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p53状态与电离辐射生物效应的关系（综述）

  • 作者：
    • 孔晓翰
    • 德海于
    • 王兆毅（音）
    • 李思杰

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  • 在线发布时间： 2021年7月14日     https://doi.org/10.3892/ol.2021.12922网址
  • 物品编号： 661

  • 版权：©香港 等。这是一篇开放存取文章，在条款创意公共资源属性许可证。

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摘要

放射治疗广泛用于癌症患者的临床治疗，可以单独使用，也可以与手术或化疗联合使用，以抑制肿瘤的发展。然而，放射治疗有时可能不会完全杀死所有癌细胞，因为某些细胞可能产生抗辐射性，从而抵消辐射的影响。放射抗性的出现与细胞的遗传背景和表观遗传调控有关。p53是一种重要的抑癌基因，在细胞中低水平表达。然而，当细胞受到应激诱导的刺激时，p53的表达水平会增加，从而防止基因组破坏。这种机制在维持细胞稳定性和抑制致癌方面具有重要作用。然而，突变和缺失破坏了p53的抗癌功能，并可能导致癌变。在肿瘤放射治疗中，癌细胞中p53的表达状态与放射治疗的疗效密切相关。因此，了解p53表达如何影响细胞对辐射的反应，对于解决放射抗性问题和改善放射治疗效果具有重要意义。在本综述中，使用PubMed数据库搜索了1979年至2021年间发表的研究文献(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站/)关键词如下：野生型p53、突变型p53，长非编码RNA，microRNA，基因突变，放射抗性和放射敏感性。从检索到的相关研究中，总结了不同p53突变体与细胞辐射敏感性之间的关系，以及p53影响细胞辐射敏感性的分子机制。本研究的目的是为理解和解决放射耐药性提供有用信息，帮助临床研究人员制定更准确的治疗策略，并改善p53突变癌症患者的放射治疗结果。

介绍

1979年，多个实验室同时在癌细胞中发现了一种高表达的~53kDa蛋白将这种蛋白命名为p53蛋白。最初，p53基因是被认为是致癌基因(1,2)，但后来被证明是几个组的肿瘤抑制基因(三,4).

p53作为肿瘤抑制基因的作用主要是通过转录调控机制实现细胞凋亡和衰老。正常情况下，野生型p53（第53页重量)由于其与E3泛素连接酶MDM2的相互作用。然而，一旦DNA受辐射损伤的共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）基因可能被激活，ATM直接或间接磷酸化p53(5——8). 在这种情况下，p53蛋白是受到许多翻译后修改的影响，例如磷酸化、乙酰化、泛素化、SUMO化，neddylation和甲基化。这些修饰抑制p53与MDM2结合，使p53成为一种稳定的转录因子结合特定DNA序列，激活多个靶点基因[如p21、Bax和p53-凋亡的预调节调节剂（PUMA）]，通过同源重组修复DNA并保持基因组的完整性(9——11). 在此外，p53还抑制炎症反应(12)修复断裂的DNA双链(13)并保持新陈代谢体内平衡(14).

p53的功能取决于其结构。p53基因蛋白质由三个主要结构域组成。N端域与p53的反式激活能力有关，是一种无序且固有的未展开区域，由反激活结构域和富含脯氨酸的区域。中央结构域是p53的关键组成部分，控制p53序列特异性DNA结合活性与促进DNA-p53蛋白相互作用。该地区也是易受突变影响，已知突变发生率>90%人类癌症。C末端结构域也是无序的控制翻译后修改的结构域p53活性(15).

p53与恶性疾病

p53蛋白状态与p53相关基因状态。癌细胞可能有三种不同的p53基因状态：第53页重量，突变型p53（p53公吨)和p53缺失（零型p53或p53无效的) (16). p53突变很常见，发生于约50%的人类癌症(17,18). 最常见和最有特色的p53突变是错义突变（75%）。其他变更包括移码插入和删除（9%），无义突变（7%）、沉默突变（5%）和罕见变化(19,20).第53页公吨基因编码p53公吨蛋白质。第53页公吨防止细胞凋亡，促进细胞增殖和癌细胞的转移(21). 第53页公吨停用序列特异性DNA结合活性，从而导致正常的p53抑癌功能与肿瘤细胞的无能第53页重量异二聚体形成四聚体复合物，从而破坏二聚体功能(22). 在加法，p53公吨导致另一个“功能增益”（GOF）这不仅促进了肿瘤的进展、迁移和代谢也会增加肿瘤细胞对放射治疗的抵抗力(23,24).这种结果归因于多种基因的上调第53页公吨，包括磷酸酶和紧张素同源物c-myc，NF-κB，p16INK4A（墨水）、第63页和第73页(25——30).

研究还表明，某些肿瘤第53页无效的状态(31). 这个p53缺失导致G1-S检查点阻断失败对放射治疗更具抵抗力的肿瘤(32).

一般来说，携带p53的癌细胞重量比携带辐射的细胞对辐射更敏感第53页公吨或p53无效的(6,33,34). 安深入理解p53和放射敏感性将有助于提高放射治疗和改善患者预后。

p53状态与放射敏感性

放射治疗是最常见的癌症之一治疗，可与化疗或各种恶性肿瘤的外科治疗(35). 辐射通过引起DNA损伤。一旦发现DNA损伤，细胞传感器蛋白质，如ATM，向效应器和磷酸化某些靶点，如p53(7).

抗辐射性是一个关键的限制因素放射治疗效果(36).多种细胞信号通路和因子参与抗辐射性，如p53-p21和p53-Bcl-2途径(37,38). 在这些途径中，p53途径被认为是最重要的监管机构(39,40).

53mt和抗辐射性

p53的作用机制公吨原因抗辐射性最初是由Brachman提出的等(41)当他们照射头部和颈部鳞状细胞癌与p53的检测公吨细胞比p53更耐辐射重量细胞。Hinata也验证了这一结果等(42)他用膀胱癌细胞系证明p53重量-G1中介导的细胞周期阻滞相位增加了放射敏感性。同样，威廉姆斯等(43)报告称p53的放射抗性公吨Li-Fraumen综合征成纤维细胞细胞与G1期阻断能力降低有关。

然而，某些研究表明第53页公吨可能会增加辐射敏感性(44). 比亚尔等(45)建立四种大鼠肺上皮细胞对辐射暴露后细胞存活的影响表明p53的存活率公吨单元格是显著低于其他细胞系。川岛et（等）铝(46)观察到类似的并推测这一结果归因于第53页公吨不能诱导细胞周期阻滞，表明p53公吨细胞对DNA更敏感比p53损伤重量细胞。

p53重量和辐射敏感性

许多细胞学实验表明第53页重量细胞比第53页公吨单元格(42,47). 通过评估12Gy照射人卵巢癌细胞系60公司射线，凝集素等(48)证明p53重量细胞对辐射更敏感比p53公吨细胞存活率为0.4和0的细胞，分别是。与上述研究一致，Cheng等(49)确定辐射诱导的细胞凋亡在第53页重量与p53相比公吨肺癌细胞。在添加，Pirollo等(50)表明p53的引入重量增加了p53的放射敏感性无效的细胞。体内实验也证实了这一结果。加拉多等(51)引入p53重量和p53公吨转化为p53无效的老鼠，然后对小鼠进行辐照，结果发现肿瘤p53的生长较慢重量小鼠比p53公吨老鼠。

p53null和辐射敏感性

某些研究表明第53页无效的细胞比第53页重量细胞。Servomaa公司等(52)头颈部存活率的比较不同p53状态的肿瘤细胞p53缺失的患者对γ射线照射更敏感，这表明p53诱导的依赖性凋亡途径可能在这些放射治疗中的细胞。

然而，对这一机制的看法是矛盾。第53页无效的-相关的抗辐射性是在肿瘤细胞中也观察到。洛等(53)注射三种肿瘤细胞不同p53变异体进入大鼠和受照射肿瘤负荷大鼠，他们指出p53中的肿瘤无效的胡扯并且凋亡细胞数量显著增加p53蛋白含量较低重量胡扯。梅里特等(54)和松井等(55)还确定p53缺失提示细胞抗辐射性。据推测抗辐射性通常被认为包括抑制作用p53依赖性凋亡。

其他假设和临床试验

某些研究表明，p53公吨与抗辐射性无关(56,57).切莱比(34)建议差异与细胞的遗传背景有关品系和p53突变类型。某些临床研究重点研究了p53突变体和辐射效应。塔达et（等）铝(58)建议第53页公吨可以延长癌症患者的生存率接受放射治疗。科赫等(59)确定放射治疗后携带p53的患者的总体生存率公吨个单元格未受影响，但有局部复发的风险。

p53突变位点与放射敏感性

虽然在整体上观察到p53突变基因，有六个突变热点分布在DNA-结合域。这六个热点位于密码子175中，245、248、249、273和282(60).不同的p53突变类型可能导致明显不同的细胞功能及其对放射治疗效果的影响当突变位于同一域时。梅内德斯等(61)表明不同的p53突变在转染后产生不同的细胞表型，导致细胞存活或凋亡。细胞暴露于辐射，目标基因的表达水平，如p21，MDM2、Bax和mutS同源物2，与细胞周期相关不同p53诱导的细胞凋亡公吨突变体是不同的；因此，它们的生物活性转染剂完全不同。Okaichi公司等(62)转移了四种类型的突变型p53基因分别分布在密码子123（Thr→Ala），143（Val→Ala）、175（Arg→His）和273（Arg>His）进入人体骨肉瘤Saos-2细胞（p53无效的)并辐照用X射线照射的细胞。结果表明，辐射敏感性表达突变p53蛋白（123Thr→Ala）的细胞数量高于表达其他突变类型蛋白质的细胞，而p53蛋白在143、175和143氨基酸处突变的表达273不影响细胞辐射敏感性。此外同一组用12种不同的类型进行了类似的实验并确定热点突变可能导致p53与DNA结合能力的丧失，从而导致转录功能。然而，环域中的突变不会改变p53蛋白的构象及其正常功能保留。他们还证明，突变发生在p53蛋白的N末端影响下游第21页WAF1（加权平均1）表达与放射敏感性(63,64).

突变型p53及其靶基因

第53页公吨改变正常细胞内通过与各种因素和通过抑制凋亡或促进修复。关系的说明在这些基因和p53之间公吨可以增强了解肿瘤发生并发现其他方法治疗肿瘤。

辐射破坏DNA结构并激活阻断细胞周期进程的某些蛋白激酶途径启动DNA修复过程。p53是主要的下游基因DNA损伤激活激酶途径中的效应器及其主要作用p53的作用是促进辐射诱导的细胞凋亡。活化的p53通过反式激活触发G1期阻滞第21页Waf1型使细胞有更多的时间进行DNA修复(65). 此外，p53上调促凋亡分子PUMA和NADPH氧化酶激活剂1，以及激活Bcl家族成员Bax，促进细胞凋亡不可修复细胞与组织稳态的恢复(66).

在p53突变的情况下，第53页公吨-介导的转录激活、细胞周期阻滞和凋亡反应可能被取消。此外，p53公吨加速肿瘤增殖并诱导放射/药物电阻(67——70). 这种抵抗机制可能是归因于p53的调节公吨.MYC是一个主要头颈部鳞状细胞癌中突变型p53 GOF的介体（HNSCC），导致放射抗性和高局部复发HNSCC比率。招募p53公吨MYC发起人增加MYC稳定性和持续表达(71). 甘奇等(72)证明了第53页公吨/依赖MYC的签名改变了HNSCC细胞的放射敏感性。PP2A细胞抑制剂（CIP2A）激活多种致癌蛋白并促进其增殖各种癌细胞。p53抑制CIP2A的表达。基姆等(73)表示CIP2A通过衰减调节癌细胞的放射抗性HNSCC中细胞衰老的机制第53页公吨他们照射了携带不同p53突变体对细胞存活的影响和CIP2A表达水平，他们观察到CIP2A在抗辐射HNSCC细胞中表达第53页公吨抑制CIP2A可增强放射敏感性其中p53公吨-破坏细胞。一氧化氮（NO）合成酶2（NOS2）产生高水平的NO，作为细胞毒性或细胞保护剂。松本等(74)表示之后人胶质母细胞瘤细胞系的放射治疗第53页公吨，NO受p53上调公吨.英寸此外，上调NO表达导致p53在p53中的积累重量-通过转染细胞细胞间信号转导途径。这些结果表明辐射敏感性降低可能是由于由于存在NO-诱导G1期p53触发的癌细胞修复逮捕。

p53-microRNA相互作用放射治疗

miRNAs构成一类小的非编码RNA参与调节多细胞行为的分子，比如基因表达、细胞分裂、分化、凋亡，代谢与癌症发展(75——77). 这个miRNAs与各种信号因子的通讯提供了一个提高放射治疗疗效的巧妙切入点。进一步了解miRNAs在肿瘤放射敏感性中的作用，尤其是它们与p53的关系，有助于形成解决中普遍存在的抗辐射问题的新思路癌症治疗和提供更有效的治疗适合放射治疗患者的策略。

p53和miRNA相互作用在调节细胞对辐射的反应。例如，p53诱导DNA损伤细胞中miR-34的表达miR-34的过度表达增强了放射敏感性(78,79).miRNAs与p53 mRNA的3′UTR结合并抑制p53翻译，负调控p53相关基因，如p21和MDM2，以及诱导细胞周期阻滞和放射抗性。线路接口单元等(80)报告称与胃癌复发相关的miR-375，通过调节p53的表达。他等(81)在人类肺癌中观察到细胞，辐射上调miR-300和通过诱导p53/apaf1相关G2期降低放射敏感性细胞周期阻滞和凋亡。相反，miRNAs可能刺激p53的表达与肿瘤放射敏感性的提高(82,83).歌曲等(84)指示在宫颈癌患者中，miR-375过度表达放射治疗后。miR-375抑制p53和导致细胞周期停滞在G1期，从而增加辐射敏感性。

辐射诱导的p53过度表达也抑制miRNA的水平，并对辐射效果产生负面影响(85). miRNA let-7家族成员辐照后不同细胞的功能不同(86). let-7的目标之一是KRAS，会产生放射抗性(87).在某些癌细胞中，诸如let-7a和let-7b（let-7家庭成员）在照射后被抑制抑制与p53相关重量表达式。萨利赫等(88)辐照过的第53页无效的和p53重量小鼠结肠癌细胞并观察到let-7降低了第53页重量细胞而非p53无效的细胞。在此外，实验表明，功能性p53直接与miRNA处理酶Drosha相互作用，并抑制let-7a和let-7b的转录调控表达照射后细胞内。

放射治疗中p53与lncRNA的相互作用

LncRNAs构成一类非编码RNA，具有长度>200bp，在染色质中起调节作用修饰、转录和转录后基因监管。越来越多的lncRNA已被证明在肿瘤的发展和治疗中具有重要作用。lncRNAs的增加可能被用作检测癌症的标志物特异性疾病与提高肿瘤早期诊断率(89).

LncRNAs参与细胞的各种机制调节辐射敏感性，如DNA损伤修复、细胞周期阻滞和凋亡。LncRNA和p53相互作用可能调节细胞辐射敏感性。张等(90)和Wang等(91)表明lncRNAs参与辐射诱导DNA后的非同源末端连接途径损伤，加速损伤修复并减少辐射敏感。杨等(92)报道lncRNA重编程调节因子（ROR）增加抑制结直肠癌细胞的放射抗性p53/miR-145轴是已知的肿瘤抑制；他们测定了p53蛋白的水平和miR-145，以及与X射线照射相比，结肠细胞在X射线照射后增加lncRNA ROR缺陷细胞。在食管癌方面，王等(93)观察到lncRNA结肠癌相关转录物2通过以下途径促进放射抗性抑制p53促凋亡信号通路。啤酒et（等）铝(94)表明p53具有辐射诱导细胞调节中的核心作用通过调节几种lncRNAs的表达实现凋亡，包括肿瘤蛋白p53通路辅阻遏物1（Trp53cor1）和牛磺酸上调（拖船1）。他们治疗人类外周血高剂量γ辐射的单核细胞Trp53cor1作为p53的下游靶点细胞照射后上调caspase-3增加；他们还观察到IR后细胞中lncRNA Tug1水平升高p53下游靶基因lncRNA Tug1促进细胞增殖促进细胞周期阻滞和细胞凋亡的放射敏感性通过调节各种miRNAs，包括miR-222-3p，miR-221-3p、miR-132和miR-29a。

结论与展望

在过去40年中对p53肿瘤结构、作用和突变的认识抑制基因，越来越明显的是，p53具有在肿瘤抑制和治疗中的重要作用，及其重要性是其缺失或突变。肿瘤细胞中p53的缺失或突变导致p53正常抗肿瘤功能丧失并促进其发生以及癌症的转移。研究结果总结过去30年证明第53页公吨增强肿瘤对放射治疗的抵抗力抑制癌症治疗的疗效。p53状态，到在一定程度上，可以被认为是一种有用的生物标志物辐射敏感性，提倡提高辐射剂量，延长照射时间，或选择更合适的治疗策略，即化疗、靶向治疗和p53患者的免疫治疗公吨.

确定p53在促进抗辐射性可以帮助医生制定准确的治疗方案患者对策与提高放射治疗效果以及患者的预后。作为本研究的一部分，总结p53研究的历史和p53之间的联系表达与辐射反应(表我)以及与p53和抗辐射性(图1)是提供。具体来说，非编码RNA在p53诱导的总结了抗辐射性，这在以前的报告和类似的审查。本审查为对传统理论的延伸和补充。它是尊重这些机制作为进一步指导的基础癌症的分析、实验室研究和临床实践接受放射治疗的患者。

表一。

p53的历史总结p53表达与辐射相关性的研究响应。

表一。

p53的历史总结p53表达与辐射相关性的研究响应。

项目详细信息和（参考文献）
p53发现识别错误作为致癌基因(1,2)
作为肿瘤的作用抑制基因(三,4)
p53结构(15,18,19,21,63)
p53功能p53的调节器(5——8)
p53的靶基因(9——11,21,24——29,60,64,65,70——72)
p53和炎症反应(12)，DNA双绞线断裂(13)和代谢内稳态(14)
第53页公吨和辐射第53页公吨增加抗辐射性(22,23,40——42)
第53页公吨增加辐射敏感性(43——45,61)
第53页重量和辐射第53页重量增加辐射敏感性(32,33,41,46——50)
第53页无效的和辐射第53页无效的增加抗辐射性(31,52——54)
第53页无效的增加辐射敏感性(44,51)
p53相关辐射途径p53-p21途径(36)
p53-Bcl-2-半胱氨酸蛋白酶通路(37)
p53-miRNA放射治疗中的相互作用p53诱导miR-34的表达和增强放射敏感性(76,77)
miR-375调节p53表达与降低放射敏感性(78)
miR-300减少p53诱导的放射敏感性(79)
miR-375抑制p53降解并增加辐射敏感性(82)
Let-7减少了p53的放射敏感性重量单元格(86)
p53-lncRNA放射治疗中的相互作用lncRNA ROR通过抑制p53增加放射抗性(90)
lncRNA CCAT2通过抑制p53促进放射抗性(91)
p53调节辐射诱导细胞凋亡的调控
lncRNA Trp53cor1和拖船1(92)

[一]第53页公吨，突变型p53；第53页重量，野生型p53；第53页无效的p53缺失；lncRNA，长非编码RNA；miR/miRNA，microRNA；CCAT2，结肠癌相关转录物2；Trp53cor1，肿瘤蛋白p53通路辅阻遏物1；拖船1，牛磺酸上调1；ROR，重新编程的调节器。

致谢

不适用。

基金

这项工作得到了主题的部分支持科技部安排方案吉林省（授予SL 20190201209JC，授予SL 20200201123JCDY）。

数据和材料的可用性

数据共享不适用。

作者的贡献

DY和SL对概念和设计做出了贡献文章的第页。XK起草了手稿。ZW起草了该图和表格，并修改了手稿。所有作者均已阅读并批准了最后的手稿。数据身份验证不是适用。

道德批准和同意参与

不适用。

患者同意发布

不适用。

竞争性利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

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2021年9月
第22卷第3期

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