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纳米时代的癌症药物给药:综述与展望(综述)

  • 作者:
    • 甄莉
    • Shirui Tan先生
    • Shuan Li(音译)
    • 强身(Qiang Shen)
    • 王昆华
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  • 在线发布时间: 2017年6月14日     https://doi.org/10.3892/or.2017.5718
  • 页: 第611-624页
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摘要

纳米材料越来越多地被用作癌症治疗的药物载体。纳米材料也吸引了癌症诊断和生物标记物发现领域的研究人员。一些抗肿瘤纳米药物目前正在进行临床前和临床试验,并在治疗和其他环境中显示出良好的前景。我们综述了纳米药物载体的发展,包括脂质体、聚合物纳米粒子、树枝状聚合物和纳米微囊,用于各种癌症的诊断和治疗。还讨论了纳米材料作为药物载体在未来临床应用中的前景。

介绍

根据世界卫生组织的世界2014年癌症报告,癌症导致全球820万人死亡2012年,预计到2035年,这一数字将增至2200万(1). 除了手术和放疗、化疗是癌症治疗的中流砥柱。化疗是最常用的全身治疗抑制癌细胞增殖、疾病进展和转移。然而,化疗药物不仅会导致死亡增殖的癌细胞也不可避免地攻击正常细胞,造成不利影响。因此,抗肿瘤药物载体维持或提高化疗的疗效,同时减少迫切需要反应的严重性和副作用。

纳米颗粒,可适应各种生物特性,可用于多种设置,提供更安全有效的化疗手段(24). 在过去十年中,大约12000份关于纳米材料作为药物载体的报告癌症治疗已经发表。然而,仍然存在差距在技术进步和临床应用之间。许多纳米药物是在过去50年中开发出来的(图1). 1965年,由Bangham领导的一个小组发现的脂质体(5). A类阿霉素(Doxil)脂质体制剂获得了1995年美国食品和药物管理局(FDA)治疗AIDS相关卡波西肉瘤(6). 2005年,一种基于白蛋白的纳米颗粒,蛋白质结合紫杉醇(阿布烷)(7),已批准由FDA批准用于临床治疗乳腺癌,非小细胞肺癌和胰腺癌。最近,2013年,靶向性ado-trastuzumab emtansine(DM1)(Kadcyla)批准用于人类表皮生长因子患者受体2阳性乳腺癌(8).

纳米材料作为药物有许多优点载体。纳米载体可以:i)增加水溶性和保护溶解在血液中的药物,改善药物的药代动力学和药理学特性;ii)以组织或细胞特异性的方式靶向药物输送,从而限制药物在肾脏、肝脏、脾脏的蓄积,和其他非靶器官,增强治疗效果;以及iii)提供成像剂和治疗剂的组合用于实时监测治疗效果(9,10).

本综述总结了纳米材料在癌症治疗中的应用。具体来说,我们讨论脂质体、聚合物纳米颗粒、树枝状聚合物的用途,胶束作为药物载体(图。2). 每一类纳米材料都具有独特的强度和局限性;因此,本次审查的主要目标是揭示不同纳米载体在不同领域的应用前景治疗应用及其相关分子靶点,以及他们的优点和缺点。

脂质体

脂质体由水核组成,水核周围有一层或多层磷脂和胆固醇,形成脂质双层。由于这种独特的结构,脂质体可以装载并将亲水性试剂保存在水室中脂空间中的疏水剂(11). 因为他们的成分很相似与细胞膜相比,脂质体更具生物相容性其他合成材料。此外,独特的表面功能配体修饰及尺寸和电荷使脂质体包覆聚乙二醇(PEG)变得有用用于特定的药物输送任务。

脂质体还有几个额外的优点药物输送应用的纳米载体。脂质体保护装载的药物不会降解,并防止不良接触药物对环境的影响,这可能会减缓药物的使用速度释放(1214). 特定的脂质种类,例如胆固醇和刚性饱和脂质,稳定脂质双层抵抗血浆蛋白的攻击并减少药物泄漏(13,14). 然而,目前面临的挑战脂质体作为药物载体的发展是如何控制的它们的分布和移除体内.

最近,一些研究集中于修饰脂质体药物释放机制。例如,毒品超声可以触发脂质体的释放(15,16),酶(17,18),灯(19,20),磁性(2123)或热疗(24). 药物释放脂质体也可以是结合配体介导的核酸靶向递送(2528).

此外,多功能和多成分配方(29)已经是旨在增强本地化选择性,允许特定针对不同的组织类型。(30)使用了甘草次酸(GA)修饰脂质体负载奥沙利铂(OX)用于肝靶向生物分布研究表明GA-OX脂质体与OX-脂质体AUC曲线下(AUC)为3.84。这些结果表明脂质体表现出优异的性能组织和器官特异性靶向。

脂质体不仅增加细胞内摄取但也可用于修饰抗癌药物,抗生素和DNA。使用AAN TAT脂质体平台,Liuet(等)(31)制造了一种阿霉素增强药物杀瘤效果并减少系统性不良反应。RNA脂质体平台是另一个有望提高疗效的策略(32). 最近,原细胞设计用于合并各种类型的修改,以实现综合纳米给药系统(图3). 化疗药物,短例如,干扰RNA和纳米粒子可以耦合具有或封装在纳米多孔硅芯中用于模拟采用定点给药的化疗。这个支撑脂质双层也可以用表面靶向分子,如融合肽和聚乙二醇,根据肿瘤类型或血管系统。

脂质体也可以作为非病毒载体用于基因传递,使脂质体/DNA复合物成为有希望的癌症基因治疗工具(33). 例如,费尔格纳及其同事(34)显影阳离子脂质体介导的基因递送,其中脂质体与特异性反义寡核苷酸结合生长因子受体结合蛋白2 mRNA(L-Grb2)。这些脂质体抑制Grb2蛋白表达,减少增殖bcr-abl阳性白血病细胞和延长生存期在携带bcr-abl阳性白血病异种移植物的小鼠中(35) ().

表一。

临床中的脂质体制剂试验或临床应用。

表一。

临床中的脂质体制剂试验或临床应用。

产品药物状态应用参考文献。
多西尔阿霉素已批准卡波西肉瘤,卵巢癌和乳腺癌(6,161)
DaunoXome公司柔红霉素已批准卡波西肉瘤(162)
利波多克斯阿霉素已批准卵巢和乳房癌症(163)
Myocet公司阿霉素已批准联合治疗转移性乳腺癌(155)
马尔基博长春新碱已批准元静态葡萄膜恶性黑色素瘤(156)
Onivyde公司伊立替康已批准晚期胰腺癌症(164)
脂蛋白抑制剂顺铂第三阶段胰腺,头部颈部、胸部、胃和非鳞状非小细胞肺癌症、间皮瘤(165)
斯蒂姆瓦克斯BLP25型特克莫肽第三阶段疫苗多发性骨髓瘤脑炎(166)
ThermoDox公司阿霉素第三阶段不可切除肝细胞癌(167)
CPX-351型阿糖胞苷+柔红霉素第三阶段急性髓细胞性白血病(168)
阿诺铂顺铂模拟第二阶段元静态大肠癌(169)
阿特拉赫纳维甲酸第二阶段急性早幼粒细胞性白血病、激素抵抗型前列腺癌(170)
阿图027PKN3小核糖核酸第二阶段实体肿瘤(171)
内标-1紫杉醇第二阶段乳房和胰腺癌(172)
LEP-ETU(发光二极管-ETU)紫杉醇第二阶段卵巢、乳房、,和肺癌(173)
LE-SN38型序号38第二阶段元静态结直肠癌(174)
MBP-426型奥沙利铂第二阶段胃,胃食管和食管腺癌(175)
OSI-211型卢托台坎第二阶段卵巢和头部和颈部癌症(176)
SPI-077顺铂第二阶段卵巢和头部和颈部癌症(177)
脂质体安那霉素安那霉素第一阶段/第二阶段急性淋巴细胞性白血病(178)
S-CKD-602型喜树碱模拟第一阶段/第二阶段复发或进行性宫颈癌(179)
OSI-7904L型胸苷酸盐合成酶抑制剂第一阶段/第二阶段高级结肠直肠、头颈部、胃和胃食管癌症(180)
抗-EGFR免疫脂质体阿霉素第一阶段实体肿瘤(159)
INX-0076公司拓扑替康第一阶段高级固体肿瘤(181)
INX-0125公司维诺瑞宾第一阶段高级固体肿瘤(182)
LEM-ETU公司米托蒽醌第一阶段白血病、乳腺癌、,胃癌、肝癌和卵巢癌(183)
脂质体组-2Grb2-反义寡脱氧核苷酸第一阶段急性髓细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病白血病(184)
利波索奥沙利铂第一阶段高级胃肠道癌(185)
LiPlaCis公司顺铂第一阶段高级或难治性肿瘤(186)

[一]EGFR,表皮生长因子受体。

聚合物

聚合物可分为:i)天然聚合物,例如蛋白质、肽、聚糖、淀粉和纤维素;ii)由天然单体合成的合成聚合物,例如,聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚乙二醇酸)(PLGA);和iii)微生物发酵聚合物,例如聚羟基丁酸(36). 自然合成聚合物构成了一个多样化的平台合成各种纳米粒子,包括脂质体,树状大分子和胶束(图。2).

聚合物纳米粒子、胶束、纳米聚合物(37,38),纳米凝胶(39)以及用于伤口愈合的纳米纤维被广泛调查(40,41).广泛用于纳米颗粒的天然聚合物合成包括壳聚糖、右旋糖酐、白蛋白、肝素、明胶和胶原蛋白(42,43). 壳聚糖包覆的PLGA纳米粒子(44,45)和壳聚糖纳米粒子(4649)能够以活性形式携带和传递蛋白质并运输它们特定器官。合成聚合物,如聚乙二醇化聚乳酸纳米粒子和PLA-PEG-PLA纳米粒子(5054),聚-LGA纳米粒子(55),单甲氧基聚乙二醇嵌段聚己内酯纳米粒(56)、和N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺共聚物(57),协助蛋白质的运输在药物胶囊里。此外,PEG涂层改善了聚乳酸纳米粒子在胃肠液中的稳定性延长循环时间(58). 热敏聚合物,其中温度是触发信号,也可用于控制和靶向药物输送(59).

纳米海绵由生物相容性材料制成,可生物降解聚合物纳米粒子,通过熔融制备PLGA纳米粒子上的红细胞膜囊泡挤压。纳米海绵由超交联的环糊精连接在三维网络中。纳米海绵形成尺寸小于500 nm的多孔纳米颗粒,因此它们很容易在血液中循环。作为“海绵”,它们可以吸收毒素,分泌物和肿瘤细胞自身产生的片段(37,38,60).它们的球形和负表面电荷使它们容纳小分子、大分子、离子的能力,以及结构中的气体。因此,纳米水池旨在通过靶向性提高化疗疗效耐药细胞(6062). 红细胞膜可以使用作为一件含有3000多纳米颗粒的斗篷。一旦他们吃饱了携带毒素的纳米池被肝脏安全地处理掉毒性低。因此,纳米水池设计用于表现出失调的任何类型的癌症或中毒,或细胞膜异常。

在聚合物输送系统中,只有一种基于白蛋白的纳米颗粒,蛋白结合紫杉醇(阿布沙星)(63),已获FDA批准用于临床治疗乳腺癌,非小细胞肺癌和胰腺癌(表二). 白蛋白纳米颗粒合并紫杉醇提高了并通过修改其药代动力学配方(64).鉴于这些成功,各种基于白蛋白的纳米颗粒,例如ABI-008型(65),ABI-009(66)和ABI-011(67),目前正在接受临床治疗试验。绑定-014(68)是第一个PEG-PLGA靶向聚合物纳米粒子达到第一/第二阶段转移癌治疗和KRAS阳性或鳞状细胞非小细胞肺癌。它的药物活性是传统多西紫杉醇的10倍肿瘤部位,延长药物在循环。此外,一种靶向环糊精-聚合物杂化物纳米颗粒(CALAA-01),一种短干扰RNA抑制剂抑制肿瘤生长和/或缩小肿瘤大小(69),在第一阶段临床试验中进行了测试。当前聚合物纳米载体的研究重点是阐明它们的作用机制、环境反应、活性靶向和复合材料。相关诊断和治疗平台仍需建设评估。

表二:。

装药聚合物纳米粒子临床试验或临床应用。

表二:。

装药聚合物纳米粒子临床试验或临床应用。

产品药物站台状态应用参考文献。
混悬液紫杉醇白蛋白纳米颗粒已批准乳腺癌,非小细胞肺癌、胰腺癌(63)
BA-003型阿霉素聚合物纳米颗粒第三阶段肝细胞的(187)
DHAD-PBCA-NP米托蒽醌聚合物纳米颗粒第二阶段肝细胞的(188)
ProLindac公司DACHPt公司HPMA聚合物纳米颗粒第二/三阶段晚期卵巢癌症(189)
ABI-008型多西紫杉醇白蛋白纳米颗粒第一阶段/第二阶段转移性乳房癌症、前列腺癌(65)
ABI-009型雷帕霉素白蛋白纳米颗粒第一阶段/第二阶段实体肿瘤(66)
2011年2月11日硫代可可碱二聚体白蛋白纳米颗粒第一阶段/第二阶段实体肿瘤,淋巴瘤(190)
绑定-014多西紫杉醇PEG-PLGA聚合物纳米颗粒第一阶段/第二阶段非小细胞肺癌症(68)
Cyclosert公司喜树碱环糊精纳米颗粒第一阶段/第二阶段实体肿瘤,直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌症(191)
CALAA-01公司小干扰RNA瞄准环糊精纳米颗粒第一阶段实体肿瘤(69)
多西他赛-PNP多西紫杉醇聚合物纳米颗粒第一阶段实体肿瘤(192)
纳米税紫杉醇聚合物纳米颗粒第一阶段腹膜的肿瘤(193)

[一]DHAD-PBCA-NP,米托蒽醌负载聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子;DACHPt、,二氯(1,2-二氨基环己烷)铂(II);HPMA、,N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺。

树枝状聚合物

树枝状聚合物是一类独特的聚合物自然界中发现的大分子。树枝状聚合物开始合成1970年至1990年期间,Buhlier(70)和托马利亚(71). 它们是球状的、纳米级的(1-100nm)具有复杂球形结构的大分子。树枝状聚合物其特点是:i)核心;ii)分支,称为“世代”,发源于核心;iii)具有at的重复单元至少一个分支结点;和iv)许多末端官能团(图4) (72,73).与线性聚合物不同,树枝状聚合物具有精确的可控性具有定制表面组的建筑。的分支树枝状大分子可以用各种各样的分子来修饰可用于被动诱捕和最终释放毒品或其他货物。树枝状大分子的分子结构可以微调,因为它们在几何上是对称的有许多外围官能团,一个内部分子空腔、可控分子量和纳米尺寸具有良好流体力学性能的优良纳米载体,通用性强,吸附能力强。

树枝状聚合物通过自组装和稳定形成有机或无机杂化纳米粒子。树枝状聚合物可以与脂质体相连(7476),纳米粒子(77,78)和碳纳米管(7981)至调节其溶解度以用作药物载体(74,82)和目标特定载体(8284)第页,共页检测试剂(如染料分子)、亲和配体、,放射性配体、显像剂或药物活性抗癌剂化合物。

由于合成化学和表征技术,新型树枝状载体迅速发展正在开发中。树突状物作为基因被广泛研究传递载体。例如,聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物具有浓缩DNA用于转染的能力。线路接口单元(85)使用五氟化物聚丙烯亚胺(PPI)树状大分子促进DNA转染疗效。PPI树枝状大分子上改性的七氟丁酸提高增强型绿色荧光蛋白的功效五种含氟PPI树状大分子的转染率均超过89%常规PPI。PPI的摄取效率树枝状大分子(由阳性的百分比表示染色细胞和平均荧光强度)优于G5-Arg110、bPEI 25K和四种商业转染试剂,包括Lipofectamine 2000(高达71%改进)。

高度分支树枝状大分子扩增适配体探针可以很容易地重建,并且对范围广泛的目标。他们能够通过如此高的灵敏度、可靠性和选择性是因为他们新颖的光学、磁学、电学、化学和生物属性(86). 例如,具有羧基的表面官能化PAMAM树枝状大分子,其粒子是用树状大分子扩增适配体探针用于固定DNA适配体;因此,它们可以作为瞄准目标的高效探针癌细胞。马利克(87)表明顺铂的结合物带有负电荷的第四代聚乙二醇化PAMAM树枝状大分子对B16F10固体具有抗肿瘤活性黑色素瘤。聚乙二醇化聚赖氨酸共轭甲氨蝶呤(PLL)树枝状大分子(G5,PEG1100)已被证明在HT1080大鼠和小鼠纤维肉瘤(88). 阿尔·贾马尔(89)报告称阿霉素和新型第6代阳离子聚乳酸树状大分子Gly-Lys63(NH2)64(分子量8149 kDa)产生系统性荷瘤小鼠的抗血管生成活性。树枝状聚合物纳米技术也被用于生产对比剂,包括分子成像中使用的试剂(90). 乔和石(86)、和Yang(91)例如,成功共轭合成超细氧化铁纳米粒子用Arg-Gly-Asp-改性树枝状大分子(G5.NHAc-RGD-FeO(运行)4NP)用于靶向磁性C6胶质瘤细胞的共振成像。

树枝状聚合物的优点是生物相容性好,容易从体内清除。PAMAM树状大分子具有大量表面氨基的纳米粒子生物相容性更强,在血清中循环时间更长小分子药物。树枝状纳米颗粒最终通过肾脏从人体中排出叶酸的代谢途径(84,92),生长因子(93),肽(94,95)、和抗体(96). 然而,树枝状大分子也有对正常细胞具有细胞毒性的缺点位于其外围设备上的组(97)如PAMAM、PPI和PLL阳离子基团具有生理稳定性。这种稳定性增加细胞毒性,不可避免地攻击正常细胞细胞。

胶束纳米粒子

胶束纳米粒子具有核和壳结构。聚乙二醇通常用作亲水外壳;带有的壳疏水结构域包括PLA(52)、PLGA(44,45),聚苯乙烯、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮),以及聚己内酯(56). 这些共聚物由于其天然的生物降解性而被广泛应用和生物相容性,以及它们包裹疏水性的能力药物。紫杉醇负载的初级mPEG-PLA聚合物胶束(Genexol-PM)于2007年获得FDA批准(98,99).它含有一种自由紫杉醇配方,并已被证明降低过敏等毒性反应的严重程度反应、高脂血症和周围神经病变。

胶束纳米粒子来自两亲性嵌段共聚物在水介质中的自组装高于临界胶束浓度(100). 核心,包括疏水结构域,起着贮存器的作用,保护药物免受溶解,而亲水外壳主要提供胶束结构的水溶性和空间稳定性(27). 使用此技术,不溶性药物,如紫杉醇和多西紫杉醇,可以覆盖一层水溶层以增强其亲水性并最终促进其生物利用度。亲水性外壳提供保护并延长循环体内,提供增强的渗透性和保持力。近年来纳米药物的数量已进入临床试验或市场(表III).

表三。

胶束纳米粒子在临床上的应用试验或临床应用。

表三。

胶束纳米粒子在临床上的应用试验或临床应用。

产品药物站台状态应用参考文献。
通用-PM紫杉醇mPEG-PLA聚合物胶束已批准乳腺癌(98)
Paclical公司紫杉醇聚合物胶束第三阶段卵巢癌(194)
SP1049C标准阿霉素Pluronic L61和F127聚合物胶束第二/三阶段肺癌(195)
NK105(挪威克朗105)紫杉醇PEG-PAA聚合物胶束第二/三阶段乳房和胃癌症(196)
NC-6004型顺铂PEG-PGA聚合物胶束第二/三阶段实体肿瘤,胃肠道和泌尿生殖道癌症(197)
NK012号机组序号-38PEG-PGA聚合物胶束第二阶段结肠、肺、,和卵巢癌(198)
脂蛋白聚糖喜树碱模拟聚合物胶束第一阶段/第二阶段肝脏和肾脏癌症(199)
NC-4016型奥沙利铂聚合物胶束第一阶段实体肿瘤(200)
NC-6300型表阿霉素聚乙二醇-b条-多环芳烃聚合物胶束第一阶段实体肿瘤(201)
NK911系列阿霉素PEG-PAA聚合物胶束第一阶段实体肿瘤(202)

[一]百万聚乙二醇,甲氧基聚乙二醇;聚乳酸;钉,聚乙二醇;聚丙烯酸;聚谷氨酸;多环芳烃。

随着精准医疗的兴起,胶束纳米颗粒在被动方面变得越来越重要有针对性的癌症治疗。表面的肽修饰胶束可以有效地用于精确靶向。具有共价键的整合素结合序列肽胶束可以主动靶向肿瘤(101). 嵌段共聚物是环保型的显示物理化学响应的响应修饰符温度等刺激(102104),pH值(105),灯(106),或电力(107). 一些嵌段共聚物可以生产功能信号和更高级别的信号(103,108);因此,由它们构成的胶束是称为智能嵌段共聚物胶束。自组装这种多肽共聚物可以由温度触发和pH值变化(105). (N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是一种温度敏感聚合物最低临界溶液温度为31–32°C的段(105). 它可以从使用PNIPAM-OH和聚乳酸的开环聚合反应合成(PNIPAM-b条-解放军)(104)以及自组装成双响应胶束载体。一系列双刺激响应聚合物,如PNIPAM-b条-PGA和PNIPAM公司-b条-PLL被合成为共聚物胶束材料(108). 阿霉素罐有效封装在PNIPAM中--聚乙烯(L-组氨酸)(PNIPAM-b条-PLH)胶束载体肝细胞治疗的控制给药系统癌症(109). 光敏包括叠氮化物、肉桂酰基、螺旋吡喃、香豆素、,和2-硝基苄基也被广泛用于癌症治疗设置(106,110,111).光动力疗法(PDT)是一种非侵入性治疗方式,用于包括癌症在内的各种疾病(112). 基于上转换的PDT近年来,纳米颗粒(UCNPs)受到了广泛关注。在近红外(NIR)光激发下,UCNP能够发射高能可见光,可以激活周围环境光敏剂(PS)分子产生单线态氧并杀死癌细胞(113,114)也代表了一个有希望的方向在未来的研究中(115,116).

生物降解药物传递的最大好处系统是药物有效载荷的受控释放场所和降解为无毒物质以消除通过代谢途径从体内(117). 有机物靶向生物降解共聚物、线粒体靶向金肽和辐射加热纳米组装共聚物(118,119)用于评估利用敏感性改变微环境线粒体温度升高。在一名热刺激,被动靶向生物降解胶束共聚物控制药物释放系统的纳米粒子是活化,导致纳米粒子缓慢降解为较小碎片和携带产品的释放最终增强药物对癌细胞的细胞毒作用。目前,新的生物相容性和/或生物降解性形成稳定胶束体系的刺激响应共聚物能够封装多种化疗药物正在开发中(120,121).

人们普遍认为非病毒载体是基因转移比病毒载体更安全(122). 基于聚赖氨酸是第一批用于基因转移的纳米颗粒。目前,PEG接枝PLGA-PLL(123),聚乙烯亚胺(PEI),聚磷酸(124)、和磷酸盐(125)胶束是用作生物分离和癌症的基因载体诊断。然而,阳离子聚合物基基因的应用由于聚合物与细胞膜和产生增加的毒性(122).

无机纳米材料

各种形式的无机纳米颗粒,包括量子点、超顺磁性氧化铁、金纳米粒子、,碳纳米管和其他金属和非金属纳米粒子或纳米团簇,提高放射治疗的效率并改善肿瘤成像(119,126). 其中一些无机物纳米颗粒足够小(10–100 nm),可以穿透毛细血管,可以在不同的组织中被吸收。其他是较大,需要在疾病特定的解剖部位分娩用于被动瞄准。多功能纳米器件也成为靶向癌症的工具(42,43,127).这些设备不仅可以包含药物有效载荷,还可以包含特定受体靶向剂,如抗体或配体,以及磁共振成像对比剂。量子点金纳米粒子具有独特的光学、电学和磁性(128)那个有利于成像细胞内定位和贩运多功能运载工具。药物也可以在连接、封装、,被纳米材料基质吸收、包裹或溶解。然而,在早期临床试验中,一些无机纳米材料,如金纳米粒子(129)和二氧化硅纳米颗粒(130),遇到了障碍,包括毒性和缺乏稳定性。氧化铁纳米颗粒,纳米热(131),用于治疗胶质母细胞瘤获得临床使用批准。使用NanoTherm,肿瘤可以包埋物诱导的磁热疗热消融超顺磁性氧化铁。

通过以下方式延长患者生存期的挑战使用纳米载体

许多实体瘤会产生多种生物学特性与正常组织不同的特征(132). 异常肿瘤结构包括血管系统受损,细胞外基质异常(ECM)和高间隙流体压力(IFP)可产生影响纳米治疗药物有效交付的限制因素(133,134). 还有血管外的需要克服的障碍,纳米粒子可以通过这些障碍渗出,但不能穿透肿瘤的ECM(135). 众所周知肿瘤血管不规则及其异常血流静脉和淋巴引流受损间质流体压力,使营养物质扩散整个肿瘤的化疗效率很低,因此纳米载体有效扩散面临的挑战井(136).

脂质体和聚合物是应用最广泛的生物降解纳米载体,因为其生物相容性,生物降解性和机械性能。然而,由于不良反应及其交互作用的机制在纳米粒子、肿瘤微环境和肿瘤细胞中,这些纳米载体只能为患者提供短暂的延长生存(表四). 尽管如此脂质体药物输送的众多成就配方主要降低了系统毒性,而不是提高疗效。例如,亲水性药物,如顺铂被脂质体双层修饰以减少药物内部毒性。然而,降解脂质体需要时间用于释放嵌入式药物的载体。因此,长时间的体循环和最小的副作用可能导致疗效差体内尽管如此,它仍然具有挑战性在高浓度和特异性药物之间实现最佳平衡肿瘤组织的生物利用度和延长脂质体稳定性全身循环(137).

表四。

纳米材料作为药物载体:优点和缺点。

表四。

纳米材料作为药物载体:优点和缺点。

纳米材料优势缺点
脂质体受控释放,降低毒性,提高稳定性分销和拆卸机构,断裂体内
聚合物多样性,可控分子量发炎的反应,降解途径
树枝状聚合物纳米腔体,受控释放,自组装免疫反应,血液毒性
胶束的纳米粒子简单处方,被动靶向放大产生,细胞毒性
无机纳米材料多功能,可修改,能够结合诊断和治疗金属毒性,稳定性,储存

尽管在生产方面取得了许多进展稳定、高效和安全的生物聚合物,仍存在争议关于聚合物纳米材料的安全性。一些聚合物是自身细胞毒性(41,138). 已经证明例如,PEI破坏质膜的稳定性并激活效应因子caspase-3;因此,PEI似乎是一种促凋亡剂(138). 炎症和免疫也有回应报告(139141). 然而,PLGA可以表述为一种酸性产品,可引发炎症反应显示出最小的系统毒性和良好的生物相容性在体外体内(142). 因此,配方方面的进步,合成和改性生物降解聚合物有望提高治疗效果,减少不良反应。

与其他类型的纳米载体相比,树枝状大分子由于其独特的特制表面。树状大分子的毒性主要归因于外围设备(97). 阳离子具有高电荷密度和高分子量的树枝状大分子,例如因为PAMAM、PPI和PLL在生理上更稳定条件。这种稳定性增加了它们的细胞毒性,因为外围多余的正电荷,使细胞膜。然而,稳定性也可能导致一些不利因素效果(143145). 幸运的是,中性或阴离子磺化、羧基和膦化基团已经证明毒性较小(73). 鉴于这一进展,下一步步骤是用最低毒性试剂,以适应生理条件。

其他特别紧急关注的纳米颗粒是胶束和无机纳米材料,它们带来了挑战具有不稳定性、潜在毒性、细胞毒性、免疫性反应和慢性炎症(146,147). 对于特定的靶向治疗,胶束和无机纳米材料可以用受体刺激剂,如PH、光和磁共振成像造影剂,这种治疗的一个主要限制临床应用的方法是组织渗透性差能力(148,149).

旨在克服这些缺点的研究将促进纳米材料作为药物输送载体的使用,以及最终提高患者生存率。理想情况下,抗癌药物纳米治疗应该能够无需全身性丢失,容易穿透肿瘤的核心,进入肿瘤目标分子所在的细胞,并彻底根除肿瘤。

结论与展望

纳米技术备受关注它在癌症治疗中的应用相对较新不断发展。尽管如此,很明显纳米材料有希望的癌症治疗工具。尽管取得了进步正在开发用于癌症治疗的药物输送系统,许多关键问题仍然需要解决。分子上靶向药物优先调节功能蛋白,因此它们可以用来治疗疾病(150)就像癌症一样以异常蛋白表达和激活为特征。然而,这种瞄准机制可能会受到纳米材料的稳定性与多种药物的开发抗药性和癌细胞的异常积累。这个能够用多种化学方法或物理活性组件允许交付不同的药物。因此,可以组织纳米药物载体并针对特定部位的化疗、热疗、,光动力疗法和放射治疗。尽管金属基纳米粒子引人注目,毒性仍然很大关键问题。纳米毒理学问题也需要解决以便更有效的癌症治疗策略发达的。值得注意的是,针对不同患者的联合治疗方案由于多种机制,癌症类型仍然是一个挑战癌症的发展。纳米颗粒药物联合治疗因此,携带者需要在临床前和临床水平。修改和具有成熟配方的功能化纳米材料,包括改进本地化、生物分布、,纳米药物系统的生物相容性和疗效体内,以满足精确癌症诊断和治疗。

致谢

我们感谢新闻部的Yazmin Salina女士临床癌症预防和ELS的Amy Ninetto博士德克萨斯大学科学出版系安德森癌症中心校对和编辑手稿。本研究获得了云南省优秀博士生(6011418150致Z.Li),健康和云南省计划生育委员会(no.L-201205 to K.)。王),和胃肠病研究所基金会,卫生和计划生育附属研究机构云南省委员会(2014NS122 to K.Wang)。

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2017年8月
第38卷第2期

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