本文在以下内容中提到：

介绍

尿路上皮癌的全球发病率为稳步上升，尤其发生在55岁的人群中岁(1). 最新进展治疗提高了生存率有相当大比例的患者能够在数年内茁壮成长，即使是转移性疾病(1).

Enfortumab vedotin（EV）是一种创新型药物抗体药物结合物（ADC）设计用于靶向连接蛋白-4尿路上皮癌中表达粘附蛋白。它采用了与肿瘤细胞的精确结合机制导致细胞死亡单甲基auristatin E（MMAE）内化后微管剥离剂(2).这种有针对性的方法为转移性肿瘤患者带来了希望治疗选择有限的尿路上皮癌，尤其是含铂后疾病进展的患者化疗和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡1抑制剂治疗。值得注意的是，这是一个里程碑鲍尔斯的研究等(2)据报道，EV患者的死亡风险比接受化疗的患者中位时间为11个月后续行动。

然而，尽管取得了这些可喜的成果本案表明，在解决罕见但危及生命的并发症治疗。

目前56岁的转移性肿瘤患者EV治疗的尿路上皮癌发展为两个关键因素条件。首先，患者出现难治性胰岛素接受两剂EV后出现耐药性，表现为尽管胰岛素和C肽分泌增加，但酮症酸中毒水平。随后，患者出现噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH），伴有这种炎症综合征最终导致致命的感染性休克。

本案例强调一些关键护理转移性尿路上皮EV治疗相关方面癌症，突出了早期识别的必要性，了解和处理此类严重并发症。

病例报告

本报告描述了56岁男性中东后裔转移性肿瘤患者尿路上皮癌。患者没有明显的医疗除了以前的吸烟史，他的家族史是不起眼。表一和图1按时间顺序概述与患者医疗护理相关的事件。

图1 进度总结时间表。（A） 来自EV启动MOF。（B） 从HLH诊断到死亡。电动汽车，恩福单抗韦多汀；MOF，多器官衰竭；HLH、，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

表一 按时间顺序排列的事件摘要。

表一

按时间顺序排列的事件摘要。

日期	事件
2021年10月	初始阶段：T2N1M1型尿路上皮癌伴肺转移。
2021年10月至1月2022	第一条生产线化疗：顺铂和吉西他滨。
2022年8月-4月2023	第二行治疗：彭布罗单抗。完全缓解。
2023年5月	肺复发转移。
2023年5月	启动EV作为第三线治疗。
2023年5月	第二剂EV，第一次给药后7天。
2023年5月；第一EV后5天住院日	应住院治疗难治性胰岛素抵抗和酮症酸中毒。启动静脉胰岛素治疗，每天高达800单位，显示最小响应。
第三次住院白天	发热、中性粒细胞减少贫血加剧。哌拉西林-他唑巴坦治疗启动时无响应；用万古霉素、美罗培南、，6月2日服用伏立康唑。
第7次住院白天	积极响应术后18天通过胸腹部扫描评估EV治疗第一剂EV。
第6-9天住院治疗	使用吡格列酮。6月3日内分泌状况显著改善。因ALFT停产。
8-11天住院治疗	进展迅速多器官衰竭、双细胞减少和分布性休克。
第11次住院白天	HLH的诊断。启动地塞米松。
第12次住院白天	第一剂依托泊苷。
	改进地塞米松致分布性休克。
第14次住院白天	第二剂依托泊苷。
第18次住院白天	第三剂依托泊苷。
第20次住院白天	化脓性休克依托泊苷诱导的全血细胞减少。
第28次住院白天	第二次感染性休克，导致患者死亡。

[一]EV，恩福图马维多汀；肝功能异常；HLH，噬血细胞淋巴组织细胞增多症。

患者之前曾接受过PD-1抑制剂顺铂/吉西他滨和pembrolizumab(表一). 随后，患者接受EV，一种靶向连接蛋白-4的ADC，剂量为1.25mg/kg，2023年5月开始。

第二次服用EV后仅5天，病人被送进三级医院CHU Saint-Pierre在比利时布鲁塞尔，出现症状减轻食欲、呕吐和严重高血糖伴酮症酸中毒(图1A). 尽管密集静脉注射胰岛素治疗，酮症酸中毒仍然顽固。胰岛素和C肽水平升高表明外周胰岛素胰岛β引起的无胰岛素分泌缺陷的抵抗细胞。还检测到明显高的胰高血糖素水平，可能细胞葡萄糖摄取减少的代偿(表二). 值得注意的是，患者没有糖尿病病史。此外，没有检测出提示自身免疫性糖尿病的自身抗体。

表二 相关实验室值入院时和HLH诊断时。

表二

相关实验室值入院时和HLH诊断时。

参数	值位于准许进入	HLH诊断	正常值
血红蛋白，g/dl	11.3	7.1	13-18
白细胞，10倍三/微升	5.64	1.14	3.50-11
中性粒细胞，10倍三/微升	4.18	0.19	1.50-6.70
血小板计数，10倍三/微升	239	146	150-440
凝血酶原时间，秒	11.4	15	9.9-11.8
活性脑磷脂时间，秒	20.7	41.6	21.6-28.7
D-二聚体，ng/ml	不适用	2,964	0-500
纤维蛋白原，毫克/分升	486	250	150-400
肌酐，毫克/分升	1.55	4.56	0.7-1.20
AST，用户界面/l	43	252	<40
高度，界面/界面	55	123	<41
葡萄糖，mg/dl	403	133	70-100
血红蛋白A1c，%	7.5	不适用	4-6
胰岛素，百万摩尔/升	5,939	不适用	17.8-173
C肽，毫摩尔/升	4.850	不适用	0.370-1.470
胰高血糖素，ng/l	853.8	不适用	120-208
CRP（毫克/升）	37	445	<5
铁蛋白，微克/升	不适用	3,525	30-300
甘油三酯，毫克/分升	不适用	1,870	<175
可溶性CD25，微微克/毫升	不适用	16,032	458-1,997
糖尿病自身抗体
抗胰岛素	否定	不适用
抗IA2	否定	不适用
抗-GAD65	否定	不适用
反以色列细胞	否定	不适用
抗-ZnT8	否定	不适用

[一]HLH、，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；天冬氨酸转氨酶转氨酶；丙氨酸转氨酶；CRP，C-反应蛋白质；胰岛细胞抗原2；GAD65，谷氨酸脱羧酶65-千道尔顿亚型；ZnT8、锌转运蛋白8。

尽管进行了积极的胰岛素治疗患者的胰岛素抵抗反应轻微。然而，住院第八天，内分泌状况开始好转显著改善。目前尚不确定这一改进是否主要是由于时间的推移或吡格列酮治疗糖尿病噻唑烷二酮家族，2天前(图1A).

尽管吡格列酮提前停药在肝功能测试发生变化后，没有酮症酸中毒明显复发。这一观察表明患者内分泌状态的改善可能是因为最初的侮辱得到了解决。

住院第三天，患者出现中性粒细胞减少，贫血和发热加剧实验室测试中的炎症模式。充足的抗生素开始治疗是为了解决发热性中性粒细胞减少症。然而，传染源仍然难以捉摸，没有微生物通过微生物样品测试鉴定，无明确感染部位。

胸腹部扫描排除了感染，但已知盆腔腺病和肺转移与EV前的先前扫描比较治疗开始(图2).这种对EV治疗的强烈反应支持了其治疗有效性。

图2 EV治疗前的比较（左）和EV治疗后（右）扫描，显示部分缓解18开始治疗后第天。（A） 肺转移：34x22 mm。（B） EV后同一肺转移：34x9.5 mm。（C）直肠系膜淋巴结病：35x28 mm。（D）EV后相同的淋巴结病30.5x18 mm。请注意，图像是在同一水平面拍摄的，第二次扫描是在没有对比的情况下进行的，作为肿瘤学检查评估不是其主要目的。EV，恩福图单抗vedotin。

住院第八天，病情患者病情恶化，导致多器官衰竭，包括需要肾脏替代治疗的急性肾功能衰竭，肝损伤、凝血病和铁蛋白升高甘油三酯水平。尽管使用抗生素治疗炎症反应持续存在，CRP水平超过400 mg/l。第二天，患者出现中度急性需要机械通气的呼吸窘迫综合征和分布性冲击。迅速恶化引起了担忧关于潜在的炎症状态。

多器官衰竭，持续发热，双细胞减少和轻度肝肿大，反应性HLH的可能性使用Fardet提出的HScore评估（reHLH）et（等）铝(三)（reHLH的概率，93-96%；HScore，212/250）。住院的第十一天骨髓穿刺有力支持HLH的诊断(图3)和免疫学测试证实可溶性CD25水平升高(表二).

图3 骨髓显微图像抽吸涂片显示噬血细胞的特征。（A）脊髓造影中有大量髓样前体细胞和空泡样细胞夹杂物（箭头）。放大倍数，x500；MGG染色。（B）噬血细胞症的典型图像，显示血小板和不同成熟阶段的红系细胞（箭头）被激活的巨噬细胞吞噬。大量细胞碎片并且在巨噬细胞的细胞质中可以识别细胞核。放大倍数，x500；MGG染色。MGG，May Grunwald-Giemsa。

HLH的治疗在以下情况下立即开始HLH-94方案，使用地塞米松（10 mg/m2)和足叶乙甙，可根据肝功能调整剂量。这个该方法显著改善了分布性休克，减少了血管升压药需求和退烧(图。1B年).

尽管进行了大量采样，但没有微生物发现HLH感染触发因素的证据。然而，疱疹PCR检测支气管肺泡单纯病毒1型（HSV-1）灌洗（BAL），导致静脉注射阿昔洛韦治疗和免疫功能低下患者的标准预防措施。

住院治疗课程随后重点关注管理HLH并发症，如分布性休克，凝血病和全血细胞减少相关出血。尽管如此加重的全血细胞减少，包括严重的血小板减少（分级4） ，依托泊苷治疗最初是因为患者的炎症状态。它在第一次住院第20天感染性休克，继续单用地塞米松。第二次感染性休克发生在住院治疗，最终导致致命后果(图1B).

讨论

ICIs，如pembrolizumab，与血糖紊乱，包括ICI相关糖尿病(4). 通常，患者出现酮症酸中毒，伴有低或检测不到的C肽水平，治疗开始后约20周(5). 这归因于PD-1途径阻断，触发T细胞介导的自身免疫胰岛细胞(6).经常检测到与1型糖尿病相关的自身抗体(4,5).

相比之下，当前患者表现出ICI治疗后40周显著表型>40周。患者表现为酮症酸中毒，C肽显著升高胰岛素水平和阴性自身抗体(表二)，提示胰岛素严重阻力。

食品和药品的处方信息彭布罗单抗管理局（FDA）建议监测高血糖(7). 然而，这里在精确的技术和时间上没有达成共识监测。

目前病人的经历与此相矛盾ICI治疗相关不良反应的预期。尽管期间不定期监测血糖水平治疗后，未观察到明显的血糖异常。

这与晚发症状一起ICI治疗后（>40周）胰岛素抵抗，表明酮症酸中毒可能不是归因于pembrolizumab。

相比之下，本案暗示了一种潜在的EV治疗与胰岛素抵抗之间的关系。在第3阶段研究显示，6.4%接受EV治疗的患者出现高血糖，与第2阶段的发现一致（发病率约10%；发病中位数，治疗后0.5个月）(2,8).值得注意的是，发生了3级高血糖，其中1例死亡代谢性酸中毒。FDA数据强调，虽然高血糖它不是最常见的不良事件，在事件分级≥3(9).

报告和摘要概述了EV治疗后酮症酸中毒(10-14),提示与2型糖尿病相关由于缺乏已知历史，本案不清楚糖尿病。值得注意的是入院时患者占7.5%，与正常情况不同2个月前进行的测量。该值的可靠性为在这样一个特定的临床背景下，这一点值得怀疑。它是公认的HbA1c水平在各种严重情况下可能受到影响条件，尤其是红细胞周转受到影响时(15). 此外，HbA1c水平在中东个人中被稍微高估了(16)，而典型的2型糖尿病酮症酸中毒患者通常有以下病史长期、控制不佳的糖尿病和HbA1c水平>10%(17). 因此，糖尿病酮症酸中毒在目前的情况下似乎不太可能。

酮症酸中毒表现与所见相似用另一种含MMAE的药物也观察到EV，布伦妥昔单抗维多汀，用于霍奇金淋巴瘤(18,19).第一阶段研究显示，该家族中的其他药物，与显著比例的患者遭遇≥3级高血糖(20,21).

这些发现提出了有关机制的问题MMAE在严重高血糖和胰岛素中作用的背后阻力。MMAE是一种高度细胞毒性药物，可结合并破坏微管网络，抑制有丝分裂(22). 在ADC（MMAE-ADC）中使用时，其靶向给药可降低总体毒性。以前的荟萃分析已确定贫血、中性粒细胞减少症和周围神经病变为持续的不良事件，表明MMAE-ADC仍携带全身毒性(23,24). 值得注意的是，没有高血糖，胰岛素报告了耐药性或酮症酸中毒。

外周神经病，原发性非血液病MMAE-ADC的毒性，被认为是由于非特异性ADC的摄取，导致对轴突运输的干扰(22).

至于与EV和据报道，可能还有其他含MMAE的药物治疗稀缺，机制未知。非特异性摄取周围神经病变中非靶向组织的ADC案例(22)，可能是假设。

FDA警告强调糖尿病酮症酸中毒和高血糖(25). 然而，目前对胰岛素抵抗知之甚少，其特点是胰岛素和C肽分泌水平升高不同于糖尿病酮症酸中毒的机制。

由于目前报告数量有限很难确定合适的患者。必须保持关注糖尿病患者。监测血糖水平和提高所有接受EV治疗的患者的警惕性（以及可能还需要其他含MMAE的药物治疗）了解并预防与胰岛素的关联阻力。

HLH是一种危及生命的炎症综合征以免疫细胞激活失控、过度细胞因子的产生和广泛的组织损伤早期识别潜在触发器(26).

确定HLH的触发因素具有挑战性，潜在原因，如感染、恶性肿瘤和药物反应(26). 在我们的患者身上，尽管考虑了感染的触发因素，但没有特定的感染在HLH诊断时得到确认样本中没有发现任何致病微生物。尽管用PCR检测BAL中的HSV-1及其临床相关性仍不确定，因为其在这方面的致病作用尚未确定得到确凿的证明(27).

恶性肿瘤通常会引发reHLH与reHLH相关的恶性肿瘤仅占3%(26). 尽我们最大的努力据了解，尿路上皮癌在实体瘤中没有牵连与reHLH相关的肿瘤，使其不太可能是原发性的触发。值得注意的是，患者已知的病变在reHLH时正在退化。相反，观察数据表明，reHLH通常与进展性疾病或在诊断时发生，尽管不是排他地(28). 值得注意的是，尿路上皮癌常用的某些药物，如巴西尔·卡梅特·古埃林(29)以及ICI公司(30,31)，已链接至HLH。这里有未报告HLH与EV的相关性。

ReHLH最近也与ICI有关。A类所提出的机制意味着通过PD-1途径激活T细胞阻断、促进巨噬细胞活化、免疫细胞活化以及细胞因子过度产生(30,31).彭布罗单抗相关HLH在本例中不太可能出现，因为HLH通常发生在pembrolizumab给药期间（中值，3.5个周期）和最后一次输液后几周内（中位数，14天）(31). 相反地，目前的患者在完成ICI处理。

这些因素使得最终将HLH的发展归因于一种特定的药物，包括EV。虽然本案中确实发生了HLH，但其与EV的联系仍不确定。

管理EV罕见和严重并发症治疗具有挑战性。快速识别难治性胰岛素抵抗至关重要。胰岛素增敏剂，如可以考虑使用吡格列酮，并对其进行仔细监测影响，如液体滞留和肝功能异常测验。

关于HLH，建议保持警惕，尤其是非典型炎症状态例。临床症状如随着持续发热，肝脾肿大和细胞减少症应加重对HLH的怀疑。早期诊断和免疫抑制治疗至关重要。然而，HLH和EV之间的确切关系如本案所示，治疗方法仍不清楚。免疫抑制相关并发症通常是这些患者的临床病程。

随着EV在尿路上皮癌中的应用扩大治疗、警惕监测和报告罕见并发症，如难治性胰岛素抵抗，是至关重要的。综合不良事件的研究对改善患者护理和治疗安全性。

总之，本案例报告强调了顽固性胰岛素抵抗和酮症酸中毒，在EV治疗的背景下。关于这些的有限文献并发症表明需要进一步研究来改善对潜在机制的理解。随着增长EV疗效和生存率变化的证据尿路上皮癌，医护人员必须保持警惕确保早期识别和最佳患者护理。

致谢

作者想感谢Mirvate Harb博士（布鲁塞尔布鲁塞尔布鲁塞尔大学医院实验室，比利时）、Ayoub Mokhtari博士和Gilles Boumaza博士（CHU比利时布鲁塞尔圣皮埃尔）感谢他们对图像的帮助和调查结果。

基金

资金：未收到资金。

数据和材料的可用性

本研究中产生的数据包括在本文的图表中。

作者的贡献

公关参与了调查、数据管理、，概念化、初稿写作、审查和编辑和最终批准。LDKN参与了调查，概念化、审查和编辑、验证和最终批准。PR和LDKN确认所有原始数据的真实性。PB、JK和AH参与了数据，在批判性地审查工作的知识内容时，以及最终批准。房委会也提供了监督。所有作者同意对工作的各个方面负责。

道德批准和同意参与

不适用。

患者同意发布

收集数据和这份报告的发表是从患者的下一份亲属在他去世后。

竞争性利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

作者信息

ORCID集成电路

皮埃尔·罗西农（Pierre Rossignon）：网址：https://orcid.org/0009-0006-9391-9914

Le Diep Kieu Nguyen酒店：https://orcid.org/0009-0004-6576-4594

安托万·赫帕因（Antoine Herpain）：https://orcid.org/0000-0002-0981-0208

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