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介绍

维德曼-斯泰纳综合征（WSS）是一种遗传性疾病以广泛的临床症状为特征的疾病，包括发育迟缓、智力残疾、面部特征和其他临床特征(1). 一些面部特征很厚眉毛侧向张开，垂直窄且向下倾斜眼睑裂，眼睛间距大（眼球过度膨胀），长睫毛，宽鼻梁，宽鼻尖，薄朱红上唇和浓密的头皮毛发(1,2). 在除了上述临床表现外特征包括眼科异常、手部异常（如短趾畸形和斜趾畸形），以及先天性心脏缺陷作为产前和产后生长受限(1,2).

WSS是一组被称为染色质病，由以下基因突变引起编码表观遗传机制的组成部分(三). 更具体地说，WSS已被链接赖氨酸的杂合致病突变甲基转移酶2A(KMT2A公司)基因(1,4).KMT2A公司编码蛋白质赖氨酸甲基转移酶2A是国民党家族的一员。这组蛋白质是表观遗传机制，对基因表达至关重要。更多具体来说，KMT家族催化甲基的转移组蛋白H3上从S-腺苷甲硫氨酸到赖氨酸残基的基团尾巴。特别是KMT2A负责转录通过组蛋白3（H3K4）甲基化的赖氨酸4激活。H3K4型甲基化正调控多基因转录基因，包括参与造血和神经元的基因发展(5).

本研究报告了一例2岁儿童具有多种临床特征的女性患者包括肥大、浓眉和内眦赘皮。整个外显子组进行了测序（WES）分析，结果显示杂合子致病性突变的存在KMT2A公司,即c.517C>T，提示WSS诊断。它从头开始父母的DNA分析证实了其来源。这是一个罕见的ClinVar中仅有两次记录的突变据我们所知，没有任何报告科学文献中的这种突变案例。因此，对于据我们所知，本研究描述了第一份报告中c.517C>T突变引起的WSSKMT2A公司，那个包括以下临床表现的详细描述病人。

病例报告

一个2岁的女孩被推荐进入基因组，由于多种原因，用于基因检测的临床实验室遗传学临床特征。更具体地说，女孩展示了类歌舞伎格式塔，眼睑裂长，额头高发际线，双侧严重内眦赘皮，肥大，加重眉毛内侧有喇叭状突起，上唇薄，鼻子呈球状，小叶前倾、发育不良的后旋转耳朵乳头，家族间距离增加，低张性后凸，轻度脐疝、关节松弛、张力减退、轻度背部多毛症，早期牙齿萌出，小腿细膝盖突出，脚后跟突出，没有摇杆底部。她没有表现出粗大和精细运动发育的延迟语言理解；然而，她延迟了表达语言。此外，尽管情况良好，但仍未能茁壮成长喂食行为。患者运动过度，但没有注意力不足。此外，脑电图显示正常结果，肾脏、腹部和心脏超声结果为正常，抗利血素抗体测试阴性，听力测试结果正常，出汗测试结果正常血液学、生化和内分泌测试结果如下也很正常。18个月大时的眼科检查显示了视神经的一些不成熟。24个月大时，她的体重为10公斤，在3%到25%之间。她有一个正常女性核型（46，XX）。

对患者的DNA进行了WES分析那是从全血细胞中分离出来的。外显子扩增使用AmpliSeq Exome RDY（Thermo Fisher Scientific，股份有限公司）。使用Ion Chef进行核苷酸测序与Ion GeneStudio S5系统（Thermo）结合使用的仪器Fisher Scientific公司）。随后，4432个基因与分析已知的遗传病和综合征。数据评估并根据患者的临床特征进行解释病人。使用Alamut Visual和Varsome进行分析临床（Saphetor SA）生物信息分析系统。所有调查结果根据上述分析，按照国际文献与美国医学院遗传学和基因组学（ACMG）指南(6). 参考基因组为UCSC hg19。生物信息学分析显示存在杂合子中的突变KMT2A公司，即c.517C>T。这是胡说八道导致过早停止的突变（p.Arg173Ter或R173*）外显子3中的密码子。

在以确认c.517C>T突变的存在。使用PCR进行DNA扩增后KMT2A公司基因测序并与对照序列进行比较。这个使用的引物序列为：ACTCAAGTTGAACTCAGTACAAAATGG（正向底漆）和CTTTCTTCTTGATCTTTATCCCAGATTGGT（反向底漆）。结果证实了罕见突变的存在。为了确定突变是遗传的还是它发生了从头开始，Sanger测序KMT2A公司在从全血细胞。这两种基因都没有突变患者的父母，表明这是一个从头开始突变(图1).

图1 桑格测序结果确认KMT2A中c.517C>T突变的存在此处描述的患者。在中未检测到突变父母。

讨论

本研究描述了一名2岁儿童的病例表现为高增殖症的女性患者，厚眉毛、内眦赘肉、发育不良的耳朵等。WES公司分析显示她是c.517C>T胡说八道的携带者中的突变KMT2A公司以及对她父母的进一步分析揭示了这种突变的发生从头开始.临床患者的特征与KTM2A公司突变支持WSS诊断。

KMT2A蛋白是表观遗传学的一个组成部分在表观遗传转录中起关键作用的机器激活(4).KMT2A公司是一个对各种功能至关重要的进化保守基因胚胎发育过程，跨越造血神经发生(4). 编码的蛋白质介导与表观遗传相关的染色质修饰转录激活及其作为正调控因子的作用许多靶基因的表达(2). 这些基因中包含的基因属于Hox复合体，以及与胚胎发育(2,7). KMT2A的中断导致表观遗传机制的功能障碍与转录激活对发育至关重要的基因。这个最终导致临床症状的表现与WSS关联(7).

KMTA的作用已在小鼠和斑马鱼动物模型。例如，之前关于斑马鱼已经证明KMT2A对神经系统至关重要斑马鱼胚胎的发育(8). 此外，以前的研究已经证明KMT2A在小鼠胚胎中的完全破坏是致命的，而杂合动物表现出多种症状，包括生长迟缓和骨骼畸形(9). 表型差异纯合子和杂合子动物之间表明KMT2A蛋白的剂量敏感性调节(8). 此外，KMT2A的重要作用在神经发生学中，一项研究显示神经受损在出生后的小鼠脑中观察到分化KMT2A公司基因敲除小鼠(5).其他对小鼠的研究也表明的表达式KMT2A公司成年海马神经元KMT2A对突触可塑性、认知、复合物至关重要行为与长期记忆(10,11).

中的突变KMT2A公司已观察到整个基因，由37个外显子组成。然而，a第27外显子存在致病性突变热点。大多数观察到的突变导致KMT2A公司(4). c.517C>T突变是无义突变，导致外显子3中过早终止密码子。无意义突变KMT2A公司是已知的致病性机制KMT2A公司基因。更具体地说，这些突变导致无意义介导的转录物衰变，导致单倍体不足，最终导致临床与WSS关联的功能(1,12).值得注意的是，c.517C>T突变在gnomAD数据库和ClinVar中只有两个提交数据库。此外，据我们所知，到目前为止科学文献中没有关于这种变体的报道。根据根据ACMG指南，这种变体被归类为“致病性”基于PVS1、PM2、PP5和PM6标准(6).

WSS的临床特征与某些其他综合征(1). 由于WSS的广泛表型特征，差异仅根据观察到的表型进行诊断是困难的(2). 值得注意的是KMT2A公司在最初诊断为Coffin-Siris综合征、Cornelia de Lange综合征、歌舞伎综合征和Rubinstein-Taybi综合征(13至17),也属于染色质病，临床表现相似表现形式。在患者表现出特征的情况下WES提示染色质病，在这组疾病的鉴别诊断。

在本文所述的情况下新KMT2A在患者身上发现了突变。这种突变是胡说八道突变，导致提前终止密码子该基因的致病机制。此外，症状患者的观察结果与这种突变。根据上述信息，可以推断检测到的KMT2A公司突变是潜在的患者病情的原因。据我们所知，这是首次报道由c.517C>T引起的WSS综合征中的突变KMT2A公司。本研究提供了详细的描述患者的表型特征对于产前或这种突变的出生后检测。此外，本案本研究中的描述可能对评估有价值其他表现出染色质病变特征的患者。最后，本研究强调了利用WES当染色质病怀疑。

致谢

不适用。

基金

资金：未收到资金。

数据和材料的可用性

当前使用和/或分析的数据集可从通讯作者处获得关于合理请求。

作者的贡献

CK对设计研究并准备手稿。EM负责病人管理和项目监督。EM和IP经过严格修订手稿。IP、ES和CE进行了WES和Sanger测序。YG负责评估患者和基因咨询。EP、EA和AG负责医疗患者的治疗和评估。EM和IP确认所有原始数据的真实性。所有作者均已阅读并批准了最后的手稿。

道德批准和同意参与

书面知情同意书来自在本病例报告。任何显示患者身份不包括在内。执行了所有程序根据1975年修订的《赫尔辛基宣言》2008

患者同意发布

书面知情同意书来自患者父母要求公布本病例报告和任何附带图像。

竞争性利益

作者声明他们没有竞争对手利益。

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