公牛。数学。生物学80，第5期，1134--1171（2018；Zbl 1395.92078） 全文： 内政部 OA许可证 参考文献： [1] Alcaraz，J；Buscemi，L；Grabulosa，M；特雷帕特，X；法布里，B；Farre，R；Navajas，D，用原子力测量人肺上皮细胞的微流变学，生物物理杂志，84，2071-2079，（2003）·doi:10.1016/S0006-3495（03）75014-0 [2] 安德森，AR；韦弗，AM；康明斯，PT；Quaranta，V，微环境选择性压力驱动的肿瘤形态学和表型进化，Cell，127905-915，（2006）·doi:10.1016/j.cell.2006.09.042 [3] Anderson AR，牧师MAJ，Rejniak KA（2007），生物和医学中基于单细胞的模型。巴塞尔Birkhäuser·2018年9月22日 ·doi:10.1007/978-3-7643-8123-3 [4] 贝森斯，D；福加克斯，G；Glazier，JA，细胞分选类似于流体中的相有序，美国国家科学院院刊，979467-9471，（2000）·doi:10.1073/pnas.97.17.9467 [5] Braeuning，A；加夫里洛夫，A；盖斯勒，M；温茨，C；科诺，S；坦普林，MF；梅茨格，U；Römer，M；泽尔，A；Schwarz，M，苯巴比妥对条件性apc缺乏小鼠肝脏肿瘤的促进和抑制，Arch Toxicol，901481-1494，（2016）·doi:10.1007/s00204-016-1667-1 [6] JJ卡西亚里；Sotirchos，SV；Sutherland，RM，多细胞肿瘤球体中的葡萄糖扩散率，《癌症研究》，48，3905-3909，（1988） [7] 东南部切斯拉；Selvaraj，P；朱，C，用微量吸管测量二维受体结合动力学，生物物理学杂志，75，1553-1557，（1998）·doi:10.1016/S0006-3495（98）74074-3 [8] Chu，Y-S；杜福尔，S；Paul Thiery，J；佩雷斯，E；Pincet，F，Johnson-Kendall-Roberts理论在活细胞中的应用，《物理评论-莱特》，94028102，（2005）·doi:10.1103/PhysRevLett.94.028102 [9] D’Alessandro L，Höhme S，Drasdo*D，Klingmüller*U（2015）《从分子到器官层面揭示肝脏复杂性：挑战与展望》。生物物理分子生物学进展117（1）：78-86·兹比尔1136.65312 [10] 洛杉矶戴维森；科尔，MAR；凯勒，R；奥斯特，GF，海胆如何内陷？利用生物力学区分初级内陷机制，发展，1212005-2018，（1995） [11] Drasdo，D，单层生长组织中的屈曲不稳定性，Phys Rev Lett，84，4244-4247，（2000）·doi:10.1103/PhysRevLett.84.4244 [12] Drasdo，D，模拟细胞群中的粗粒化，高级复杂系统，8319-363，（2005）·2014年7月17日 ·doi:10.1142/S0219525905000440 [13] 德拉斯多，D；Hoehme，S，《体外肿瘤生长的单细胞模型：单层和球形》，《物理生物学》，第2133-147页，（2005）·doi:10.1088/1478-3975/2/3/001 [14] Drasdo D，Loefler M（2001）单层组织生长和折叠的个体模型：肠隐窝和早期发育。非线性分析理论方法应用47（1）：245-256·Zbl 1042.92504号 [15] Drasdo D，Hoehme S（2005）体外肿瘤生长的单细胞模型：单层和球形。《物理生物学》2:133-147 [16] Drasdo，D；霍姆，S；Block，M，关于物理学在多细胞系统的生长和模式形成中的作用：我们可以从基于单个细胞的模型中学到什么？，《统计物理学杂志》，128，287-345，（2007）·Zbl 1118.82033号 ·doi:10.1007/s10955-007-9289-x [17] Drasdo，D；Hoehme，S；Hengstler，JG，《组织组织的预测性定量建模如何告知肝病发病机制》，《肝病杂志》，61951-956，（2014）·doi:10.1016/j.jhep.2014.06.013 [18] Drasdo，D；Bode，J；达曼，U；迪尔希，O；杜利，S；等。，《虚拟肝脏：现状与未来展望》，《毒理学Arch Toxicol》，88，2071-2075，（2014）·doi:10.1007/s00204-014-1384-6 [19] EASL（2012）EASL-EORTC临床实践指南：肝细胞癌的管理。J Hepat杂志56:908-943 [20] Friebel A、Neitsch J、Johann T、Hammad S、Hengstler JG、Drasdo*D、Hoehme*S（2015）TiQuant：组织分析、量化和表面重建软件。生物信息学。https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv346 [21] 加勒，J；Loefler，M；Drasdo，D，《体外模拟上皮细胞群生长动力学中非调控增殖和凋亡的影响》，Biophys J，88，62-75，（2005）·doi:10.1529/biophysj.104.041459 [22] Ghallab A、Cellière G、Henkel SG、Driesch D、Hoehme S、Hofmann U、Zellmer S、Godoy P、Sachinidis A、Blaszkewicz M、Reif R、Marchan R、Kuepfer L、Häussinger D、Drasdo*D、Gebhardt*R、Hengstler*JG（2016）《模型指导下氨吸收机制的识别和治疗意义》。J Hepat杂志64:860-871 [23] 戈多伊，P；新泽西州休伊特；阿布雷希特，U；Andersen，医学博士；安萨里，N；等。，使用原代肝细胞、替代肝细胞源和非实质性肝细胞的2D和3D体外系统的最新进展及其在肝毒性、细胞信号和ADME机制研究中的应用，Arch Toxicol，87，1315-1530，（2013）·doi:10.1007/s00204-013-1078-5 [24] Grasl-Kraupp，B；吕贝克，G；瓦格纳，A；Löw-Baselli，A；冈斯特，M；Waldhör，T；穆尔加夫卡尔，S；Schulte-Hermann，R，大鼠肝脏肿瘤发生的定量分析：细胞复制和细胞死亡（凋亡）的作用，致癌，211411-1421，（2000）·doi:10.1093/carcin/21.7.1411 [25] 哈玛德，S；Hoehme，S；弗里贝尔，A；我是Recklinghausen；奥斯曼，A；Begher-Tibbe，B；雷夫，R；戈多伊，P；约翰，T；瓦塔克，A；高尔卡，K；Bucur，PO；维伯特，E；R马尔坎；基督，B；杜利，S；梅耶，C；伊尔卡韦茨，我；达曼，U；迪尔希，O；Böttger，J；Gebhardt，R；Drasdo，D；Hengstler，JG，《人类、小鼠和猪肝胆管和正弦网络染色协议，通过图像处理和分析对组织微结构进行三维重建和量化》，《毒理学杂志》，88，1161-1183，（2014）·doi:10.1007/s00204-014-1243-5 [26] 霍姆，S；Drasdo，D，多细胞系统基于细胞的模拟软件，生物信息学，262641-2642，（2010）·Zbl 1195.92016年 ·doi:10.1093/bioinformatics/btq437 [27] Hoehme，S；布鲁波特，M；鲍尔，A；Bedawy，E；肖曼，W；Gebhardt，右；泽尔默，S；施瓦兹，M；博坎普，E；蒂梅尔，TG；亨斯特勒，JG；Drasdo，D，《预测和验证沿微血管排列的细胞作为肝再生中恢复组织结构的顺序原则》，《国家科学院院刊》，107，10371-10376，（2010）·doi:10.1073/pnas.0909374107 [28] 霍尔朱特，H-G；Drasdo，D；普鲁瑟，T；Lippert，J；Henney，AM，《虚拟肝脏：系统生物学的多学科、多层次挑战》，Wiley Inter-discipl Rev Syst Biol Med，4221-235，（2012）·doi:10.1002/wsbm.1158 [29] LG哈钦森；EA加夫尼；缅因州，PK；瓦格，J；菲普斯，A；Byrne，HM，《血管表型鉴定和抗血管生成治疗建议：血管生成的伪多尺度数学模型》，《Theor Biol杂志》，398162-180，（2016）·Zbl 1343.92226号 ·doi:10.1016/j.jtbi.2016.03.002 [30] Jagiella N，Muller B，Müller M，Vignon Clementel IE，Drasdo D（2016）从时空图像数据推断非小细胞肺癌细胞多细胞球体生长的生长控制机制。公共科学图书馆计算生物学12（2）：e1004412 [31] Klaassen CD、Casarett LJ、Doull J（2013）《Casarett和Doull毒理学：毒物基础科学》，第8版。McGraw-Hill教育/医学，纽约 [32] 马萨诸塞州科瓦利克；佩拉，A；Ledda-Columbano，总经理；伊波利托，G；皮亚琴蒂尼，M；科伦巴诺，A；Falasca，L，自噬诱导促进早期癌前大鼠肝结节的生长，Oncotarget，7，5788-5799，（2016）·doi:10.18632/目标6810 [33] Landau DP，Binder K（2000）统计物理中的蒙特卡罗模拟。剑桥大学出版社·Zbl 0998.82504号 [34] 莱卡，M；莱德勒，P；吉尔，D；Lekki，J；Stachura，Z；Hrynkiewicz，AZ，用扫描力显微镜研究正常和癌变人膀胱细胞的弹性，《欧洲生物学杂志》，28，312-316，（1999）·doi:10.1007/s002490050213 [35] Li XS（2005）SuperLU概述：算法、实现和用户界面。ACM Trans数学软件31（3）：302-325·兹比尔1136.65312 [36] Liedekerke，P；Palm，M；北加吉埃拉；Drasdo，D，《使用基于代理的模型模拟组织力学：概念、观点和一些新结果》，《计算粒子力学》，26，401-444，（2015）·doi:10.1007/s40571-015-0082-3 [37] Macklin，P；埃杰顿，ME；AM汤普森；Cristini，V，《导管原位癌（DCIS）的基于患者校准试剂的建模：从微观测量到临床进展的宏观预测》，《Theor Biol杂志》，301122-140，（2012）·Zbl 1397.92346号 ·doi:10.1016/j.jtbi.2012.02.002 [38] 马哈菲，RE；施，CK；FC麦金托什；Käs，J，《聚合物凝胶和生物细胞基于频率相关的扫描探针微流变学》，《物理评论》，第85期，第880-883页，（2000年）·doi:10.1103/PhysRevLett.85.880 [39] Malmgren，RA，《对肿瘤组织中存在的肝有丝分裂刺激物的观察》，《癌症研究》，16，232-236，（1956） [40] 佩拉，A；马萨诸塞州科瓦利克；Ghiso，E；Ledda-Columbano，总经理；Di Tommaso，左；安吉奥尼，MM；拉希奥尼，C；睾丸，E；伦卡利，M；佐丹奴，S；Columbano，A，YAP激活是肝癌发展的早期事件和潜在治疗靶点，《肝病杂志》，611088-1096，（2014）·doi:10.1016/j.jhep.2014.06.033 [41] 彼得雷利，A；佩拉，A；科拉，D；苏拉斯，P；梅内贡，S；曼卡，C；Migliore，C；马萨诸塞州科瓦利克；Ledda-Columbano，总经理；佐丹奴，S；Columbano，A，Microrna/基因剖析揭示了重现人类肝细胞癌（HCC）的大鼠模型中的早期分子变化和核因子红细胞相关因子2（NRF2）激活，《肝病学》，59，228-241，（2014）·doi:10.1002/hep.26616 [42] 派珀，JW；斯威利克，RA；朱，C，用离心法测定二维受体结合亲和力的力依赖性，生物物理学杂志，74492-513，（1998）·doi:10.1016/S0006-3495（98）77807-5 [43] Ramis-Conde*I，Drasdo D*，Anderson ARA，Chaplain MA J（2008）《E-cadherin-beta-catenin途径对癌细胞侵袭的影响建模：多尺度方法》。生物物理学J 95:155-165 [44] 拉米斯·孔德，I；Drasdo，D，《从基因型到表型：钙粘蛋白粘附途径不同变体的多细胞时空肿瘤特征分类》，Phys Biol，9，11，（2012）·doi:10.1088/1478-3975/9/3/036008 [45] Ricken T，Dahmen U，Dirsch O（2010）流出道梗阻后肝窦灌注重塑的双相模型。生物医学模型机械双醇9:435-450 [46] Ricken T，Werner D，Holzhütter HG，König M，Dahmen U，Dirsch O（2014）使用耦合双尺度PDE-ODE方法模拟肝小叶的功能灌注行为，包括组织、血液、葡萄糖、乳酸和糖原。生物医学模型Mechanobiol 14（3）：515-536 [47] 里格勒，T；内贾巴特，M；Eichner，J；Stiebellehner，M；次位，S；比尔班，M；泽尔，A；Huber，WW；Schulte-Hermann，R；Grasl-Kraupp，B，非基因毒性肝癌致癌物苯巴比妥的促炎症间充质作用：抗凋亡和促进肿瘤的新机制，致癌，36，1521-1530，（2015） [48] Robertson-Tessi，M；吉利斯，RJ；加滕比，RA；Anderson，AR，代谢异质性对肿瘤生长、侵袭和治疗结果的影响，《癌症研究》，75，1567-1579，（2015）·doi:10.1158/008-5472.CAN-14-1428 [49] Rohr Udilova，北；西格哈特，W；Eferl，R；斯托贝尔，D；Björkhem-Bergman，L；LC埃里克森；斯托尔泽，K；海登，H；凯普勒，B；萨格梅斯特，S；Grasl-Kraupp，B；Schulte-Hermann，R；Peck-Radosavljevic，M，硒和脂质过氧化物对早期肝细胞癌生长控制的拮抗作用，肝病学，551112-1121，（2012）·doi:10.1002/hep.24808 [50] 佐藤，K；山川，D；卡赛，K；Hayakari，M；内田，K；Miura，T，大鼠肝脏中谷胱甘肽S-转移酶P型阳性癌前细胞的非克隆生长，《癌症科学》，103，1445-1450，（2012）·文件编号：10.1111/j.1349-7006.2012.02325.x [51] Schienbein，M；弗兰克，M；Gruler，H，《随机行走和定向运动：惰性粒子和自组织分子机器之间的比较》，《物理学评论》E，49，5462-5471，（1994）·doi:10.1103/PhysRevE.49.5462 [52] Schliess F、Hoehme S、Henkel S、Ghallab A、Driesch D、Böttger J、Guthke R、Pfaff M、Hengstler JG、Gebhardt R、Häussinger D、Drasdo*D、Zellmer*S（2014）预测肝脏损伤和再生期间氨解毒的综合代谢时空模型。肝病学60（6）：2040-2051 [53] 唐，J；恩德灵，H；贝克尔·魏曼，S；Pham，C；Polyzos，A；陈，CY；Costes，SV，通过图像引导的基于代理的建模获得的3D乳腺腺泡的表型转换图，Integr Biol，3408-421，（2011）·doi:10.1039/c0ib00092b [54] 瓦塔克，N；Damle-Wartak，A；里希特，B；迪施，O；达曼，U；哈玛德，S；Hengstler，JG，胆汁淤积诱导的小叶间胆管适应性重塑，肝病学，63，951-964，（2016）·doi:10.1002/hep.28373 [55] Vintermyr OK，Döskeland SO（1987）在规定培养基中成年大鼠肝细胞的细胞周期参数。核仁DNA复制时间的注释。细胞生理杂志132:12-21 [56] Warth A、Muley T、Meister M、Stenzinger A、Thomas M、Schirmacher P、Schnabel PA、Budczies J、Hoffmann H、Weichert W（2012）新型组织学国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺腺癌分类系统是一个独立于分期的生存预测因子。临床肿瘤学杂志30（13）：1438-1446 [57] Xiaoye，SL，《超级lu概述：算法、实现和用户界面》，ACM Trans Math Softw（TOMS），31，302-325，（2005）·兹比尔1136.65312 ·doi:10.1145/1089014.1089017 [58] 邹，Y；鲍，Q；库马尔，S；胡，M；王，G-Y；等。，在部分肝切除诱导的肝再生过程中，四波肝细胞增殖与三波肝脂肪堆积相关，PLoS ONE，7，e30675，（2012）·doi:10.1371/journal.pone.0030675 此参考列表基于出版商或数字数学图书馆提供的信息。其项与zbMATH标识符进行启发式匹配，可能包含数据转换错误。在某些情况下，zbMATH Open的数据对这些数据进行了补充/增强。这试图尽可能准确地反映原始论文中列出的参考文献，而不要求完整或完全匹配。