1.简介
作为一种致命疾病，癌症对整个人类。尽管现代医学取得了进步，癌症仍然是全世界死亡的主要原因。此外，肿瘤学疾病的数量表现出稳定全球生态不良导致的增长率，尤其是当考虑微塑料对上皮屏障的影响粘膜的(1)，以及农业杀虫剂的负面影响(2)空气中的硝酸盐中毒(三)和饮用水(4)、红肉的消费(5)居住在工业区附近设施(6).
研究重点是社会重要形式的癌症，包括肺癌、乳腺癌和结直肠癌（CRC），是最常见的肿瘤疾病之一(7). 结肠镜检查(8)随后进行形态学分析结肠活检样本并不总是能满足有效的预防CRC(9-11).结肠活检样本的额外病理形态学检查，涉及分子医学方法，可以显著提高诊断范围。然而，癌前病变的切除只是没有解决在高危患者。可能的解决方案之一是制定药物治疗方案以进行调节负责细胞再生的分子机制结肠粘膜的成分。在这种情况下重点可以放在降低β-catenin水平，这是功能活动的最关键指标肿瘤细胞。
本综述讨论了β-catenin在糖尿病患者中的药理调节作用高危人群的癌前大肠病变开发CRC。
2.现状
在具有社会意义的癌症类型中，CRC脱颖而出。60-70岁时疾病发病率最高，并且随着年龄的增长而增加(12). 危险因素包括遗传遗传综合征(表一),传染病和非传染病、生活方式风险因素(表二)和炎症肠道疾病（IBD）。
 | 表一最常见的遗传结直肠癌综合征。 |
表一
最常见的遗传结直肠癌综合征。
| 世袭姓名综合征 | 的类型继承 | （参考文献） |
|---|
| 家庭腺瘤性息肉病（FAP）综合征 |
自我支配 | (113) |
| MMR基因突变综合征 |
自我支配 | (114) |
| 林奇综合征 |
自我支配 | (115) |
| 缪尔·托雷综合征 |
自我支配 | (116) |
| 耶格综合征 |
自我支配 | (117) |
| 考登综合征 |
自我支配 | (118) |
| 青少年息肉病综合征 |
自我支配 | (119) |
| 锯齿状息肉病综合征 | 未知 | (120) |
| 加拿大克朗凯特综合征 | 无可靠数据可获得的 | |
| 表二常见的生活方式因素结直肠癌。 |
表二
常见的生活方式因素结直肠癌。
| 风险因素 | （参考文献） |
|---|
| 低社会经济水平地位 | (121,122) |
| 超重和肥胖 | |
| 久坐不动的生活方式 | |
| 吸烟烟草 | |
| 酗酒 | |
| 低纤维、高脂肪饮食 | |
| 红色的消耗和煮过头的肉 | |
| 胰岛素抵抗糖尿病 | |
| 肢端肥大症 | |
| 器官长期免疫抑制的移植 | |
| 长期雄激素剥夺，剥夺 | |
CRC家族史是主要风险之一因素，以及综合征的存在，如家族性腺瘤性息肉病（FAP）、错配修复（MMR）基因突变、，Lynch、Muir-Torre、Peutz-Jeghers、Cowden、青少年息肉病常染色体显性遗传型锯齿状息肉病综合征遗传类型未知的Cronkhite-Canada综合征(表一).
多项研究的结果表明有阳性家族史的患者CRC导致的死亡率。之间链接的可能解释CRC家族史和生存率的提高与癌症相关的家庭可以使生活方式更加有意识选择，如戒烟和增强体质活动。另一个贡献者可以更频繁、更彻底早期发现癌症的筛查因此，可以提高生存的机会。遗传的CRC患者与无家属患者的差异历史可能是对现有对比的另一种解释存活率。研究表明，CRC患者和积极的家族史更有可能提高水平微卫星不稳定性，这可能导致生存率提高费率。确定家族史对CRC的预后并非易事，因为遗传和应考虑环境因素；因此，进一步需要进行研究(13).
在20-49岁的人群中CRC在九个国家（德国、美国、澳大利亚、，加拿大、新西兰、英国、丹麦、斯洛文尼亚和瑞典），虽然只有三个国家的发病率（意大利、奥地利和立陶宛）(14)，一半以上的患者没有家族史中有这种疾病(15).
在北美、欧洲和大洋洲的老年人。越来越多的在年轻人中观察到CRC的流行在三个不同的国家拥有九个不同的高收入大陆(14).
同时，右侧CRC的频率这使得客观上更难在内窥镜检查(16)，按原样结肠梗阻迟发症状一例结肠右侧直径较大(16).
结肠镜检查是诊断结肠肿瘤(16).50岁以上的患者经常会发现癌前病变年的结肠直肠筛查。绝大多数除了偶尔的胃痛和消化不良的其他症状(17).
癌症前期病变的诊断结肠镜检查相对容易；然而，近端肿瘤结肠的某些区域在常规内窥镜检查中很难看到(16)由于直径较大结肠的右侧部分。这导致后者肠梗阻和其他CRC症状的表现(16). 移除此类癌前病变是预防CRC的关键步骤。
3.临床和形态学特征结肠的癌前病变
欧洲胃肠内镜学会建议使用冷套扎法切除≤9 mm in的息肉大小。解热凝联合粘膜提升术用于去除大小≤20mm的无柄息肉。如果息肉是有蒂且尺寸大于20 mm，头部较大或直径>10 mm的阀杆应使用透热凝固和肾上腺素注射相结合阀杆或带有一种预防性机械技术止血。然而，较大的尺寸、可见的侵入迹象和内镜超声的诊断范围并不总是结论足以选择唯一正确的息肉治疗方法消除(10); 因此，迫切需要可能需要进行形态学分析。
世界卫生组织（2019）(18)区分CRC和锯齿组织结构，管状和管状卵泡腺瘤，局灶性上皮内瘤变伴慢性炎症(表III). 此外，作为临床实践证明，结直肠癌前病变通常具有混合的组织学模式，既有锯齿状，又有管状组件，也没有关于什么类型的腺瘤，或其分子性质。出现锯齿状结构的癌前病变是由于肠形成层增殖受损隐窝底部的上皮，导致增殖细胞进入根尖切片和发育锯齿状图案(图1A)由于争夺基板位置的竞争(18).
| 表III癌前病变及其亚型结肠。 |
表III
癌前病变和亚型结肠。
| 姓名损伤 | 类型 | （参考文献） |
|---|
| 息肉样病变具有锯齿状组织结构 | HP/增生息肉 | (18) |
| | MVHP/微泡增生性息肉 | |
| |
GCHP/富杯状细胞增生息肉 | |
| | SSL/sessile锯齿状病变是否伴异型增生 | |
| | TSA/传统锯齿状腺瘤 | |
| 管状绒毛的腺瘤 |
TA/管状/常规腺瘤 | |
| |
TVA/绒毛状/管状卵泡状腺瘤 | |
| 焦点的慢性炎症性肠上皮内瘤变病 | 炎症性肠病疾病 | |
基底部增殖区的定位典型的结肠隐窝切片无异型增生指标与锯齿状腺瘤相比，增生性息肉以增殖物水平移位为特征沿自身粘膜肌层的区域，锯齿状分布进入地穴底部，基底扩张，不对称增生伴异型增生征象，形成锯齿状狭缝类似肠套叠的结构和异位隐窝(图1B) (18).
管状腺瘤的形态显示存在腺窝，大多具有典型的结构，伸长，数量增加。上皮细胞增大的深染细胞核具有不同程度的分层、纺锤形成和极性丧失，以及杯状细胞数量的进一步总体减少。这个小管卵泡状腺瘤的特征是存在指状突起，因隐窝伸长而出现(图1C).
结直肠癌前病变的一个单独亚型炎症性肠病的病变是上皮内瘤变为以下疾病的鉴别诊断带来了额外的并发症与IBD无关的锯齿状腺瘤和常规腺瘤。这个IBD异型增生和其他癌前病变被认为是唯一的异常增生细胞的定位，通常发生在散发性腺瘤时的上隐窝和整个隐窝结肠炎期间(18,19) (图。一维). 事实上，形态学家通常无法准确评估切线性质引起的发育异常细胞的定位第节，石蜡包埋样品的错误放置解决这个问题的方法之一是使用分子基因诊断。
4.CRC的分子标记
减少DNA甲基化和相关表观遗传基因表达障碍(20,21)游戏发育过程中特别关键的病理生理作用CRC的。DNA甲基化的破坏是由DNA甲基转移酶(挪威船级社)负责全基因组甲基化模式(22); 特别是甲基化状态甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子区基因(23,24)其破坏主要是与基因突变有关克拉斯和BRAF公司基因(25)在22%的增生性息肉，25%无柄锯齿状腺瘤，50%锯齿状腺癌(24).
蛋白质，骨形态发生蛋白3，N-myc下游调节基因4，annexin A10(25-27),Runt-related转录因子3，细胞因子抑制剂信号传导1，神经蛋白1，钙通道，电压依赖性，T型，α1G亚单位，胰岛素样生长因子2，p16，人类mutL同源物1和MSX2相互作用核靶蛋白(28-30)被描述为基因组甲基化受损的标志物CRC的状态。DNA甲基化状态的损害是典型的CRC右侧患者、女性患者、，老年人(31)以及基因组高度不稳定性(32-34).
基因组不稳定是突变的自然结果肿瘤过程的积累和驱动力。A类在这一现象的发展中起核心作用的是MMR基因表达的表观遗传失败作为一个纠正不正确配对核苷酸的系统，缺失或DNA复制过程中出现的错误碱基的内含物。伴随着基因组不稳定的细胞增殖通过非整倍体的发育，在65-85%的散发性大肠肿瘤(35-38岁),并且经常伴有腺瘤性息肉病的突变大肠杆菌(空气污染指数)，肿瘤蛋白p53(TP53型)，连环蛋白β-1磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α基因，在20%的病例中(39).空气污染指数基因突变可以引发双管卵形的(40至42)锯齿状腺瘤(43,44).
在第一批出现增长的标记中表达，是非编码RNA CCAT1和HOTAIRCRC患者血浆；他们的表情是CRC患者明显高于CRC患者健康控制。其他循环IncRNAs被描述为CRC检测的潜在生物标记物包括LOC285194、RP11-462C24.1和Nbla12061、91H、PVT-1和MEG3、NEAT1和NEAT2(45).
血清胰岛素样生长因子水平结肠癌患者的结合蛋白-2升高与结肠的肿瘤性改变有关癌胚抗原浓度(45)以及丙酮酸激酶M2。
Dbf4依赖性激酶基因，其抑制Wnt-signaling途径在CRC细胞中表观遗传沉默，是由于启动子高甲基化。DKKS通过干扰RNA促进癌细胞生长和侵袭在体外(45).
当癌前病变转变为CRC时许多分子机制被激活，导致病理改变细胞中β-catenin水平升高。这个Wnt信号通路在这一过程中起着至关重要的作用。
5.β-catenin在转化中的作用癌前病变转化为CRC
β-catenin在Wnt信号转导中起关键作用调节对称和正常干细胞和癌干细胞的不对称分裂细胞。β-catenin与多蛋白破坏复合物结合，包括APC、Axin、酪蛋白激酶1和糖原合成酶激酶（GSK）-3，不存在Wnt配体。第二结果是GSK-3磷酸化β-catenin，导致其蛋白酶体的最终降解。
Wnt-ligands使用跨膜受体，卷曲低密度脂蛋白受体相关蛋白4/5，影响细胞。这种复合物激活细胞质蛋白脱胶，阻止β-catenin降解并使GSK-3β失活，导致β-catenin在细胞质中积聚并产生条件，允许β-catenin进入细胞核，激活T细胞因子/淋巴增强因子结合因子并触发的表达式C-MYC公司，细胞周期素依赖性激酶4，WNT1诱导的信号通路蛋白-1，过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)和其他基因。
作为增加β-连环蛋白的一种替代机制癌前病变细胞的合成，两者的直接激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B雷帕霉素（mTOR）信号通路的（AKT）/哺乳动物靶点是抑制凋亡的主要信号通路已经描述了细胞内AKT的直接激活。
PI3Ks是参与细胞增殖、分化和存活的调节，通过抑制大肠杆菌凋亡促进细胞生长癌细胞及其对化疗效果的影响代理人(46).
AKT公司(AKT公司原癌基因），起作用在几种类型的细胞死亡以及细胞外信号分子的破坏、氧化、，渗透应激和缺血性休克，磷酸化GSK-3β和增加肿瘤干细胞中β-catenin的含量。在反过来，mTOR形成两个多蛋白复合物：mTorc1和mTorc2，能够对抗性地调节彼此的活动，而第一个减少，第二个增加β-catenin含量(图2).
较高的β-catenin水平激活端粒酶（第三），导致它们的延伸病理改变的细胞和增加的转化生长因子β（TGFβ），使用SMAD和DAXX，死亡相关蛋白6信号通路激活PI3K/AKT/mTOR轴。这导致β-连环蛋白的积累(47)和触发癌前病变中的上皮-间充质转化单元格(48-50),同时激活蜗牛、捻线、Slug、锌指电子盒结合同源异型盒（ZEB）1，ZEB2，淋巴增强因子结合因子1和其他转录因子。
EMT最关键的部分是抑制E-cadherin合成，参与紧密连接的形成在上皮细胞之间，波形蛋白的表达增加，平滑肌肌动蛋白、纤维连接蛋白和基因，负责上皮细胞的间充质表型。增加的合成细胞外基质金属蛋白酶完成癌前病变向CRC的转化及鉴别能够侵入周围组织的细胞深入到远处器官。在这方面，β-连环蛋白癌前病变细胞内的积聚使已激活CRC转换的指示(51); 然而，现有的方法如前所述，用于诊断癌前病变和CRC不包括标准化的免疫组织化学评估β-catenin的核表达，尽管事实上大肠癌化学预防的文献资料降低β-catenin水平。
6.炎症性肠病和CRC
鉴别诊断中的某些困难癌前病变和CRC与IBD相关，涉及感染、过敏反应或药物导致的粘膜损伤，这会对杯状细胞产生不利影响粘蛋白，在肠道之间起物理和化学屏障的作用微生物群与粘膜(51).
中性粒细胞和单核细胞首先对借助于白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤形成的趋化梯度坏死因子（TNF）-α细胞因子，趋化因子（C-C基序）配体8，C-X-C基序趋化因子配体10趋化因子，巨噬细胞炎症蛋白2，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子(52).
中性粒细胞通过以下途径消除病原体吞噬作用、活性氧的形成和基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶和中性粒细胞的释放细胞外陷阱。人们普遍认为，一旦中性粒细胞完成任务后，应立即进行细胞凋亡，减轻炎症，促进周围环境恢复组织和恢复正常组织内稳态。通常通过以下方式调节局部中性粒细胞活性免疫抑制细胞因子，尤其是IL-10和TGF-β由M2激活的巨噬细胞产生迁移到成矿区。在IBD的情况下，这不会发生过度的金黄色刺激(52).
活化的中性粒细胞的积聚，巨噬细胞和树突状细胞促进隐窝的变化结构、细胞间接触的破坏和完整性导致隐窝脓肿的形成其特点是增加了促炎细胞因子、TNF-α和IL-1β，以及非细胞因子炎症分子，吸引T细胞和中性粒细胞到炎症区域(图3). 反过来，M1激活的巨噬细胞与肠成纤维细胞协同诱导纤维化过程，这是一个不成比例的合成和积累细胞外基质成分，导致粘膜组织结构、溃疡的形成和结肠壁疤痕，严重并发症CRC的内镜和形态学诊断(52).
综上所述，分子标记表明病理过程的系统性是特殊的诊断值。对于这些标记物没有共识，但确实如此已知中性粒细胞、单核细胞以及在一定程度上，树突状细胞是由一种常见的巨核细胞系的多能干祖细胞造血干细胞的直接后代。这样做是合理的假设干细胞或祖细胞的基因突变可能会阻止免疫细胞发挥其调节功能，导致其永生并导致疾病进展。
描述了类似的场景(53)作为可能的表现之一这种现象称为克隆造血在老化的正常过程(54).这种现象是基于这样一个事实：到了70岁，骨髓造血干细胞从350000到1400000个突变，包括DNMT3A型，四甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2测试)，额外的性梳，如-1，蛋白质磷酸酶1D，Janus激酶2(JAK2号机组)，拼接因子3b亚单位1，丝氨酸/精氨酸富集剪接因子2，TP53型,鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α刺激活性多肽和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。如果哪怕是其中之一这些突变似乎能够保证相对其他克隆的相应造血干细胞克隆，a克隆扩张状态出现，一方面，显著增加血液系统癌症的风险另一方面，促进突变免疫细胞的出现克隆，导致许多慢性炎症疾病(54).
CHIP的典型突变发现于造血干细胞、单核细胞和粒细胞。个人与DNMT3A型突变中的IL-6水平很高血液；小鼠巨噬细胞TET2测试刺激时发生突变通过细菌内毒素，显示出显著增加产生IL-1β、-2、-6和-8。这个JAK2号机组突变是总是伴随着粒细胞的强烈激活IL-6和-18的分泌增加，但没有增加C反应蛋白水平。基于此，可以准确评估结肠的局部过程，考虑到现有的分子和遗传干细胞和免疫细胞中发现的损伤(53).
7.化学性前列腺炎
IBD是一个不可修改的风险因素CRC的发展(54). 其中一个慢性炎症性肠病相关患者发生CRC的重要原因炎症，这是公认的促进CRC的因素。这个对此负责的机制尚未完全理解(55). 在抑制炎症可能潜在地降低IBD相关CRC的风险，只有有限的证据表明抗炎药，通常用于治疗IBD，具有化学预防作用癌症患者(55).
降低β-catenin水平是关键Wnt信号通路的组成部分在预防与以下因素无关的癌前病变慢性炎症。参与信号传导的基因和蛋白质CRC和抑制剂的途径列于表四(56-58).
| 表四基因、蛋白质和抑制剂。 |
表四
基因、蛋白质和抑制剂。
| 基因 | 蛋白质 | 结肠通路癌症 | 抑制剂 | 来源/（参考） |
|---|
| 克拉斯 | 克拉斯 | ERK、PI3K/AKT/mTOR、，RAS，调节干细胞的多能性，WNT信号传导路径 | 格拉西布 | MedChemExpress公司 |
| | | | 林特基布 | |
| | | | Sotorasib公司 | |
| | | | Adagrasib公司 | |
| BRAF公司 | BRAF公司 | ERK、PI3K/AKT/mTOR、，RAS、WNT信号通路 | 乌拉拉非尼 | MedChemExpress公司 |
| | | | 利非拉非尼 | |
| | | | 蒂诺拉非尼 | |
| | | | 抗癌药124 | |
| | | | 埃塞拉非尼 | |
| | | | 阿夫托美替尼 | |
| | | | 贝尔瓦拉芬尼 | |
| 空气污染指数 | APC/DP2.5型 | WNT信号路径 | 4个APC氢溴化物 | MedChemExpress公司 |
| | | | 埃夫特拉基莫德阿尔法 | |
| | | | Drotrecogin alfa公司激活 | |
| | | | 丹尼科潘 | |
| TP53型 | p53/TRP53基因 |
突变激活的TP53转录 | 凯维特林盐酸 | MedChemExpress公司 |
| | | | 底漆-1 | |
| | | | Eprenetapopt公司 | |
| | | | 雷贝马德林 | |
| CTNNB1公司 | 连环蛋白β-1/β-连环蛋白 | PI3K/AKT/mTOR，WNT公司信号通路 | SSTC3型 | MedChemExpress公司 |
| | | | 5-氨基水杨酸酸的 | |
| | | | 阿司匹林 | |
| | | | 尼美舒利 | |
| | | | 曲格列酮 | |
| | | | 贝扎贝特 | |
| PIK3CA公司 | P110α | PI3K/AKT.mTOR、ERK、，肿瘤中TNF、PD-L1表达和PD-1检查点通路 | 阿尔卑斯山 | MedChemExpress公司 |
| | | | Vevorisertib公司 | |
| | | | 塔塞利西卜 | |
| | | | Vevorisertib公司 | |
| | | |
三盐酸盐 | |
| C-MYC公司 | bHLH公司 | 重量，JAK-STAT信号通路 | 伊达鲁比星 | MedChemExpress公司 |
| | | | 盐酸 | |
| | | | 阿格莫尔B | |
| | | | 大叶茜草素 | |
| CYCD公司 | 细胞周期蛋白依赖激酶 | Wnt、河马、，JAK-STAT信号通路 | 阿伏西地布 | MedChemExpress公司 |
| | | | 塞利西克利布 | |
| | | | 帕尔博西利布 | |
| | | | 利波昔单抗 | |
| | | | 阿贝马奇利布 | |
| WISP1型 | WISP1型 | Wnt信号路径 | 卡巴齐塔塞尔 | MedChemExpress公司 |
| | | | 多西紫杉醇 | |
| | | | 紫杉醇 | |
| JAK2号机组 | JAK2号机组 | PD-L1表达和PD-1检查点、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR信令路径 | 托法替尼 | MedChemExpress公司 |
| | | | 巴基替尼 | |
| | | | 拉索替尼 | |
| | | | 乌帕达西替尼 | |
| | | | 费德拉蒂尼布 | |
| | | | 阿布罗西丁 | |
| GNB1（地面1） | GNB1（地面1） | PI3K/AKT/mTOR、RAS、，MAPK信号通路 | BEZ235型 | (56) |
非甾体抗炎药（非甾体抗炎药）
柳氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸药物酸（5-ASA）被认为是抗炎预防剂药物。磺胺嘧啶治疗至少3个月是尽管患有这种疾病，但被认为具有保护作用活动(59).
最近的荟萃分析证实了化学预防1.2g/天剂量的5-ASA药物对IBD患者的影响，尤其是溃疡性结肠炎患者，而成功率仅为在预防CRC方面取得了成绩，但没有发育不良(60). 另一项研究表明在相同剂量下，美沙拉秦与风险降低相关(61). 5-ASA具有化学预防作用效果，通过各种途径实现(62). 5-ASA诱导的S期减少DNA突变的频率(63,64).合成酶活性和活性氧物种的形成也是减少(65,66). EGF和c-Myc的抑制途径诱导细胞凋亡(66,67). 这个Wnt/β-catenin途径被调节，PPAR-γ被激活5-ASA，导致细胞增殖抑制(68). 最后，5-ASA抑制NF-κB途径并阻断环氧化酶（COX）-2依赖性和癌细胞的COX-2非依赖性生长(69,70).有证据表明β-catenin被抑制(71).
阿司匹林对预防和COX抑制致大肠癌伴IBD的治疗酶，因为它们是阿司匹林研究最深入的靶点(72). 之后风险降低了20%使用5年，使用10年后降低30%，而将剂量增加到100毫克/天可将风险降低10%，高达325毫克/天，增加35%(73).阿司匹林还局部降低β-catenin的表达(74).
目前，据我们所知，没有阿司匹林对IBD诱导的保护作用的证据CRC，因为IBD患者由于导致结肠粘膜损伤，随后溃疡的发展，使其使用风险更加严重而不是潜在的好处(75).
其他非甾体抗炎药，如舒林酸，已被证明诱导结肠癌细胞凋亡COX抑制剂在CRC治疗或预防中的作用与IBD无关。СОб-2抑制剂、尼美舒利和PPARγ配体曲格列酮能有效抑制结肠致癌作用，尼美舒利具有更强的抑制作用效果优于曲格列酮(76).
非IBD相关性CRC的化疗药物还包括氨基水杨酸盐，因为它们能够抑制COX，脂氧合酶、血小板活化因子、IL-1β和消除活性氧物种(77).
根据科学出版物，使用400每日mg塞来昔布可通过以下方式降低腺瘤复发率34%，将晚期腺瘤的风险降低55%导致致命后果的可能性降低7倍(78).
抗寄生虫药物
贝扎贝特还能降低结肠直肠癌的发病率腺癌，尽管程度比尼美舒利和曲格列酮。在大肠腺癌中，尼美舒利的使用，曲格列酮和苯扎贝特被证明能抑制细胞增殖活性，诱导细胞凋亡，降低β-连环蛋白，COX-2、诱导型一氧化氮合酶和硝基酪氨酸免疫反应性(76). 氯硝柳胺也可以通过干扰β-catenin的表达结肠癌转移相关的1-β-连环蛋白S100A4轴(79).
益生菌
使用益生菌是一种新的使用方法用于预防致癌物接触。共轭亚油酸CRC小鼠模型的产酸激活PPAR-γ抑制COX-2并诱导细胞凋亡(80).
糖皮质激素（GC）
GC，包括内源性物质，如皮质醇、皮质醇和皮质酮由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受各种因素，如昼夜节律、压力和炎症刺激。当IL-1、TNF和IL-6激活HPA轴时刺激GC的产生和分泌(78).
炎症由HPA间接调节轴，它抑制先天免疫系统和适应性免疫系统的免疫细胞，由位于细胞质。糖皮质激素受体与热有关休克蛋白、免疫亲素、激酶和磷脂酶（受体体），形成复合体。遵循空间变化和GC/GR相互作用，GR与受体体分离转移到细胞核(78).
一种被称为激活GR的酶作用于基因组含有两个锌的DNA结合序列引起的影响手指图案。特定的糖皮质激素反应元件位于该序列的核心，影响各种基因，包括促炎介质和转录因子（例如。，激活蛋白-1和NF-κB）。同时，GC/GR触发IL-1受体拮抗剂、Iκ-B和脂皮质素-1。这些转录效应负责GR的免疫调节和抗炎作用。糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链是GC/GR转录活性，因为它影响有丝分裂原激活蛋白激酶途径和NF-κB转录活性，最终导致免疫介导和炎症反应(78).布地奈德和其他GC与抑制HPA轴的功能和内源性皮质醇水平。这个皮质类固醇（布地奈德，氢化可的松、泼尼松龙和甲基强的松龙）被减少减少IL-1、-2、-3、-4、-5、-6的病理生成，-8、-10和-12，以及TNF-α、干扰素-γ和GM-CSF(81).
抗炎细胞因子合成减少导致活动性IBD患者病情缓解。然而由于病情严重，不建议长期使用药物副作用(82)，包括消化溃疡、白内障、高血压、肾上腺萎缩、闭经、类型II糖尿病、高血糖、库欣综合征感染、骨质疏松和缺血性坏死。根据Lichtenstein的研究等(83)，类固醇的使用与IBD患者的进展和死亡风险与免疫调节剂和生物疗法相比。1994年期间和2008年，塔戈尼克等(84)发现类固醇只有前5年内IBD患者50%的有效疗效诊断年数，在最初的10年中增加到62%，尽管生物治疗取得了进展。
免疫调节剂
免疫调节剂可用于实现持久性缓解期，通常在没有缓解期的患者中使用对氨基水杨酸盐和皮质类固醇有反应，或作为用于抗体预防的抗TNF治疗的补充，尤其是英夫利昔单抗(85,86).
生物治疗
生物工程抗体靶向特定分子或引起炎症或参与炎症的蛋白质过程；其中有一种粘附分子拮抗剂（维多利珠单抗，纳他珠单抗），一种靶向IL-23/IL-12的药物（乌斯特基努玛）(87). 影响乌司他单抗的治疗可能取决于IL-23的调节miR-29的表达和水平。例如，对于miR-126和维多利珠单抗，潜力相同；哈里斯等(88)解释了内源性miR-126通过调节血管细胞粘附分子-1，一种表达的粘附分子通过内皮细胞。
TNF-α抑制剂
在肠道炎症期间，TNF由不同的免疫细胞，包括巨噬细胞、T细胞和IBD患者肠道中的树突状细胞(89)，诱导新生血管生成(90). 此外，不同的免疫细胞粘膜被激活产生促炎细胞因子并通过坏死作用刺激Paneth细胞死亡(91)或诱导结肠凋亡上皮细胞(92). 因此，抑制TNF可以抑制结肠炎症。抗TNF药物诱导和维持粘膜愈合中度和重度IBD，因此可能减少长期慢性病的化学预防优势炎症(93). TNF-α据报道可促进炎症和IBD-CRC，促进DNA损伤、刺激血管生成和诱导COX-2表达还诱导血管生成，导致肿瘤生长。肿瘤坏死因子-α使用鼠标模型演示的表达式与结肠癌的发生，而TNF-α的抑制作用降低炎症与肿瘤生长；效果尤其明显特别是在小鼠中可见，在接受了抗肿瘤坏死因子药物后，英夫利昔单抗和依那西普(94,95).现代研究尚未证明TNF抑制剂可以预防发育不良(93).
一些研究表明，太烟碱抑制JAK-1、JAK-2和JAK-3，从而阻断细胞因子，包含γ链，主要是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-3，IL-5和IL-21。值得注意的是，JAK抑制被发现是有效抑制T细胞、自然杀伤细胞和调节促炎细胞因子；这将打开同时阻止多个促炎细胞因子(96).
硫代嘌呤类
硫代嘌呤用于维持IBD患者为了避免长期使用类固醇(97). 然而，连接具有据报道，硫嘌呤的使用与5%的病例发生淋巴增生性恶性肿瘤(98). 先前的荟萃分析发现硫嘌呤治疗与IBD患者，尤其是IBD患者发生CRC的风险溃疡性结肠炎(99). 有些数据已经公布，表明下降幅度很大病例对照研究和队列研究中的发育不良和CRC(78). 一个更重要的在处于高水平的患者中记录到了化学预防效果发展为CRC的风险，疾病持续时间超过8年。然而，这项研究没有发现在IBD或广泛性结肠炎患者(99). 虽然硫嘌呤已知降低IBD患者发生CRC的风险具有致癌特性。因此，2017年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）一致不建议硫嘌呤类药物预防(100).
他汀类药物
具体来说，他汀类药物针对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）酶，从而减少胆固醇的生成和促进消除低密度脂蛋白。许多高脂血症患者使用这些药物。用于预防和对于CRC的治疗，他汀类药物的使用也很关键(101). 研究人员表示他汀类药物通过靶向性对CRC发挥化学预防作用炎症诱导的结肠癌增殖和潜在影响细胞内氧化应激、凋亡和血管内皮生长因子抑制剂(102). 然而，研究他汀类药物对IBD患者CRC的影响有限；因此，炎症性肠病残留患者使用他汀类药物预防化疗有争议的话题(103-106).
熊去氧胆酸
IBD和原发性硬化性胆管炎患者（PSC）患CRC的风险是IBD患者的5-9倍(107,108). 胆汁酸含量高结肠可能会产生致癌作用，导致结肠上皮细胞增殖，最终导致发育不良或CRC(109,110).研究人员建议，熊去氧胆酸可能会减少溃疡性结肠炎和PSC患者的结肠异型增生(110)，尽管这些数据有争议的(109).
叶酸
IBD患者可能患有叶状缺如由于营养不足柳氮磺胺吡啶的肠吸收和过度的管腔损失(111,112). 叶酸引起的化学性前列腺炎是由于其成本低、耐受性和安全性好，因此是可行的。进一步然而，需要进行研究来确定化学预防剂叶酸的作用。
8.结论和未来展望
尽管现代药理学取得了进步行业，CRC患者的化学预防癌前病变仍然相当无效。癌前病变每天通过内窥镜方法和经病理证实。IBD患者也会离开在缓解和恶化之间保持平衡阶段。成功的关键可能是局部削减核武器β-catenin是肿瘤转化的主要启动子癌前病变进入CRC。免疫组织化学评价核β-catenin在癌前细胞中的高表达可能有助于在早期癌症和异型增生的鉴别诊断中，并可提高对IBD治疗效果的评估自身和IBD相关病变。
关于化学预防仍然存在冲突；没有可靠的数据most研究中核β-catenin表达的减少药理学药物，在某些情况下，所谓的益处是被现有的副作用所掩盖，特别是在GC方面和硫嘌呤。交叉抑制也有问题毒品。因此，需要进一步研究具有不确定潜能的克隆造血现象，这可能是IBD进展的决定性因素，并且还需要对改变用途的药物进行进一步研究。
致谢
不适用。
基金
资金：未收到资金。
数据和材料的可用性
不适用。
作者的贡献
NEO收集并检查了来自相关文献纳入综述，并编写了手稿。ISB构思和设计了该研究，并做出了贡献数据工具。KDK对知识内容进行了关键修订这项研究的结果。所有作者均已阅读并批准最终版本手稿。数据身份验证不适用。
道德批准和同意参与
远东联邦道德委员会大学（俄罗斯Russky Island）决定批准正在进行的研究工作的临床、形态学预测意义和癌前病变的分子遗传学改变胃肠道”。计划的研究符合基本要求生物伦理要求，并符合立法上述要求和监管文件（第4号协议，11/18/2022). 每个患者都签署了处理同意书个人数据、科研成果的使用实际目的，以及在符合原则的科学期刊保密性。
患者同意发布
不适用。
竞争性利益
作者声明他们没有竞争对手利益。
工具书类
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