1.简介
自21世纪初以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2，前称2019-nCoV）的出现，标志着高致病性冠状病毒（CoV）在人群中的第三次大规模流行，继2002年SARS-CoV和2012年中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）之后(1,2). 2019冠状病毒病（COVID-19）是一种急性呼吸道疾病，自2019年末以来，已迅速蔓延至中国武汉以外的地区，造成了国际关注的公共卫生负担。
虽然新冠肺炎疫情在全球范围内继续蔓延，但随着病毒传播到新的地理区域，有关临床结果和发病率和死亡率风险因素的报告越来越多。尽管跨国比较存在困难，但新冠肺炎病例和死亡率在全球范围内明显不同(三,4). 有几个因素可以解释这种差异，包括人口组成、年龄分布、遗传易感性、总体健康、医疗保健机会和社会经济地位的差异(5,6). 尽管SARS-CoV-2感染在人群内部和人群之间存在显著差异，但种族可能影响疾病结局(7)但人们对基因差异与病毒传播和严重程度指数之间的相互作用机制知之甚少。由于几种SARS-CoV-2疫苗前景尚待验证(8-12)，减少弱势人群中与新冠肺炎相关的死亡人数的需求仍然紧迫。因此，阐明可能影响SARS-CoV-2敏感性和/或应答的宿主因素非常重要。
在这方面，目前关注的焦点是维生素D状况对新冠肺炎结局的潜在影响(13-15). 事实上，已经很明显，欧洲维生素D缺乏症的流行，特别是在北中纬度地区，似乎与新冠肺炎发病率和死亡率的增加密切相关(16,17). 此外，某些非白人族群（黑人、亚洲人和少数民族（BAME））严重缺乏维生素D的风险较高，似乎受到新冠肺炎的影响不成比例(18,19).
事实上，最近的研究表明，维生素D信号传导介导多种抗病毒和免疫增强途径，可能在新冠肺炎的不同阶段发挥有益作用。维生素D在免疫细胞功能中的调节作用，特别是通过调节肾素-血管紧张素系统（RAS）的作用，维持促炎和抗炎细胞因子信号之间的动态平衡，在严重新冠肺炎的情况下似乎尤为重要。因此，虽然维生素D缺乏可能增加上呼吸道病毒感染的风险，但维生素D状态对细胞因子谱的影响可能与新型冠状病毒肺炎的发病机制更为相关，表明存在更高的炎症反应（“细胞因子风暴”）如果接触SARS-CoV-2，维生素D缺乏者(13-15,17,20).
鉴于维生素D在抵抗呼吸道病毒免疫反应中的支持作用(21)这些观察结果需要特别注意。由于维生素D主要来源于暴露于紫外线（UV）太阳辐射后的内源性皮肤生成(22)因此，皮肤色素沉着可能在新冠肺炎的非白人种族变异中发挥作用，因为黑色素会降低皮肤有效吸收阳光和合成维生素D3的能力。本综述文章旨在探讨与维生素D状态和黑色素沉着有关的证据，这些证据可能对新冠肺炎的病程和结局具有临床意义。
2.SARS-CoV-2感染
SARS-CoV-2是一种包膜阳性单链RNAβ冠状病毒，主要通过呼吸道传播，利用血管紧张素转换酶2（ACE2）作为进入受体感染肺泡和肠上皮细胞(1,23). 因此，SARS-CoV-2 Spike（S）糖蛋白与靶细胞表面ACE2受体之间的初始结合是病毒内吞的关键步骤，决定了病毒宿主范围和细胞向性，以及病毒-细胞膜融合。因此，在人类呼吸道中大量发现的ACE2在新冠肺炎疫情中占据了中心地位，因为它可以调节严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的跨物种和人传人(1).
新冠肺炎的临床谱已被充分记录。SARS-CoV-2感染似乎遵循一个明显不同的过程，从无症状到危及生命：大多数患者（80-85%）仍无症状或表现出轻微的流感症状，其余15%发展为严重疾病，5%的患者发展为危重状态，死亡主要发生在老年人和慢性病患者中，原因是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、败血症和多器官衰竭(24,25).
值得注意的是，最近的观测数据显示了一种不寻常的风险因素模式。虽然动脉高血压和糖尿病是最常见的导致更严重后果的危险因素，但患有潜在肺部疾病（即慢性阻塞性肺病）的患者似乎相对免受严重形式的新型冠状病毒肺炎的影响(26). 此外，与流感不同，儿科患者的临床病程较轻。奇怪的是，后两类人通常被认为更容易感染呼吸道病原体(15,26).
虽然免疫反应对于控制和解决SARS-CoV-2感染至关重要(1)病毒与宿主的相互作用引发了一系列针对入侵病毒的免疫介质，随后在高危人群中出现免疫过度反应和诱导细胞因子风暴（细胞因子过度释放），这是已知的ARDS发病事件(1,16). 在这种情况下，尽管血管紧张素II（Ang II）因其心血管和肾脏功能而更加知名，但RAS级联反应已成为新冠肺炎病理生理机制的前沿。考虑到SARS-CoV-2以ACE2为靶点，RAS失衡被认为在新型冠状病毒肺炎的发病机制中起着关键作用。该假说主要基于酶内吞和病毒S-糖蛋白导致跨膜ACE2减少。经典ACE/Ang II/AT1受体（AT1R）轴的过度刺激与抗炎ACE2/Ang的下调一致-(1-7)/Mas受体（MasR）臂会破坏RAS的降压/升压平衡，导致高度炎症状态，这可能是导致COVID-19严重并发症的部分原因(26).
3.彩色皮肤中的新型冠状病毒
随着疫情在全球范围内继续蔓延，很明显，与白人相比，具有不同种族背景但有BAME血统的人受新冠肺炎的影响似乎更严重(19). 越来越多的报告表明，少数民族群体感染新冠肺炎的风险和不良临床结果较高(7,27-30). 最近的英国数据显示，超过三分之一的重症监护室确诊的新冠肺炎病例具有BAME背景(7). 此外，根据英国生物银行的数据（2006-2010年），估计在第一次大流行浪潮期间，少数民族的全因死亡率和与新冠肺炎相关的死亡率都高于高加索裔英国人(19). 同样，美国也记录了非裔美国人和少数民族社区发病率和严重程度的增加(31).
虽然这些差异背后的原因可能是多因素的，涉及较低的社会经济或医学共病状态，但新冠肺炎对某些种族群体的不成比例影响需要特别关注。尽管种族可能通过不同的文化、行为和社会特征与SARS-CoV-2发病率和死亡率相互作用(7)研究基因变异性与新型冠状病毒肺炎结局之间关联的机制显然得到了证据的支持(5,19).
目前可用的数据表明，维生素D缺乏可能是有色人种COVID-19不良结局的潜在中介因素(18). 鉴于高度黑色素化的皮肤长期以来被证明会减弱皮肤维生素D的生物合成(32)实际上，应该考虑可能影响这些观察结果的关键生物变量，包括黑色素。
4.黑色素在新冠肺炎时代的潜在作用
黑色素被认为是人类色素状态的主要驱动因素(33). 两种类型的黑色素，即真黑素（棕色/黑色）和黑色素（红色/黄色）聚合物，在表皮黑素细胞的特定细胞器（黑素体）中产生，然后被转运到周围的角质形成细胞中。专门的黑色素细胞酶和蛋白质参与黑色素的生物合成，酪氨酸酶是催化黑色素生成初始步骤的关键酶，即氨基酸酪氨酸的氧化和聚合形成中间多巴醌(33-35). 不同个体的肤色差异主要是黑色素含量差异的结果；表皮细胞中黑色素的数量取决于皮肤的光照类型，在黑暗中含量较高，在浅色皮肤中含量较低(34-36).
虽然皮肤、眼睛和头发的颜色很大程度上是由遗传决定的(33,35)多种内在途径（即内分泌、免疫、炎症信号）和外部因素（即紫外线强度、环境污染）也参与调节人群内部和人群之间的色素沉着模式(33,35-38). 值得注意的是，Ang II及其受体在皮肤中的定位，特别是黑素细胞中功能性AT1R的表达，已被认为在这方面发挥了作用。除了公认的心血管作用外，Ang II还被证明通过调节黑色素生成途径在人类皮肤色素沉着中发挥额外作用(39-41).
线路接口单元等研究血管紧张素对黑素生成的影响，最近证实在AT1R刺激后，人类培养的黑素细胞中酪氨酸酶活性和黑素含量增加，以应对血管紧张素II的治疗(39). 这些发现提供了证据，表明Ang II、酪氨酸酶和AT1R激活之间存在关联，支持Ang II的刺激性黑色素生成作用，这可能与皮肤色素沉着有关。
除了定义一个重要的表型特征外，黑色素似乎在皮肤的自然光保护中起着重要作用(42,43). 在进化过程中，人类血统中的皮肤色素沉着是通过自然选择过程形成的，主要是为了保护皮肤免受太阳紫外线辐射（UVR）的伤害(44). 由于紫外线辐射可通过直接作用于DNA或通过产生活性氧（ROS）和氧化应激间接产生细胞毒性、诱变和免疫抑制效应，因此表皮已被黑色素武装，以维持和/或恢复局部体内平衡，抵抗紫外线辐射引起的损伤(37,42,43,45). 黑素体通过形成核上帽，保护角质形成细胞免受太阳紫外线诱导的DNA损伤，而真黑素作为紫外线照射产生的活性氧的直接清除剂，减少氧化细胞损伤(34,42,43).
然而，除了众所周知的自由基清除和抗氧化特性外，皮肤黑色素含量的增加长期以来被认为与维生素D状态呈负相关(32)这可能是维生素D缺乏症中观察到的种族差异的原因。维生素D主要通过阳光照射从皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-DHC）中获得，UVB光谱（290-315 nm）主要有助于其内源性光合作用(22,46,47). 对于皮肤白皙的个体，每周2-3次午间阳光照射的短时间（20-30分钟）足以达到并保持最佳的25-羟基维生素D[25（OH）D]状态。然而，这种接触模式不适用于肤色较深的人群（皮肤类型V-VI），以及需要更高每周紫外线辐射剂量以满足维生素D需求的老年人。据估计，这些特定人群的等效暴露时间或频率比白皮肤的年轻白种人高出2至10倍(47-49).
事实上，黑色素可以通过吸收和散射UVR起到有效的天然过滤器的作用，从而削弱太阳UVB介导的7-DHC转化为前维生素D三(32,45,47,50,51). 因此，25（OH）D的皮肤光合作用三最多可以减少99%(32). 这使深色皮肤的人比浅色皮肤的人患维生素D缺乏症的风险更高，在有色皮肤（非白人）被认为是所有年龄组维生素D缺乏症的主要风险因素的北部地区尤为重要(47,50). 以前的研究一直提供证据支持维生素D缺乏的种族方面，表明自然肤色较深的人发病率较高(52-54). 值得注意的是，皮肤色素沉着也被认为是澳大利亚等阳光充足的低纬度地区维生素D缺乏症的关键危险因素(47).
有趣的是，影响人类健康和疾病的各种生物功能直到最近才被归因于黑色素，但在很大程度上尚未被探索。在这方面，黑色素和免疫力之间的联系还不太清楚(55). 然而，从几个系统中积累的证据表明，黑色素是有效的免疫调节剂，具有促炎和抗炎特性，这取决于黑色素的类型和宿主反应(56). 在人类中，宿主黑色素长期以来与眼部和牙龈炎症疾病有关(57-59). 使用小鼠模型，Kaya等色素沉着的眼睛对葡萄膜炎的眼内炎症反应增强，可能是黑色素的促炎作用所致(59). 同样，在人类牙龈中，黑色素分布与牙龈炎症之间也有显著正相关的报道(57).
还应强调的是，黑色素被认为通过影响宿主细胞因子/趋化因子的产生直接和/或间接影响炎症反应(56). 两者都有在体外和体外数据表明，黑色素可以调节细胞因子介导的信号级联，增加促炎介质的释放，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。感染期间，支持黑色素在宿主免疫反应过程中潜在作用的其他证据如下在体外研究结果表明，黑色素通过Toll-like受体（TLR）依赖性过程诱导单核细胞核因子-κB（NF-κB）的激活(55,60). 一个有待解决的关键问题是，这些途径是否会引发过度免疫反应，最终可能通过剧烈的炎症反应导致组织损伤(55,61).
虽然色素和免疫系统之间的相互作用尚未完全阐明，但作为黑色素来源的黑色素细胞已被报道在口腔和鼻咽粘膜中正常存在(62-64). 因此，这些发现可以为在不同人群中进一步考虑将异质性基础研究转化为与传染性疾病（包括SARS-CoV-2）相关的临床观点铺平道路。
5.呼吸道抗病毒防御中的维生素D
一些证据表明，维生素D内分泌系统参与多种生物过程和途径，不仅影响肌肉骨骼健康，还影响各种明显不同的疾病模型，包括传染病(46,65-67). 除了在钙和骨内稳态中的经典作用外，维生素D在免疫、炎症和上皮修复中的调节作用以前也有描述(68,69). 活性代谢物1,25-二羟维生素D三[1,25（OH）2天三]长期以来，人们一直认为它具有免疫调节特性。维生素D受体广泛存在于免疫活性细胞中，如抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。通过与VDR结合，1,25（OH）2天三调节和下调适应性，但增强先天免疫并改善氧化还原平衡，从而在多个层面平衡炎症(70,71).
越来越多的研究表明，维生素D有助于抵抗病毒感染；尤其是急性上呼吸道感染(21,72-80). 的确，1,25（OH）2天三已经证明通过直接抑制病毒复制或通过抗炎和免疫调节作用方式发挥抗病毒作用(69,81). 虽然潜在的机制非常复杂，但维生素D似乎通过三种不同的途径支持抗病毒免疫：物理屏障、细胞自然免疫和适应性免疫(79).
维生素D有助于保持上皮细胞间连接的完整性，从而提高宿主粘膜抵抗病原体入侵的防御能力(15,68,82). 在细胞水平上，维生素D代谢物长期以来被认为支持先天性抗病毒反应，部分是通过上调抗菌肽（如人类组织蛋白酶和防御素）来促进自噬(68-70,83). 维生素D的适应性免疫效应包括抑制Th1/Th17 CD4+T细胞和细胞因子，如TNF-α和IFN-γ，以及对Th2和调节性T细胞（Tregs）的刺激作用(69,70,84,85). 通过下调早期促炎信号，支持抗炎Th2/Treg谱(69,70,85)，1,25（OH）2天三可以抑制病毒和细菌刺激引起的细胞因子环境的改变，如在新冠肺炎患者中观察到的那样，从而降低因不受控制的炎症而导致广泛组织损伤的风险(图1) (15).
值得注意的是，维生素D也被证明对局部“呼吸稳态”具有有益作用(69). 尽管在这方面可能涉及多种机制，但已有数据表明，维生素D/VDR信号可能通过调节RAS关键元素之间的平衡，至少部分地发挥肺保护作用(86-88). 事实上，维生素D/VDR和RAS级联之间的负相关已经被描述过。由于维生素D可能是RAS的一种有效的负性内分泌调节因子，维生素D缺乏被认为是RAS过度刺激的另一个方面(89,90). 考虑到这两个系统以相似和平行的方式进化，参与炎症和免疫过程的调节，以及几乎相同组织中维生素D（VDR）和RAS（AT1R）受体的存在，这种联系似乎更加可信(89).
的确，之前在体外和体内实验研究表明，维生素D/VDR途径可能触发ACE2/Ang-(1-7)/MasR轴，同时抑制肾素和经典ACE/Ang II/AT1R级联(86,91,92). 因为ACE2可以直接发挥肺保护作用，而ACE表现出相反的功能(93,94)，这些证据进一步支持维生素D内分泌系统在肺组织中的保护作用(86-88). 这种反馈关系在本综述中未讨论但已被充分记录的其他病理学中也很明显，如高血压和慢性肾脏病(89).
6.维生素D对新冠肺炎的影响
由于维生素D缺乏和/或不足已成为一种全球流行病，与越来越多的非骨骼疾病相关，近年来，维生素D/VDR信号在整体健康和幸福中的重要性日益受到关注(65-67,95,96). 维生素D缺乏症也被认为是普通人群总死亡率的独立危险因素(95,97).
尽管目前调查维生素D状况与新冠肺炎发病率和严重程度之间关系的随机对照试验和大规模队列研究有限，但不断发展的流行病学证据支持维生素D不足会对新冠肺炎结局产生负面影响的假设(14,15,20,98).
SARS-CoV-2的暴发和高峰发生在冬季，此时维生素D水平降至最低，以及新型冠状病毒肺炎的地理传播模式似乎反映出维生素D缺乏的人群比例较高(15,20,98). 值得注意的是，新冠肺炎相关死亡率似乎与维生素D缺乏率相吻合，而北中纬度国家维生素D缺乏仍普遍存在，因此其发病率和死亡率负担更大(15,20,98).
此外，据报道，严重新型冠状病毒肺炎和维生素D缺乏的高危人群之间存在显著重叠。事实上，严重的新型冠状病毒感染和维生素D缺乏症似乎有许多共同的风险因素，包括高龄、男性、肥胖、皮肤色素沉着、阳光照射不足以及慢性病共病，尤其是高血压、心血管疾病和糖尿病(14-16,98,99).
为了进一步支持这一假设，一些临床和观察性研究已经证明维生素D状态与新冠肺炎相关发病率和死亡率之间存在负相关(15-17,20,100). 20个欧洲国家的交叉分析报告称，平均维生素D水平与每100万人口中新冠肺炎病例数呈显著负相关(16)以及平均维生素D水平与新冠肺炎相关死亡/10万人口之间(100). 最近一项由188项关于维生素D与新冠肺炎之间关系的研究（47项原始人类研究）组成的综述也提供了生物学上的合理性，支持维生素D缺乏可以解释每一个主要风险因素的说法，包括为什么老年男性和皮肤天然黑色素丰富的个人特别容易受到感染，以及新冠肺炎的各种并发症(15).
从生物学角度来看，有令人信服的证据表明，维生素D/VDR途径可以在新冠肺炎的早期病毒血症和后期高炎症阶段有利地调节宿主对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的免疫力。事实上，维生素D缺乏似乎会损害先天免疫功能，增加呼吸道上皮病毒感染的风险，包括新冠肺炎(14,15). 尽管缺乏关于维生素D对宿主SARS-CoV-2应答影响的实验室数据在体外研究探索了四种抗病毒活性化合物库，证明骨化三醇（维生素D的活性形式）对感染SARS-CoV-2的人鼻上皮细胞具有直接抑制作用(101).
然而，维生素D对不受调节的细胞因子产生的影响，以及对ARDS严重程度/风险的潜在影响，在新冠肺炎中尤为重要(15,17,102). 在这方面，维生素D缺乏可能通过解除对X染色体连锁RAS的调控而增加细胞因子风暴的可能性，这一发现似乎在严重的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的情况下更具特异性，因为RAS的过度激活与预后较差有关(14,15).
虽然最终可能会获得确凿的科学数据，但这些相关证据可能对皮肤较深的人很感兴趣，因为他们更有可能缺乏维生素D，因为它表明，如果接触SARS-CoV-2，可能会出现异常的炎症反应，这可能表明发生新冠肺炎不良后果的风险更高。
维生素D/VDR和黑色素相关信号通路的示意图及其对新型冠状病毒肺炎的潜在影响见图2.
7.结论
总之，本综述试图拓宽宿主生物因素的现有知识，如维生素D状态和黑色素聚合物，可能与新冠肺炎的临床结局有关。尽管存在相互矛盾的数据，但维生素D可能会成为一种有效的佐剂，以减轻当前疫情的影响，尤其是在维生素D缺乏症盛行的人群中。值得注意的是，维生素D通过RAS调节细胞因子风暴的概念为维生素D/VDR信号的功能开辟了新的视角，为探索维生素D类似物在预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎中的潜在用途奠定了基础。
鉴于维生素D是一种安全、廉价且广泛可用的制剂，即使在资源有限的国家，维生素D缺乏显然是一个容易改变的风险因素。因此，从这里回顾的文献来看，证据似乎高度支持在新冠肺炎期间通过补充维生素D预防和/或恢复维生素D缺乏/不足。
然而，为了获得更大的益处，考虑基本的生物变量，尤其是在不同的人群环境中，显然是有必要的，因为新冠肺炎的感染率再次上升。在这一点上，我们的研究可能会为整个疾病途径中一系列被忽视的宿主因素提供早期见解。除了众所周知的黑色素对皮肤合成维生素D的限制作用外，这可能会对新冠肺炎的结局产生负面影响，色素和免疫系统之间的潜在相互作用也可能需要特别重视当前的疫情。需要进一步研究来解决这些观察结果，并阐明是否有任何牵连效应可能是SARS-CoV-2特有的。