如前所述，全球免疫缺陷是抗新冠肺炎疫苗效力的一个风险因素，尤其是在暴露于多种导致免疫系统减弱的因素的老年人中。这些因素也会导致肥胖/肥胖相关疾病，例如II型糖尿病、代谢综合征和免疫介导的癌症。这些疾病的机制性原因包括抗原识别能力弱、免疫细胞数量和功能降低、成分体液免疫改变的水平/长度和时间增加、细胞反应的启动减少以及记忆细胞紊乱。其他与免疫缺陷相关的因素包括年龄依赖性体液和免疫细胞改变；免疫衰老；营养不良(19)；蛋白质能量-微量营养素缺乏与端粒缩短(20). 此外，过去或现在的治疗会影响疫苗在两个老年人中的可扩展无效性(21)和儿童(22)尤其是免疫缺陷患者(23).

接触免疫抑制药物(24)或居住在发展中国家(25)与发达国家的居民相比，低社会经济地位与较高的病毒死亡率相关(26). 由于IL-6水平较高，目前全球成人和儿童肥胖流行也是抗SARS-CoV-2疫苗无效的风险因素(27)IgG浓度降低。寄生虫感染、呼吸道感染，如复杂肺炎(28)，也会影响抗SARS-CoV-2疫苗的后续免疫反应(29).

佐剂的纯度和安全性，先天性和适应性反应对保护个体病原体的相对贡献的知识差距，以及个体佐剂的精确作用模式(30)是疫苗效力中存在的负面因素。根据目前的孤儿药物，疫苗市场参与者将提供抗SARS-CoV-2疫苗(31)和疫苗立法(32,33)由于抗击SARS-CoV-2大流行。这意味着设计缺陷、未发出警告和测试中的疏忽也可能影响疫苗的效力。在这种情况下，将不存在疫苗在人体内的长期安全性测试。没有数据表明抗SARS-CoV-2疫苗是否会首先在发达国家获得许可(34)或者所有疫苗生产设施是否足以确保新的抗SARS-CoV-2疫苗的可靠供应(35)并符合WHO或免疫传记的规范和改进的成人疫苗设计策略(36)老年人亚群免疫反应的异质性(36).

疫苗的安全性最初是在用小鼠或兔子进行的实验室研究中评估的。如果动物在接种疫苗后没有出现疾病迹象，那么测试就从人类开始，受试者的数量逐渐增加(37). 经典疫苗的平均临床试验持续时间（临床前阶段之后-在体外和体内测试）如下(38,39):

在第一阶段，也称为第一次人体试验，将疫苗接种给一小群健康志愿者（10至100人）。其目的不是测试疫苗是否能预防疾病，而是测试疫苗是否安全或是否会引起严重的副作用。

在第二阶段，候选疫苗接种给更大的受试者群体（100-1000人），在第三阶段，接种给更大的受试者群体（1000-10000人）。成人、儿童和老年人可能需要单独学习。有时，当接种给少数人时，看似安全的疫苗在接种给更多人时会出现副作用。这是因为当受试者人数较少时，任何罕见的并发症都不太可能发生。持续监测对于出现延迟效应的并发症很重要(40). 在大流行期间，这些连续的研究可能会被缩短并部分重叠，但重要的是，在通用疫苗获得批准之前，数千名接种过疫苗的人需要跟踪数月。

如果有更严重的炎症迹象，或者如果疫苗以其他方式导致免疫系统功能失常，候选疫苗可能不适合广泛使用。当发现这些不利影响时，生产过程中不可避免地会出现延误(41). 目前，只有两种潜在的SARS-CoV-2病毒疫苗处于第一阶段，这是对跳过规则的动物研究的减损(图1).

第一种不遵循所有研究步骤的疫苗叫做mRNA-1273，将在西雅图的第一阶段进行测试。对批准速度有一种解释，这与冠状病毒未用于疫苗开发有关。这是一种实验性疫苗，由基于RNA的新方法制成。基本上，疫苗中的RNA分子教细胞产生疾病特异性抗原，并训练身体对抗真正的敌人。但也有一个小问题：迄今为止，还没有任何基于疫苗的mRNA技术被批准用于任何疾病，尽管有一些已经进入了测试的第二阶段(42).

第二种疫苗是Ad5-nCoV。这种疫苗是由基因工程创造的，试图教会身体识别冠状病毒蛋白S，该蛋白通过5型腺病毒传递。腺病毒是一个由大约一百种双链DNA病毒组成的家族，可导致人类和动物的各种疾病，而5型病毒通常用于基因重组。

虽然已经开始对这两种候选疫苗进行临床试验，并可能很快开始其他潜在疫苗的临床试验，但不太可能在几个月之前进入第二阶段。

疫苗刺激对病毒的免疫力，但也会刺激体内的炎症。这可能表现为受试者注射部位的疼痛或炎症，也可能表现为发热或疲劳等一般症状（类似于新冠肺炎的症状）。对于大多数疫苗来说，这些反应是轻微的，只影响一小部分受试者。

当疫苗在小鼠或人类中产生抗体时，这并不一定意味着疫苗能够预防这种疾病。理想情况下，在进行人体研究之前，研究人员应该能够证明，当实验动物感染病毒时，疫苗可以保护它们免受疾病的影响。在以前的冠状病毒（SARS和MERS）引起的疾病的情况下，很难找到一种动物物种会像人类一样受到这种疾病的影响。然而，先前的研究可能有助于科学家加快新冠肺炎的动物试验进程。人类疫苗的保护效果是通过一系列类似于安全性研究的研究来评估的。如果疫苗引发免疫系统反应，例如，如果在第一阶段研究中可以检测到抗体，那么可以进行更大的第二阶段和第三阶段研究，以查看疫苗是否能够防止感染或疾病。

虽然新型冠状病毒肺炎是一种新疾病，但对SARS和MERS的研究帮助我们了解了人体对冠状病毒的反应以及免疫系统的反应如何产生对疾病的保护(43). 有限的人体研究也可用于计算疫苗的正确剂量和时间表。一些疫苗在单次注射后会产生强烈的免疫反应，但其他疫苗则需要在一个月或更长时间后进行强化注射。这种策略也会延长研究的持续时间。

为了评估疫苗是否能在感染者中预防新冠肺炎，应在感染活跃的环境下进行第三阶段研究。为了应对2014/15年西非埃博拉疫情，rVSV埃博拉疫苗在短短12个月内经历了临床开发的所有三个阶段，通过世卫组织无国界医生组织的集中协调。和制造商。在此期间，几内亚仍有埃博拉病例，通过对社区中出现的残留病例的接触者接种疫苗，证明了疫苗的保护作用(44).

就大流行性流感疫苗而言，需要数千万或数亿剂疫苗。如果生产线已经存在，则此生产过程至少需要六个月。任何新疫苗都涉及一个新的生产过程，其中包括几个质量控制步骤。

制造商必须确保生产的每种疫苗质量一致，并需要重复测试。此外，由于疫苗制造是一个生物过程，不可避免的是，一些批次的疫苗将因不总是清楚的原因而失败，这可能会进一步推迟生产。世界上有相当多的制造商能够大规模生产疫苗，以满足大流行的需要。

在启动人体试验过程的每个阶段之前，开发人员必须提供证据，证明疫苗具有早期保护迹象，并且在接受试验的人群中是安全的。研究伦理委员会审查临床试验计划，欧洲药品管理局（EMA）和食品和药物管理局（FDA）等权威机构在批准疫苗用于一般用途之前监督整个疫苗开发过程。这些评估通常需要几周或几个月(45). 尽管在大流行的情况下，这些批准可能会被缩短，但许多潜在的新型冠状病毒疫苗使用新技术，因此监管机构将无法依赖类似疫苗的经验来加快这一进程。新冠肺炎疫苗的开发人员的目标是在12-18个月内生产出一种疫苗，而历史上，疫苗的开发需要15-20年的时间。尽管经过几十年的努力，仍有一些疾病尚未接种疫苗。例如，每年有10万多儿童死于另一种RNA病毒引起的呼吸道疾病，即呼吸道合胞病毒（RSV），这种病毒会导致肺炎。尽管进行了50年的研究，开发了18种产品，但目前尚无RSV疫苗(46).

许多科学研究小组正在使用多种不同的方法开发新冠肺炎疫苗。让许多群体参与竞争很重要，因为大多数进入临床试验的疫苗都会因安全性或有效性原因而失败。

SARS-COV-2是冠状病毒家族的一部分，SARS-COV-1（导致2003年SARS疫情）和MERS-COV（导致2013年MERS疫情）也是如此(47).

新型SARS-COV-2冠状病毒（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）引起一种称为COVID-19（冠状病毒感染性疾病-2019）的呼吸道感染，平均潜伏期为5天（2至14天）(48). 该病的特征是约80%的病例出现中等强度的主要呼吸道症状（咳嗽、呼吸困难、发热），但可能有严重表现（双侧间质性肺炎），并进展为呼吸衰竭、急性呼吸窘迫（ARDS），这是死亡的主要原因。也有胃肠道症状的病例（尤其是腹泻），一些患者（尤其是年轻患者）的早期症状包括嗅觉减退和味觉减退(49).

SARS-COV-2的基因结构发表后不久，开发了前两种疫苗。SARS-COV-2病毒结构由一个RNA分子组成，由一系列结构和功能蛋白包围(50). 已知的结构蛋白有蛋白质S（或导致特征外观的穗蛋白）、蛋白质M（膜）、蛋白质E（包膜）、蛋白N（核衣壳）。其中，蛋白S具有附着于人类细胞中受体并促进病毒内容物与细胞融合的作用。在SARS-COV-2病例中，受体是血管紧张素转换酶2（ACE2），在呼吸道和肺实质中发现大量ACE2(51-54). SARS-COV-2的初始感染发生在支气管的睫状上皮细胞中(55,56).

蛋白质S与ACE2的结合因存在多碱基裂解位点而极为有利，多碱基切割位点是一种被呋喃酶（通常在人体中发现）裂解的蛋白质片段，允许蛋白质S片段（S1、S2和S3）发挥其功能。除了将病毒包膜与细胞膜融合外，病毒还通过内吞作用感染人类细胞（与病毒结合部分周围的细胞膜在细胞内形成囊泡，与膜分离，并通过囊泡将病毒引入细胞）。在进入细胞的过程中，病毒失去了外壳（与细胞膜融合），病毒RNA在细胞质中游离，进行两个过程：复制和转录。首先，负责RNA转录的细胞成分产生病毒蛋白，RNA被复制。随后，这些蛋白质和最初RNA的拷贝被“打包”成新的病毒粒子，从细胞中释放出来传播感染(57).

体液免疫包括产生针对这些抗原的特异性抗体。这些是：i）在感染期间迅速出现并迅速消失的抗体（IgM）；和ii）抗体出现较慢并在体内持续很长时间，即使在感染治愈后（IgG）(58).

细胞免疫需要训练某些免疫细胞来识别和消灭病毒。在SARS-COV-2感染中观察到CD4的数量⁺和CD8⁺T淋巴细胞在外周血中含量较低（因为它们在清除病毒的过程中被破坏），但具有高浓度的激活标记物(59). 关于SARS-CoV病毒，在感染数年后，在治愈患者的血液中发现了能够识别它的记忆细胞。记忆细胞的持久性是开发抗严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗时需要考虑的一个重要因素(60). 已经描述了SARS-CoV-2感染在被认为治愈后复发的病例(61).

另一方面，有证据表明冠状病毒具有逃避免疫攻击的机制。首先，在细胞感染后，病毒所在的囊泡缺乏受体，这些受体可以将病毒识别为身体的“入侵者”。第二，干扰素合成（具有抗病毒功能）被冠状病毒抑制，PCA在感染患者中的病毒抗原表达较低(62).

目前由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎大流行是一个全球性的流行病学问题，解决这一问题需要大规模生产疫苗。鉴于以往冠状病毒暴发的经验，显示出该病毒的高度变异性，需要开发疫苗生产平台，以提供可扩展性、技术灵活性和多功能性。这些疫苗必须提供高效、安全和耐受性。

这是因为需要时间来证明拟议疫苗的安全性和有效性，以及生产数百万剂量所需的时间。许多最初看起来很有希望的“候选”疫苗可能在测试过程中失败。开发新疫苗的过程始于所谓的“候选”疫苗，一组科学家认为该疫苗具有潜力。这是过程中最快的部分，需要几周的时间。因此，俄罗斯正在开发一些针对新冠肺炎的候选疫苗。Shemyakin and Ovchinnikov生物有机化学研究所正在开发基于新型冠状病毒（COVID-19）Spike抗原及其DNA编码序列的脂质体包裹的DNA蛋白疫苗，以及基于HSB抗原与新型冠状肺炎Spike抗体融合的VLP疫苗。基于减毒重组流感病毒活载体平台的新型冠状病毒候选疫苗由俄罗斯科学院丘马科夫联邦免疫和生物制品研发科学中心和斯莫罗丁塞夫流感研究所（世卫组织国家流感中心）开发。FSBSI“俄罗斯科学院Chumakov联邦免疫和生物制品研究与开发科学中心”正在开发两种疫苗，这两种疫苗基于Chumakov-19中心分离的一种弱毒和一种灭活的新型冠状病毒毒株（埃戈罗夫教授的个人通信）。

为了有效应用SARS-CoV-2疫苗，不仅需要开发生产程序，还需要大规模生产，然后针对不同地区的数百万人口实施疫苗接种计划。只有这样一种复杂的方法才能对抗冠状病毒大流行。新技术不需要对活病毒进行研究，使其生产更加容易，但仍需要进一步的科学和技术证据(图2).

mRNA（编码核糖核酸）疫苗编码一种稳定的Spike蛋白（S）预置形式（融合到宿主细胞膜之前的形式）(63). 蛋白复合物S是膜融合和宿主细胞感染所必需的，是MERS和SARS疫苗的靶点。

膜融合（病毒和细胞）是包膜病毒进入细胞的重要步骤。双脂层的融合需要催化来克服高动力学屏障，而病毒融合蛋白是执行这种催化功能的试剂(64). 虽然冠状病毒使用许多不同的蛋白质来复制和侵袭细胞，但蛋白质S是它用来与受体结合的主要表面蛋白质，它成为通往人类细胞的桥梁。蛋白质S与人类细胞受体结合后，病毒膜与人类细胞膜融合，使病毒基因组进入人类细胞并引发感染(49).

SARS-COV-2 mRNA疫苗基于一种相对较新的基因方法，不需要在实验室中培养病毒。这项技术将人体转化为“活实验室”，因为整个过程不再在实验室中进行，而是直接在接种疫苗的体内进行(65).

这项技术实际上是基于信使核糖核酸（mRNA）片段，即从DNA复制并编码蛋白质的遗传物质。Moderna公司将病毒mRNA加载到疫苗中，mRNA编码新冠状病毒的蛋白质，然后将其注射到体内。来自淋巴结的免疫细胞处理mRNA并合成特定的病毒蛋白抗原，以便其他免疫细胞识别它们(66). mRNA就像体内的一个软件分子，然后产生病毒蛋白，从而产生免疫反应(67). 人体处理病毒蛋白的方式通常与处理疫苗中相同蛋白的方式截然不同。因此，将mRNA引入疫苗的一个理论好处是，人体使病毒蛋白的行为与病毒引导宿主的行为完全相同(63) (表一).

DNA疫苗代表了疫苗制造的最新发展方向。通过重组DNA技术获得的疫苗是通过基因改造生产的。

编码靶分子的DNA通过质粒或病毒载体引入合适的微生物或细胞系中，在该微生物或细胞系中DNA被表达并翻译成蛋白质。随后通过提取和纯化回收产品。注射的DNA是一个质粒加上一个启动子，提供免疫原性蛋白质合成(69).

这种疫苗的一个优点是可以刺激体液免疫和细胞免疫。此外，这种疫苗是稳定的，不需要在受控条件下维护（冷藏），就像常规疫苗一样。与减毒活疫苗相比，DNA疫苗不存在因疫苗株潜在减毒不足而产生的风险(70). 这项新技术的其他优点是所使用的质粒易于大量制造，并且所赋予的免疫力是长期的。到目前为止，DNA疫苗的缺点是由于这种疫苗仅限于蛋白质免疫原(71).

针对冠状病毒的新型DNA疫苗的临床试验已经开始。这称为ChAdOx1 nCoV-19，最初开发该病毒是为了防止MERS(72). 该疫苗基于腺病毒疫苗载体和SARS-COV-2尖峰蛋白(73). 已对其进行修改，使其无法在人体内复制，并添加了传递冠状病毒Spike蛋白生产指令的遗传代码，从而使腺病毒在接种疫苗后产生该蛋白。其结果是形成针对Spike蛋白的抗体，已知该蛋白位于SARS-COV-2的表面(74).

INO-4800疫苗是另一种预防严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染的新型DNA疫苗。它正在进入人体I期测试(75). 第一阶段研究将招募多达40名健康成人志愿者。每四周，每位参与者将接受两剂INO-4800，预计该研究的初始免疫反应和安全性数据将于夏末公布。临床前数据表明，在几种动物模型中，免疫反应有很好的结果。此外，INOVIO SARS-COV-2疫苗的临床前结果与由另一种冠状病毒引起的中东呼吸综合征（MERS）疫苗的第一阶段研究结果一致。在这里，INOVIO DNA疫苗耐受性良好，95%的受试者产生了高水平的抗体反应，近90%的研究参与者产生了T细胞介导的反应。在使用抗MERS疫苗的情况下，长期抗体反应维持长达60周(75) (表二).

亚单位疫苗只包含病原微生物的某些抗原决定簇，可以从常规培养过程中获得，也可以通过重组DNA技术获得(76).

疫苗中包含的抗原决定因素提高了免疫反应的效率，少量病原体的存在降低了副作用的风险。亚单位疫苗主要含有病原体的表面碎片。由于这些类型的结构是弱免疫原，为了获得具有适当效力的疫苗，抗原与蛋白质分子结合(77).

抗原纯化剂有时会导致免疫原性丧失，需要与蛋白质载体或铝盐偶联。然而，佐剂与疫苗接种部位的局部反应有关。此外，除活疫苗外，疫苗接种的免疫持续时间较短(78) (表III).

与传统的病毒疫苗一起，病毒载体被广泛使用，其中一种病毒的基因组用于传递另一种病毒抗原，从而允许开发病毒生产平台技术。这些技术可用于大规模生产疫苗。这类疫苗的缺点包括纯化方法的巨大差异，需要对病毒的纯度和活性进行可靠的确认(79) (表四和V（V）).

基于重组蛋白和病毒样颗粒（VLP）的疫苗开发是一种更具创新性的方法。抗病毒疫苗通常是在形成VLP的表面蛋白的基础上开发的。在细胞中产生VLP并进一步重建为稳定的免疫原性形式是一个多阶段的过程。非包膜病毒的VLP生产出现了实质性问题。从平台技术的角度来看，基于核酸的疫苗非常有趣，可以使用相同的工艺生产不同的抗原。它们引发体液和细胞免疫反应(80).

这些疫苗的生产可能基于大肠杆菌确保质粒结构完整性的细胞发酵及相应的质粒提取纯化技术(81) (表六).

另一类疫苗是含有完整微生物但通过化学或物理方法灭活的疫苗。这种疫苗的优点是稳定性较高；然而，有效性较低，需要提醒免疫系统。含有灭活活病毒的疫苗需要干态结构的稳定、溶剂的单独供应和冷链运输。这些因素使生产过程复杂化，导致成本增加(82) (表VII).

减毒活疫苗是第一批使用的疫苗。这些类型的疫苗是通过在次优条件下培养微生物或通过在培养物中连续传代获得的，这些技术可以确定毒力的衰减，同时保持诱导免疫反应的能力(83).

尽管减毒活疫苗的特点是非常有效，但其缺点是与可能发生的突变有关的风险，导致毒力逆转，以及在免疫功能受损的情况下的反适应症(表VIII).

LV-SMENP-DC疫苗（慢病毒小基因疫苗，深圳基因免疫医学研究所）于2020年3月进入一期临床试验。这是一种基于树突状细胞的疫苗，该树突状上皮细胞经慢病毒载体修饰，表达基于选定病毒蛋白结构域的合成小分子，并与抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞一起接种(84).

病原特异性aAPC疫苗（深圳基因免疫医学研究所），第一阶段临床试验(85)基于慢病毒载体修饰的人工抗原呈递细胞（aAPC）表达基于选定病毒蛋白域的合成小分子。

新冠肺炎疫苗的研制和生产是一个紧迫的问题，但可能需要几个月的时间才能解决。虽然许多公司已经宣布，新冠肺炎疫苗将很快准备就绪，但在现实中这将很难做到(72).

主要原因是，在投放市场之前，无论是短期还是长期，疫苗都应该是安全的。这一点非常重要，因为在疫苗生产的历史上，也曾出现过其他病毒污染的情况，幸运的是没有造成重大后果(16). 例如，美国在1955年至1963年期间接种的脊髓灰质炎疫苗中，有三分之一也含有猴病毒40（SV40），最近发现轮状病毒疫苗也含有猪圆环病毒(86-88).

为了避免这种情况，所有要在人体上测试的东西都应该首先检查纯度，然后提供无菌生产线。这需要时间。在极少数情况下，免疫产生的某些抗体可能会促进疾病的加重（这种情况称为ADE，抗体依赖性增强）(89). 当这些抗体重新与病毒接触时，它们实际上会帮助病毒进入细胞并引起感染。ADE在许多病毒感染（流感、登革热、寨卡病毒等）中都有描述，但在冠状病毒中也有描述。人类冠状病毒的ADE机制尚未得到证实(90).

几项动物研究表明，某些类型的抗SARS和抗MERS疫苗虽然能有效产生抗体，但在随后接种病毒时，会导致更严重的疾病(91).

第二个原因是疫苗不仅必须安全，而且必须有效。它必须能够确定特定类型、特定浓度（滴度）的抗体的合成，并在合理的时间内提供保护。

然而，疫苗从来不会对所有接种过疫苗的人产生免疫力(92). 原因很复杂，从遗传和免疫学因素到疫苗本身的质量和接种方式都各不相同。

年龄是一个重要方面，一些流感研究表明，免疫系统老化会显著降低疫苗接种的有效性(93). 因此，对于任何未来的抗SARS-COV-2疫苗，都应评估所有这些方面，并通过调整给药剂量或给药次数将初级免疫失败降至最低。

假设疫苗会对接种者中足够数量的人产生有效的免疫反应，那么疫苗保护的时间框架是值得怀疑的(94). 例如，麻疹疫苗接种后，一小部分最初反应良好的人在几年内失去了保护性抗体状态，这种现象称为二次免疫失败(95).

这就是为什么需要花时间检查接种后抗冠状病毒抗体的持续性。最后但并非最不重要的是，安全性和有效性在很大程度上取决于疫苗的类型，即所使用的技术或平台。

有些技术非常新，因此需要更仔细的测试。其他人年龄较大，但需要适应新冠肺炎。另一方面，不仅是公司开发技术的能力，还包括其大规模生产能力，以便在全球范围内快速实现。由于拟议平台没有商业上可获得的抗SARS-COV-2疫苗先例，因此必须考虑能够在几个月内产生数十亿剂量的全新生产线。而且，必须在不停止生产现有疫苗的情况下做到这一点，这些疫苗已经包含在官方协议和指南中。目前，将很难达到这一能力，这将是一项前所未有的努力。DNA和RNA疫苗的原理是将这些核酸插入接种疫苗的细胞中，迫使它们产生免疫原性病毒蛋白(96). 尽管最近的一些数据似乎令人鼓舞，但这些概念在人类中的效率令人怀疑。非复制载体实际上是普通的病毒（例如腺病毒），通过基因改造在外表面显示SARS-CoV蛋白(97). 但它们是如此普遍，以至于我们中的许多人在一生中都已经遇到过它们，因此，我们已经有了免疫力，并在它们发挥作用之前消除了它们。

减毒病毒是SARS-CoV-2的变种，通过基因工程使其致病性降低或根本没有致病性。它们是迄今为止最具免疫原性的病毒，但在突变后有致病性的风险(98).

灭活病毒、病毒片段和合成肽的免疫原性都相对较弱。

这些变量的分析通常在10年内以试验的形式进行。为了实现最终疫苗的最大安全性和有效性，试验的各个阶段都是僵化、标准化和严格监管的。

第一阶段是临床前研究，在这一阶段中，将选择疫苗中包含的技术，然后研究人类细胞的疗效和安全性(在体外)和动物模型(体内)已测试。如果看到预期的抗感染效果在体外细胞不会过度死亡，那么体内进行了动物研究。老鼠通常是体内研究，因为它们大约85%的基因与人类相似，相对便宜，并且不会引发重大的伦理问题(99). 然而，人类和小鼠之间的一个显著差异是固定的ACE2受体基因（SARS病毒在感染期间与之结合）。小鼠根本不会出现呼吸综合征，它们会相对较快地从体内清除病毒。这就是为什么转基因小鼠必须有人类ACE2受体，或者使用雪貂和猴子，这使得所有东西都更加昂贵，也更加难以获得。

临床前阶段持续1年半至2年半，是迄今为止最具选择性的阶段。据估计，只有不到20%的疫苗能够进行人体试验。有些失败是因为产品不起作用，另一些失败是因为他们再也找不到资金(1,100).

获得疫苗后，第一批接种疫苗的人将是最高风险类别。对于其他人来说，这个术语是在2022年的某个时候，可能是在我们自然获得免疫力之后很久。

目前仍有许多与冠状病毒免疫相关的未知因素，这就是为什么很难获得疫苗的原因。SARS-COV-2的未来突变可能随时发生，这自动意味着任何疫苗失效的高风险。迄今为止，尚未获得任何其他冠状病毒的疫苗，也没有人能保证其成功。我们可能会在很短的时间内接种抗冠状病毒疫苗，而不会从长期测试结果中获益。疫苗可能在18个月内无法提供给我们所有人。