1.简介
细胞死亡、存活、增殖和分化是生命的基本过程。细胞死亡在胚胎发育中起着关键作用机体的体内平衡和消除受损细胞。单元格死亡最初分为三种类型(1)：I型细胞死亡（凋亡），类型II细胞死亡（自噬）和III型细胞死亡（坏死）。在近年来，已有多种新型细胞死亡模式根据其对应的刺激、分子机制和形态。其中一些模式共享重叠但不相同的信号通路未纳入I-III类。2018年，细胞死亡命名委员会列出了多细胞死亡以分子导向的方式(2). 唐等还提供了细胞死亡研究中使用项目的历史渊源相关分子机械的发展及简要综述调节性细胞死亡(3).然而，不同细胞死亡之间的等级关联类型仍然模糊不清，分子相互作用导致混乱。因此，本综述文章旨在提供一个更简单的分类系统和不同单元的关键特征对死亡模式进行了抽象。
细胞死亡实体可分为基于信号的程序性或非程序性细胞死亡依赖(图1). 已编程细胞死亡（PCD）是由细胞内的严格调控驱动的信号转导途径。相比之下，意外细胞死亡因意外的细胞损伤而被称为非PCD。鉴于PCD的形态特征和分子机制进一步分为凋亡细胞死亡和非凋亡细胞细胞死亡。细胞凋亡保持细胞膜的完整性，发生于半胱天冬酶依赖的方式。相反，非凋亡细胞死亡主要表现为膜破裂和半胱氨酸蛋白酶独立性。为了简单起见，本综述文章关注不同细胞死亡模式的关键特征研究中常用的评估方法(表一)，并将读者引向最近专门的综述文章描述了每种方法的过程细胞死亡模式的进一步细节(4-15).
 | 表一细胞死亡模式及其特征和常用的检测方法。 |
表一
细胞死亡模式及其特征和常用的检测方法。
| 分类 | 细胞死亡模式 | 关键分子 | 关键形态学 | 检测方法 |
|---|
| 非PCD | 坏死 | 无 | 细胞肿胀；膜破裂；细胞器丧失 | 乳酸脱氢酶活性检测；可视化膜完整性细胞不可耐受DNA结合染料的损失 |
| PCD-凋亡 |
凋亡/失巢 | DR及其配体，Bax，Bak，AIF，caspase-8，caspase-3，caspase9 | 细胞收缩；膜泡；细胞器位置组织丢失细胞质；DNA缩合和 | 染色体冷凝检测；TUNEL分析；Annexin V检测；半胱氨酸天冬氨酸酶化验；PARP裂解试验；应用凋亡抑制剂碎片化；核膜破裂 |
| PCD-液泡呈现 | 自噬 | UKL1、PI3KIII、，自动液位计，LC3 | 大细胞内囊泡；膜泡；细胞器增大；耗尽细胞质细胞器 | 营业额长寿命蛋白质；LDH隔离；western blot分析自噬特异性抗体 |
| | 寄生虫病 | RhoA、ROCKI/II、，E-钙粘蛋白、α-连环蛋白、肌动球蛋白、LC3、ATG | 细胞内细胞形成 | 形态学荧光成像和电子显微镜观察 |
| | 梅毒症 | Ras、Rac1、Arf6、，拉布7灯1 | 累计大型充液单膜液泡；细胞肿胀；膜破裂 | 形态学电子显微镜观察 |
| | 副凋亡 | 不清楚的 | 累计大型充液单膜液泡；ER扩张或线粒体 | 形态学电子显微镜观察 |
|
PCD-线粒体依赖性 | 有丝分裂 | Bax、Bak、，TIMM8a（DDP），Drp1 | 线粒体消失；线粒体网分解为小球形细胞器 | 形态学荧光显微镜和电子显微镜观察；细胞凋亡特异性抗体的westernblot分析 |
| | 帕塔纳托斯 | PARP、AIF | 膜破裂；线粒体外膜通透性；染色质冷凝；DNA大规模片段化 | 蛋白质印迹parthantos特异性抗体分析；线粒体荧光探针去极化检测 |
| PCD-铁依赖的 | 铁下垂 | 系统XC−、GPX4、，脂质ROS | 递减的线粒体嵴减少、塌陷和破裂薄膜 | 应用铁下垂抑制剂；测量脂质过氧化物，例如。丙二醛和4-羟基壬醛的定量 |
| PCD免疫反应性的 | 烟火中毒 | NLR、ALR、，caspase-1，caspase-11 | 细胞肿胀；膜破裂；DNA缩合和断裂 | 量化胞质乳酸脱氢酶；可视化膜完整性损失荧光显微镜；western blot分析热解特异性抗体 |
| | 神经营养不良 | NOX4，衬垫4 | 染色质去冷凝；膜破裂 | 形态学荧光显微镜观察；自由细胞DNA和DNA-中性粒细胞衍生蛋白复合物的荧光检测探针和免疫印迹 |
| 其他类型 | 坏死病 | DR、TLR、TCR、，RIPK、MLMK | 细胞肿胀；膜破裂；细胞器丢失；线粒体肿胀 | 可视化膜完整性损失；线粒体去极化检测；应用坏死下垂特异性抑制剂；蛋白质印迹分析带有坏死凋亡特异性抗体 |
2.非程序性细胞死亡
非程序性坏死
非程序性坏死是由一些外部因素，如感染、毒素和身体伤害，导致形态改变，如细胞质肿胀[肿瘤，由离子泵，如Ca+流入，流入(16)]、质膜破裂和细胞内细胞器随后丢失，无严重损伤染色质凝聚，但随机降解DNA(17) (图。2). 非程序性坏死常见于缺血，创伤和可能的某些形式的神经退化。这是很常见的被视为被动过程，不需要判定元件新生代高分子合成，但能量最小(4).
根据坏死的形态学特征多种方法，包括乳酸脱氢酶（LDH）活性检测和细胞不可耐受的DNA结合染料是常用的验证细胞渗漏和膜渗透性(表一).
3.程序性凋亡细胞死亡
细胞凋亡
细胞凋亡涉及一系列严格控制的以细胞收缩、膜起泡、，位置细胞器丢失、DNA凝聚和断裂(图2). 三个信号已知触发凋亡细胞死亡的途径：外源性（死亡受体）途径，内在（线粒体）途径和穿孔素/颗粒酶途径(图3) (5).
Anoikis是一种特殊类型的凋亡本质上与凋亡有相同的途径；然而，由细胞矩阵不足或不适当触发相互作用(18) (图3). 的体系结构状态细胞骨架预计会干扰整合素，一种促生存效应物(6). 然而，单元格之间的连接结构改变和细胞凋亡仍然没有得到很好的识别。它最近发现c-JUN NH2-末端激酶（JNK）信号传递是通过通过增加BCL2-like 11（BIM）的BAK/BAX依赖方式表达和BCL-2修饰因子（BMF）磷酸化(19).
细胞凋亡评估方法迅速发展过去几年发展起来的(表我). 末端脱氧核苷酸转移酶dUPT镍试剂盒标记（TUNEL）试验和彗星试验能够检测DNA片段的存在。Annexin V与细胞不可耐受的DNA染色染料用于检测外部暴露于细胞膜上的磷脂酰丝氨酸和细胞完整性。或者，一些分析评估中间调节剂，例如.半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶分析和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）裂解试验(20).此外，特异性凋亡抑制剂，如泛胞酶抑制剂zVAD-fmk也可以揭示细胞凋亡。
4.程序化非凋亡细胞死亡
液泡引起细胞死亡自噬
自噬细胞死亡的特征是大的细胞内小泡、质膜的出现气泡、细胞器增大和细胞质耗竭没有染色质凝集的细胞器(21) (图。2). 值得注意的是，它在细胞过程中起着杠杆作用。自噬是在细胞应激时启动的，作为一种保护响应。一旦细胞压力不可逆转，细胞就会也会通过过度的自噬导致死亡。自噬有三种形式：大自噬(图3)、微型自噬和伴侣介导的自噬(7).宏观自噬过程已被充分记录(22-24)(图3). 在微型自噬中细胞质成分直接固定在溶酶体，其中酸性水解酶进一步介导降解。伴侣介导的自噬选择性靶向KFERQ基序含有（Lys-Phe-Glu-Arg-Gln）的蛋白质。这些蛋白质可以是被伴侣识别，随后被劫持到溶酶体中最终退化(25).线粒体的特定降解被称为有丝分裂。外来病原体的选择性自噬被创造出来作为排他性。还有其他一些选择性自噬形式，例如吞噬脂类、聚集性和溶血性(26).
检测方法主要用于宏观自噬体现了自噬活性的直接测量（例如，长寿命蛋白质周转和LDH隔离）和通过自噬特异性抗体间接分析western blot分析、荧光显微镜分析和基于流式细胞术的分析(27)(表一).
昆虫。蚕食以细胞内形成为特征(图2). 内化后昆虫细胞在短时间内仍能存活。这个这个过程经常伴随着溶酶体介导的降解和非凋亡细胞死亡，而一小部分内化细胞也可以从宿主中解脱出来或被驱逐出去单元格(28). 相信有Entosis由整合素-细胞外基质（ECM）分离触发(29). 与吞噬作用不同内吞细胞的吞噬是一个自我控制的过程通过RhoA和Rho相关的线圈包含蛋白质激酶（ROCK）。昆虫细胞与宿主细胞相互作用彼此通过E-cadherin和α-catenin细胞连接接口。昆虫细胞中的RhoA和ROCK导致特异性肌动蛋白和肌球蛋白复合物（肌动球蛋白）在细胞中的积聚连接界面对面的皮层，它生成不平衡收缩力驱动细胞内细胞的形成。然而，在基质附着上皮中也观察到内脏细胞。万等提出肌球蛋白的过度激活或通过调节极性的不平衡肌球蛋白激活接触细胞间的蛋白质起驱动作用用于基质附着上皮细胞的内脏化(30). 吞没之后是溶酶体介导的降解，不同于自噬细胞死亡(31). 自噬微管相关蛋白轻链3（LC3）的蛋白质不参与形成自噬体。相反，LC3被指示到宿主细胞中的单膜液泡自噬相关的脂质过氧化吞噬细胞蛋白（ATG）5、ATG7和Vps34，并促进溶酶体融合然后是溶酶体介导的降解(8) (图。3).
然而，目前还没有具体的检测方法为了检测昆虫，至少我们最好知识。虫病的存在是根据其典型特征推断出来的细胞中的细胞结构，通过荧光成像和电子显微镜(32,33) (表我).
Methuosis公司。Methuosis代表一种以大量存在为特征的细胞死亡大型充液单膜液泡的堆积来自大松果体，与Ras特异性结合过度激活和凋亡损伤。有趣的是，methuosis与传统的Ras-Raf MEK-ERK轴无关，或者III类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号传导(34). 随后的形态类似细胞肿胀和质膜坏死完整性损失。在方法学中，激活的Ras刺激通过Rac家族下游激活的微接种小GTPase 1（Rac1）。巧合的是，ADP的降低核糖基化因子6-GTP（Arf6-GTP）阻碍大松果体再循环(35). 异常新生大松果体的合并产生大量细胞质空泡化。液泡在早期形成方法是用晚期内体标记物修饰的[例如。，溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）和Rab7](9). 巨大的液泡能够被回收或与溶酶体合并，最终将导致细胞死亡。Methuosis具有典型的形态，通常是研究中的电子显微镜评估(36-38)(表一).
瘫痪。截瘫的标志是扩张引起的广泛细胞质空泡化内质网或线粒体(39) (图。2). 据报道，胰岛素样蛋白的激活生长因子1受体（IGF1R）及其下游信号转导结合丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和JNK尽管IGF1R是通常被认为是一种生存调制器(40). 许多研究表明截瘫与活性氧（ROS）有关内质网错误折叠蛋白的生成和积累以及线粒体钙2+过载(10,41-43),它施加渗透力扩张内质网腔线粒体空泡化。尽管当前可用有证据表明，下垂的分子机制尚不清楚尚未得到充分解决。
与虫病和毒鼠强类似，没有至少可用于检测截瘫的特异性分析据我们所知。它主要由多个单膜细胞质空泡的出现电子显微镜检测(44) (表我).
线粒体依赖性细胞死亡有丝分裂
与有丝分裂不同（自噬降解线粒体）、有丝分裂，也称为线粒体自杀，代表了一个程序化裂变和聚变的过程伴随腺苷断裂的线粒体三磷酸腺苷（ATP）供应。因此，有丝分裂可能是与两种凋亡相关(45)和自噬(46). 降解的线粒体成为自噬体或有丝分裂体单元格。从这个意义上讲，有丝分裂本身并不是细胞死亡但线粒体死亡途径。然而分裂加剧导致线粒体断裂细胞死亡(47). 机械地线粒体外膜通透性（MOMP）BAX/BAK诱导的线粒体释放膜间间隙蛋白称为内膜转移酶线粒体膜8a（TIMM8a/DDP）。DDP随后绑定到DRP1位于细胞质中。DDP和DRP1引线之间的交互DRP1的募集和在线粒体中的滞留导致线粒体分裂，最终导致有丝分裂(48). 然而，这个过程仍然存在对其了解甚少，主要是通过其形态学进行描述功能。
作为线粒体自杀的一种方式线粒体特异性线粒体碎片的可视化研究染料（例如MitoTracker Green®)通过利用荧光显微镜和电子的近距离观察显微镜为有丝分裂的存在提供了某些线索(45). 此外，具体细胞色素抗体c（c）和TIMM8a/DDP也用于研究(48)(表一).
帕塔纳托斯。Parthanatos代表线粒体相关，但与caspase无关的细胞死亡以PARP过度激活为特征。PARP调解聚（ADP-核糖）（PAR）的合成，进一步从细胞核与细胞质结合并与特定线粒体结合蛋白随后释放凋亡诱导因子（AIF）。免费AIF从线粒体转运到细胞核。在细胞核、AIF诱导染色质凝聚和DNA断裂(49). 与凋亡细胞相比需要完整的PARP及其激活，而不是PARP裂解。此外，parthanatos不能被广谱caspase抑制剂(50)，证明其独立性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。Parthanatos不涉及凋亡的形成身体。此外，DNA片段是大规模的而不是像在细胞凋亡中观察到的那样(11) (图2).
PAR积累、PARP-1活化和核AIF实际上被用作parthanatos的生物标记物。该过程可以经检测线粒体去极化进一步证实荧光探针染色(表一).
铁依赖性细胞死亡铁下垂
铁下垂通常与形态正常，细胞膜完整，无起泡和正常大小的细胞核无染色质凝聚，尽管线粒体较小，嵴减少膜塌陷和破裂(51) (图。2). 它是由谷胱甘肽依赖物的失效引起的通过系统缺陷的抗氧化防御X（X）C类−或谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）(12). 系统X（X）C类−将细胞外胱氨酸运输到细胞，然后转化为半胱氨酸生成谷胱甘肽（GSH）合成。GPX4可以直接催化谷胱甘肽和脂质过氧化物降低细胞水平脂质过氧化。GSH消耗或抑制GPX4导致脂质过氧化氢积累。游离铁通过Fenton与脂质过氧化氢相互作用反应并形成脂质ROS(图。3). 过多的脂质ROS生成最终导致细胞死亡。
铁下垂的诱导可通过以下方法确认应用铁沉积抑制剂（例如，铁抑素-1和脂质过氧化物（例如。，丙二醛定量和4-羟基壬醛定量）(表一).
免疫反应性细胞死亡烟火中毒
烟火下垂是一种炎症形式的程序性细胞死亡通常发生在免疫细胞中的细胞内病原体。炎症传感器感染巨噬细胞的[NOD-like receptors（NLRs）]识别病原体的鞭毛蛋白成分和启动多蛋白复合物炎性体，随后激活胱天蛋白酶-1(13) (图3). 激活后，caspase-1通过断裂介导膜孔的形成gasdermin D，使细胞膜破裂(52). 该过程还伴随着DNA缩合和断裂(图2). 此外，caspase-11可以是由细菌内毒素（LPS）直接激活诱导焦下垂(53).
Pyroposis可以通过定量释放的细胞质LDH荧光显微镜检测膜完整性损失白细胞介素（IL）-1β、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活和胃泌素D裂解通过western blot分析(54)(表一).
中性粒细胞外trap相关细胞死亡（NETosis）。NETosis是一种独特的细胞死亡形式由病原体或其成分的存在引发，以及主要发生在免疫细胞中，尤其是中性粒细胞。在识别中性粒细胞内的病原体，细胞经历组蛋白修饰、染色质去凝聚和中性粒细胞细胞外陷阱[NET，包括染色质和抗菌剂成分包括髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、，组织蛋白酶G、溶菌酶和防御素(55)]释放并最终导致细胞死亡。通过产生超氧物促进该过程NADPH氧化酶4（NOX4）、自噬和肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）依赖性组蛋白瓜氨酸化(56,57). 然而，进一步的研究是期望能提供一个明确的分子解释。
共定位中性粒细胞衍生物染色蛋白质和细胞外DNA以及瓜氨酸化组蛋白用于评估NETosis。此外，无细胞DNA和DNA-中性粒细胞衍生蛋白复合物可通过Pico绿色®和ELISA。形态学和细胞附加物NETosis成分可通过流式细胞术检测(58) (表我).
其他类型坏死
坏死，也称为程序性坏死以受体相互作用蛋白的激活为特征激酶（RIPK）通过几种信号通路(15). RIPK在以下情况下激活从不同细胞表面招募高分子复合物受体：死亡受体（DR）、Toll样受体（TLR）和T细胞受体(图。3) (59,60). RIPK1和RIPK3作为钥匙坏死体成分(61).RIPK3进一步激活下游分子混合谱系激酶磷酸化域样蛋白（MLKL）(62,63)通向MLKL齐聚反应。低聚MLKL插入和渗透细胞膜，最终产生细胞死亡(64). 此外，RIP3依赖性坏死也由细胞溶质DNA触发传感器，DNA依赖干扰素激活剂（DAI）调节病毒感染或出现双链病毒DNA(65).坏死显示膜破裂的坏死形态细胞器的丢失(图。2).
坏死可以通过血浆损失来评估利用细胞不可耐受的DNA结合染料实现膜完整性，细胞内容物的释放，包括LDH、高迁移率western blot检测组蛋白1（HMGB1）和亲环素A荧光探针分析线粒体电位电子显微镜下的形态。坏死性下垂的应用特定抑制剂，如坏死抑素-1和测量键途径中的蛋白质代表替代策略(66) (表我).
5.人类细胞死亡的含义疾病
细胞死亡过程的失调程度很高与肿瘤发生以及其他疾病的数量，如退行性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病。细胞死亡与癌症的关系很复杂。复杂性归因于以下几个因素：一方面，存在多种内源性细胞死亡患有癌症。另一方面，一些类型的细胞死亡对肿瘤发生有双重甚至相反的影响。首先，凋亡与癌症有关。癌细胞可以通过下调或阻断凋亡信号(67). 出乎意料的是，凋亡也可以通过促进细胞增殖促进肿瘤形成电池损失补偿(68).其次，由于缺氧，肿瘤通常会出现坏死微环境(67). 第三，凋亡缺陷的癌细胞倾向于利用自噬作为一种生存机制。矛盾的是，自噬受阻也与肿瘤发生有关(69). 第四，内脏代表肿瘤胰腺癌中的抑制活性，而它促进大多数其他情况下的肿瘤进展(70,71). 虽然其他细胞死亡类型它们与癌症发展的内源性关系要小得多主要用于身体和其信号传导缺陷在药物中起着重要作用耐药性和临床失败。
至于神经退行性疾病缺血时的细胞死亡代表坏死细胞死亡，而延迟细胞死亡本质上是凋亡，因为缺血核心趋于坏死，半影区凋亡的(72). 自噬细胞死亡和猝死与缺血有关(11,73). 在帕金森氏病中，细胞凋亡导致黑质神经元的丧失，因为几乎每一个路易体神经元（作为病理特征帕金森氏病）对促凋亡调节剂阳性染色(74). 另一项研究证明坏死抑制素-1是坏死下垂的抑制剂，帕金森病模型中神经元丢失的改善(75)，表明坏死性下垂也可能在帕金森氏病中起作用。有也有证据表明细胞凋亡在亨廷顿氏症中的作用疾病。然而，它在阿尔茨海默病中的作用仍不清楚辩论(76).
细胞死亡模式，如凋亡、坏死和心肌细胞的自噬经常被报道影响多种心血管疾病，包括心肌梗死、糖尿病心肌病、缺血性心肌细胞和充血性心力衰竭(77-79).此外，铁下垂、焦下垂以及部分死亡是也有文献证明有助于缺血/再灌注损伤(80). 其他细胞死亡类型与心血管疾病。同样，凋亡和继发性坏死被认为是系统性自身免疫性疾病中细胞死亡的主要方式疾病。最近的证据表明，NETosis导致了系统性红斑狼疮的某些免疫学特征(81).
6.结论和观点
本文介绍的细胞死亡模式文章主要通过刺激物、分子和形态。除了非程序性坏死，其他细胞死亡模式以信号依赖的方式进行调节，尽管事实上，许多途径尚未完全实现演说。一些细胞死亡模式与其他。例如，肿瘤坏死因子的激活受体（TNFR）可刺激细胞凋亡和坏死；然而，凋亡受损可能会将下游途径转移到坏死性下垂(82)反之亦然(83). 电池期间的一些过程死亡是相连的；例如，有丝分裂的发生可以结果是自噬细胞死亡或凋亡细胞死亡。在一般性坏死样细胞死亡与细胞膜有关破裂。细胞内炎症的随后释放如坏死中观察到的那样，各种因素会引起炎症，坏死性下垂、NETosis和pyroptosis。相反，凋亡细胞不要刺激炎症，因为它们可以通过吞噬细胞。然而，如果凋亡细胞处理不当，他们会发生继发性坏死。这些相互联系表明不同的细胞死亡类型并不是孤立的其他。分子链有待更详细地揭示。它们对各种疾病的影响预计将被揭示在不久的将来，由于目前对细胞死亡模式的研究与疾病有关的细胞大多局限于更典型的细胞死亡类别。绿色(84)还提出了以下五个非常有趣且鼓舞人心的问题细胞死亡的平衡和背景。事实上，还有很多未知。值得注意的是，这篇评论文章主要关注病理性细胞死亡的特征，仅限于动物王国。然而，也存在生理性细胞死亡比如角化(85)至形态终止分化和一些细胞死亡类型也是同样存在于植物界（例如，凋亡样细胞死亡）(86).
致谢
不适用。
基金
作者感谢GY获得的博士学位（由中国奖学金委员会）和我（由德国人）学术交流服务（DAAD）。
数据和材料的可用性
不适用。
作者的贡献
GY负责起草手稿和细胞死亡信息收集。我是负责信息呈现和图形构建。TE公司负责研究的初步构想修改手稿。所有作者均已阅读并批准最终手稿。
道德批准和同意参与
不适用。
患者同意发布
不适用。
竞争性利益
作者声明他们没有竞争对手利益。
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