介绍
肝细胞癌（HCC）排名第五世界范围内常见的肿瘤，预后较差。它的出现有近年来一直在增长。估计的发病率每年约有50万至100万起新病例，导致全球每年有60万人死亡(1). 手术切除和肝脏移植是肝癌的主要治疗方法患者，但仅适用于15%的患者(2,三). 上一个研究表明，Ras/Raf/MEK/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在肝癌的发生和发展(三). 本次审查的重点是协会Ras/Raf/MEK/ERK信号通路与肝癌之间。
Ras/Raf/MEK/ERK级联的机理反应
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是一种广泛存在于真核细胞。以前的研究发现了四种不同的MAPK：i）ERK；ii）c-Jun N末端激酶（JNK）；iii）ERK5；和iv）p38 MAPK（第38页）(4). ERK级联反应可以被各种刺激物激活，如受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体。激活后，它可以调节增殖、分化和凋亡(5).
Ras/Raf/MEK/ERK级联反应是一个重要的MAPK中的信号通路。各种刺激可以激活相应的细胞表面受体反过来激活信号转导途径和产生合适的生物响应(6). Ras/Raf/MEK/ERK级联反应是信号积分的关键因素转导途径。通过传输受体Ras/Raf/MEK/ERK级联反应激活转录调节基因表达。简单地说，流程涉及：i）Ras招募并激活蛋白激酶Raf；ii）Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶促进MEK1/2（MAPK/ERK激酶）双特异性蛋白激酶及其活化ERK1/2；和iii）活化ERK1/2磷酸化几个底物并调节不同的转录因子，导致基因表达(7).
Ras/Raf/MEK/ERK通路在肿瘤中的作用细胞
各种机制可以激活Ras/Raf/MEK/ERK肿瘤细胞级联反应：i）染色体异位，如BCR-ABL；ii）细胞因子突变，如Flt-3、Fms和Kit；和iii）野生或突变受体的过度表达，如表皮生长因子受体（EGFR）。Ras/Raf/MEK/ERK级联磷酸化在细胞凋亡过程中的重要作用凋亡调节因子，如Bad、Bim、Mcl-1、caspase-9和备受争议的Bcl-2。Ras/Raf/MEK/ERK级联播放在细胞周期调节、凋亡和细胞中的各种作用微分(8). 增加的关于Ras/Raf/MEK/ERK级联反应的证据主要集中在激酶，转录因子、凋亡调节因子和半胱天冬酶家族(9).
Ras/Raf/MEK/ERK中的激酶蛋白通路
Ras是一种小GTP结合蛋白。它是各种途径中的上游分子，如MEK/ERK，PI3K/Akt和RalEGF/Ral途径(10). Ras拥有Ha-Ras、N-Ras、Ki-Ras 4A和Ki-Ras 4B亚型，其中Ki-Ras 5A和Ki-Ras4B为来自不同切割位置的同一基因(11). 不同亚型的影响调节不同的途径是不同的。Ki-Ras比MEK/ERK途径中的Ha-Ras(12)，但是PI3K/Akt途径中的Ha-Ras诱导作用强于MEK/ERK途径。不同Ras亚型的突变频率在人类癌症中也是不同的。的突变频率Ki-Ras在大多数类型的癌症中较高，而突变N-Ras的频率仅在某些癌症中较高。Ras公司在里面原地基因扩增和异常激活，导致在30%的人类癌症中发现Ras的持续表达(13).
Raf家族成员（Raf-1、B-Raf和A-Raf）是RasERK通路的效应物和上游激活物。拉夫，a丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以磷酸化蛋白质直接或通过MEK/ERK激活促进蛋白质磷酸化下游调控凋亡过程。以前的研究重点关注Ras产生的Ras/Raf/MEK/ERK途径激活突变而忽略了Raf突变。最近的研究有发现某些癌症的B-Raf突变率很高，例如，黑色素瘤的B-Raf突变率为27-70%，36-53%甲状腺乳头状癌中，结肠癌中为5–22%，30%卵巢癌(14——17). 突变可能发生在不同的B-Raf蛋白的位置；然而，大多数常见的突变发生在残基号600处，取代缬氨酸谷氨酸（V600E）(14). V600E型黑色素瘤和甲状腺中90%的Raf突变是由突变引起的癌症(9). B-Raf被视为Ras/Raf/MEK/ERK级联反应中最重要的激酶(14). 变异的B-Raf可以激活MEK和ERK下游，激活野生型和突变型B-Raf，从而进一步激活MEK和ERK(18).
MEK1和MEK2是涉及的相关蛋白激酶在Ras/Raf/MEK/ERK信号转导级联中。这个级联参与多种流程的监管包括细胞凋亡、细胞周期进展、细胞迁移、，分化、代谢和增殖。MEK1/2是酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸双重特异性蛋白激酶。MEK1是在其激活过程中被S218和S222的磷酸化激活RAF激酶催化的片段。Raf的三名成员家族可能促进MEK活化，但其生物活性有效性不同（B-Raf>Raf-1>>A-Raf）(19). 突变型MEK激活消除造血细胞和铅的细胞因子依赖性NIH-3T3对形态变化的影响(20).
ERK1/2是MAPK超级家族的成员，可以介导细胞增殖和凋亡。因此，ERK是一个关键成员在Raf介导的Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中。ERK1/2号机组是两种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶亚型，其可以被激酶MEK1/2的双重特异性激活。活化的EPK可以磷酸化相应的蛋白激酶在细胞质、细胞膜和细胞核中使信号通路的级联反应多样化。那里ERK1/2下游多达160个目标分子(9). ERK1/2可导致不同转录因子的磷酸化，如Ets-1，c-Jun、c-Myc和NF-κB(21). 它可以也通过磷酸化激活转录因子CREB核糖体S6激酶(8). 使用除ERK外，没有其他激酶能够激活各种下游基质。以前的研究表明，即使是ERK激活的细微变化可能导致其调节作用(22).
Ras/Raf/MEK/ERK途径发挥作用在耐药性方面
Ras/Raf/MEK/ERK级联反应与细胞对化疗的耐药性。通过用细胞因子依赖性阿霉素和紫杉醇耐药FL5.12细胞，McCubrey等发现这些细胞ERK表达增加，对Raf/MEK高度敏感抑制剂(9). 其他关于MEK基因缺陷细胞表明，MEK的激活可以增加细胞对阿霉素的抗性10倍(9). 另一方面缺陷细胞对阿霉素的敏感性提高。张等使用HCC细胞显示对化疗药物5-FU与p-ERK的表达(7). 在胸部癌症，激活的Raf能够导致阿霉素和表达药物泵Mdr-1和Bcl-2的紫杉醇耐药性抗凋亡蛋白(9). 这些结论为进一步提高疗效提供线索通过阻断Ras/Raf/MEK/ERK通路来减少药物电阻。
Raf/MEK/ERK通路可能与其他途径
Ras/Raf/MEK/ERK途径的作用可能是被其他信号转导途径增强或减弱。一项研究FL5.12细胞对细胞因子的依赖性表明，细胞因子当Raf、MEK、PI3K或Akt被独立激活(23). 然而，细胞因子依赖性当Raf/MEK和PI3K/Akt途径通过引入激活物同时激活拉夫和阿克特基因。该结果表明，Raf/MEK和PI3K/Akt信号通路能够通过以下途径增强细胞增殖相互作用(23).
通过抑制肿瘤治疗Ras/Raf/MEK/ERK途径
近年来，Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路已成为癌症治疗的重要靶点研究。Ras、Raf、MEK、ERK等下游抑制剂分子已经开发出来并部分用于临床试验(24). 由于MEK抑制剂不是ATP竞争对手，他们对癌症感兴趣研究人员。ERK，由于其ATP-投标袋，类似于周期依赖性蛋白的表达没有受到抑制。因此，ERK抑制剂不构成调查人员关注的焦点。
甲乙酮抑制剂的研究进展临床前应用
根据小鼠实验结果对于结肠癌细胞，发现多达80%的肿瘤MEK抑制剂PD184352（也称为CI-1040）(25). 它已经显示出来了突变型B-Raf细胞对MEK的敏感性更高抑制剂(26). 在突变型中B-Raf细胞，PD184352有效抑制ERK活性cyclin D1表达减少，而在正常B-Raf细胞中，PD184352未能有效抑制ERK激活降低cyclin D1的表达。为了减少cyclin D1的表达需要更高剂量的MEK抑制剂。与野生型B-Raf细胞、突变型B-Rav细胞需要大量较小剂量的MEK抑制剂可产生>50%的细胞增殖抑制率(26).动物实验的结果促进了MEK抑制剂治疗癌症的临床试验。例如，乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌，PD184352（CI-1040）达到II期试验，其抗肿瘤作用评估疗效和安全性。然而，PD184352没有透露对上述癌症具有有效的抗肿瘤特性，临床试验不得不暂停(27). PD184352的故障可能是解释人在体外新MEK抑制剂的试验，PD184161.克莱因等(28)通过接种研究PD184161的效果将肝癌细胞移植到裸鼠体内。该研究的结果表明PD184161抑制了裸鼠的肿瘤形成，但对致瘤小鼠无明显疗效。PD184161时MEK首次应用于细胞和肿瘤细胞活性显著降低。然而，从长远来看，MEK表达逐渐恢复到正常水平，表明第一轮药物治疗后存活下来的细胞适应MEK抑制剂并迅速失去其高灵敏度。这些结果得到了几个肿瘤细胞实验的证实(26). 在2005年ASCO会议上引入了更有效的MEK抑制剂PD0325901。PD0325901，目前正在进行II期临床试验强烈抑制ERK激活(29).
Raf抑制剂正在试验中阶段
建议对Raf抑制剂BAY43-9006进行试验B-Raf在黑色素瘤细胞中具有活性，并能减少B-Raf表达对细胞周期过程和提高细胞凋亡率(22). 因此，也采用了BAY43-9006在临床试验中。
证据表明存在肿瘤干细胞在许多肿瘤细胞中(30)和尽管癌症干细胞仅占肿瘤（0.1-2%），它们能够独立表达MEK/ERK水平。胚胎干细胞增殖没有需要任何ERK激活；相比之下，ERK水平较高表达对胚胎干细胞自我复制的影响并促进其分化(31). 肿瘤干细胞的If特性与胚胎干细胞相似，MEK抑制剂可能不能切除肿瘤但能促进肿瘤复发。
Ras/Raf/MEK/ERK通路在肝脏中的作用癌症
表达增加肝癌组织和肝癌细胞中的Ras/Raf/MEK/ERK激酶
Ras/Raf/MEK/ERK途径在肝癌的发病机制。首先，Ras基因作为信号转导途径的上游成分发生突变30%的肝癌病例(32). 第二，Raf激酶在大多数HCC病例中过度表达(33). 第三HCC中的许多上游生长因子，如EGF、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子-β、，（PDGF-β）和转化生长因子-α（TGF-α）联合应用使用RTK并激活Ras/Raf/MEK/ERK途径(34).
在一些人类原发性肿瘤和细胞系中，我们观察活性ERK。102例患者中有36%报告了活性ERK原发性肿瘤组织和138个肿瘤细胞系(35). 奥卡等报告ERK肿瘤组织中的表达比对照高1.5至32.9倍在正常组织中(36). 在胸部肿瘤组织中ERK的表达是肿瘤组织的5到10倍而不是副癌组织(37). 吉田等发现p-ERK53%肝癌组织中的表达高于副癌组织(38). 伊藤等研究表明，ERK在肝癌组织中的表达比副癌组织高1.1至3.1倍，以及转移性副癌组织中ERK的激活水平HCC低于年副癌组织的平均水平肝癌，提示癌旁组织ERK水平肝癌组织明显高于正常肝组织(39). 这些水平略低于肾脏中观察到的水平癌症和乳腺癌与肾癌和乳腺癌中的副癌组织。肝癌中的副癌组织伴随再生以及慢性炎症导致的重建，例如慢性肝炎和肝硬化。对于神经损伤的病例再生和炎症的联合作用导致ERK增加肝癌副癌组织的活性(40).
值得注意的是，ERK需要在多大程度上被激活加速细胞增殖和/或分化确定。伊藤等通过转移胰岛素发现受体底物-1（IRS-1）对NIH/3T3细胞的作用，IRS-1的表达水平增加，ERK活性扩增2至3倍与对照组相比(41).IRS-1在肝癌Hep3细胞中的过度表达能够增加ERK激活水平提高1.4X并降低血清转移生长因子介导的细胞凋亡与需求(42). 因此，在HCC中，即使是低水平的ERK活性能够超过代偿性细胞生长的调控机制及有效信号的传递至下游。
ERK磷酸化激活多种靶分子促进肝脏发育癌症
以前的研究表明，ERK主要被发现肝癌细胞核内；因此，值得注意的是建立ERK与基因表达的关系。是的确定ERK被激活后进入细胞核(43)并激活了一些转录因子通过磷酸化。ERK会诱导c-Fos通过磷酸化与血清反应因子结合三级复合因子/Ets-like激酶-1(44). 激酶缺陷突变的ERK抑制c-Fos的表达和转化(45). ERK还通过激活c-Jun磷酸化(46). c-Fos和c-Jun共同构成转录激活因子-1（ap-1），包括c-Jun同型二聚体、c-Fos和c-Jun异二聚体(47). 转录激活因子-1能够与转录激活结合上游启动子区的因子-1结合位点及其诱导包括细胞周期蛋白在内的多个基因的转录D1（细胞周期蛋白D1）(48). 细胞周期蛋白D1是通过细胞周期的G1期进展所需的，以及当细胞进入S期时降解(48). 发现细胞周期蛋白D1过度表达以HCC表示(49). 此外，细胞周期蛋白D1能够诱导不稳定性DNA扩增，导致单元格(50).
伊藤等发现c-Fos的表达44%的HCC患者的蛋白质高于副癌组织和c-Fos表达水平呈正相关ERK蛋白表达(39).细胞周期蛋白D1通过ERK转录并激活在ERK激酶活性方面，细胞周期蛋白D1的表达也受到抑制(51). 这些结果表明细胞周期蛋白D1的表达可能由c-Fos的表达介导，c-Fos的表达由ERK公司。此外，转录因子-1诱导转录基质金属蛋白酶（MMP）。MMP在许多恶性肿瘤中的表达细胞外基质的水解成分或重建细胞外基质，从而促进侵袭和转移(52). 这种机制可能也存在于肝癌中，导致肿瘤侵袭和转移。
当肝癌直径约为2厘米研究表明，对于小于2厘米的肝脏肿瘤，只有10%体积增长了1.5倍以上，而50%的较大肝肿瘤（直径超过2厘米）增长了1.5倍以上(53). 伊藤等表明肿瘤大小增加导致ERK表达增加水平(39). 他们的结果显示大肿瘤中ERK表达水平的增加（>2cm）明显高于较小肿瘤（<2厘米）(39).
p-ERK是ERK的磷酸化形式被视为Ras/Raf/MEK/ERK下游的关键组件通路。张等(7)通过测定四种肝癌细胞株中p-ERK的基本表达不同的入侵能力发现SMMC-7721、MHCC97-L、MHCC97-H和HCCLM6的p-ERK在以及p-ERK在侵袭性MHCC97-H和HCCLM6显著高于非侵入性SMMC-7721。这些发现表明Ras/Raf/MEK/ERK通路可能与HCC的侵袭和转移有关。
肝细胞生长因子（HGF）能促进细胞增殖生长和抑制细胞增殖。冢田等(54)研究了这种关系HGF对HepG2细胞增殖的抑制作用与Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径。他们的结果显示MEK阻滞剂可以抑制HepG2细胞的增殖PD98059，并且抑制作用是浓度依赖性的。什么时候？PD98059浓度达到10µmol，激活水平诱导ERK降低，HGF抑制细胞增殖已完全恢复。然而，当PD98059浓度增加或减少，这种抑制并不完全恢复。这些结果表明HepG2细胞增殖需要ERK调节，而这些相反的影响取决于ERK公司。
抑制Ras/Raf/MEK/ERK通路肝癌中的抑制剂
MEK抑制剂PD98059、U0126和ERK1/2反义寡核苷酸在细胞增殖、凋亡、，肝癌Hep3B细胞和HepG2细胞的细胞周期与肿瘤发生由维斯纳研究等(55). MEK抑制剂抑制ERK1/2磷酸化，而ERK的总表达没有显著改变。这些作者还表明ERK1/2反义寡核苷酸抑制ERK1/2蛋白表达式。PD98059、U0126和ERK1/2的抑制作用反义寡核苷酸对Hep3B和HepG2增殖的影响细胞呈浓度依赖性。两种MEK抑制剂发挥了通过阻碍细胞周期、改善凋亡率和降低肿瘤发病率。U0126被抑制ERK1/2磷酸化更有效及抗肿瘤作用用力强于PD98059。HepG2细胞表现出更多对ERK1/2抑制作用的敏感性磷酸化和药物治疗效果更明显在这些细胞中。Hep3B细胞对ERK1/2更敏感ERK1/2反义寡核苷酸介导的下调。单元格与HepG2细胞相比，生长抑制更为明显。这些结果表明阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号传导pathway具有多种抗癌特性，这些作用包括取决于细胞的敏感性和不同的抑制Ras/Raf/MEK/ERK通路中的药物模式(55).
肝炎病毒之间的相关性和Ras/Raf/MEK/ERK途径
在发展中国家，特别是亚洲国家，慢性HBV或HCV是HCC的主要来源(56). 病毒之间的关系感染和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路提示HBV X蛋白可诱导ERK活化(57). 结果显示丙型肝炎病毒核心蛋白可以与H-ras结合并转化肌纤维母细胞瘤(58)，表明病毒感染可能参与调节信号转导，可能与ERK激活有关肝癌。
施密茨等显示，肝癌患者丙型肝炎感染患者p-ERK1/2水平升高与有乙型肝炎病毒和无乙型肝炎病毒的HCC患者相比病毒感染(59). 的结果佐藤等提示丙型肝炎病毒核心蛋白包膜糖蛋白E2可激活ERK通路(60). 丙型肝炎病毒感染是一个主要原因慢性肝炎、肝硬化和肝癌的病因。然而丙型肝炎病毒在发病中作用的确切机制HCC仍有待确定。
总之，Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路激活在其发生发展中起着重要作用HCC。此外，Ras/Raf/MEK/ERK途径抑制剂可能为肝癌的近期治疗提供了一种有效的选择未来。
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