Biological mechanisms underlying depression, epigenetics and their interplay (Review)

Mitsis,Thanasis; Papakonstantinou,Eleni; Vlachakis,Dimitrios

doi:10.3892/ije.2023.17

抑郁症的生物学机制、表观遗传学及其相互作用（综述）

作者：
- 塔那斯螨病
- 埃列尼·帕帕康斯坦蒂努
- 迪米特里奥斯·瓦拉查基斯
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附属公司：希腊雅典农业大学应用生物学和生物技术学院生物技术系遗传学实验室，11855
在线发布时间： 2023年6月7日 https://doi.org/10.3892/ije.2023.17
物品编号：三
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摘要

抑郁症是一种普遍存在的情绪障碍，严重影响患者的生活质量。抑郁症的发病机制相对复杂，现有的假说侧重于单胺类信号的改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能障碍以及免疫反应的放松。此外，目前使用的主要基于单胺假说的药物治疗的有效性并不令人满意。表观遗传学的研究，即与DNA序列改变无关的染色体的可遗传和稳定的结构和生物化学改变，可能有助于阐明抑郁症的分子机制和患者对抗抑郁药的反应。表观遗传机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的调节，似乎影响疾病的发病机制，并在抗抑郁药的功能中发挥关键作用。因此，研究表观遗传学对抑郁症的影响可能会取得丰硕成果。本综述旨在收集关于抑郁症的生物学机制、表观遗传学和患者对抗抑郁药的反应的所有已知信息。

1.简介

抑郁症是一种情绪障碍，其特征是持续的悲伤和失去兴趣的感觉。根据精神疾病诊断和统计手册-第5版（DSM-5）(1)、抑郁障碍可以分为不同的组，包括重度抑郁症精神障碍（MDD）和心境恶劣(2).截至2019年，抑郁障碍是非致命性疾病的主要原因全球疾病(三). 负担抑郁等精神障碍在整个男女和多个地区的整个寿命(4). 因此，它不是令人惊讶的是，抑郁症越来越受到关注，因为对受影响个体的生活质量产生负面影响全球范围(5).

抑郁症是一种多因素疾病病因相对复杂，表现变异性大。因此，包括药物治疗在内的治疗，心理治疗，或两者的结合，是一个复杂的问题(三,5). 最广泛的抗抑郁药物使用了有效的治疗形式，仍然无法导致完全相当比例的患者病情缓解延迟临床发作，可能在2至4周内发生(6,7). 这个药物的不同效果可能是由以下几个原因造成的，包括但不限于药物相互作用、疾病相关机制、，复杂的病理生理学和遗传学(8). 然而，新出现的证据突显了表观遗传学在精神疾病中也起着关键作用，比如抑郁，似乎会影响患者的反应毒品(9). 现在审查旨在从现有信息中积累信息以强调其机制表观遗传学可能影响抑郁症和患者对抗抑郁药。

2.抑郁症

情绪障碍的发病机制尚未完全阐明理解；然而，关于抑郁症，如单胺和细胞因子假说，以及基于功能失调的假说下丘脑-垂体-肾上腺轴(10,11).

关于抑郁症的发病机制是单胺类假说表明单胺类物质如5-羟色胺（5HT）的减少，突触间隙中的去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）可导致抑郁症(10). 这个假设当抗高血压药物利血平引起患者体内单胺类物质耗竭，继而抑郁在服用药物之前没有患上上述疾病的人管理(12). 单胺假设得到了当前使用的事实的支持抗抑郁药，如三环类抗抑郁药（TCA），单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）被认为通过增加单胺水平(13). 此外，大量研究集中于抑郁症患者的血清素，许多人报告5-HT水平较低抑郁症患者5-HT受体表达的改变(14). 然而，对这种情况的回应抗抑郁药种类繁多，一些研究已经质疑单胺类神经调节障碍在抑郁症中的重要性(15).

众所周知，压力在重度抑郁症的出现(16)以及HPA轴的可能作用多动症可能对抑郁症有影响病理生理学已获得科学兴趣的增加(10). 所有生物都被编程为维持内部平衡以实现最佳的生物体功能体内平衡和压力是指受到威胁或被认为是这样的体内平衡。压力响应系统是完善的监管体系，其作用是维护或重建体内平衡(17). 这个HPA轴是战斗-飞行响应的重要组成部分调节糖皮质激素（GC）的产生应激反应系统的介质。具体来说，压力刺激触发精氨酸的合成和分泌血管加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）下丘脑室旁核（PVN）上述激素引起促肾上腺皮质激素分泌垂体前叶中的激素（ACTH）反过来作用于肾上腺促进GC释放(18). 那么糖皮质激素水平升高通过负反馈回路抑制CRH和ACTH分泌作用于海马糖皮质激素受体（GRs）从而使其水平恢复正常(图1) (19). 人们认为慢性应激导致HPA轴功能障碍，导致异常GC水平增加，进而导致体积减少这是MDD的主要特征。这些GC水平升高可能促进海马成熟期萎缩神经元和/或海马神经发生减少(10). 影响的潜在调解人海马应激是脑源性神经营养因子（BDNF）。GR似乎下调BDNF表达，这是一种可能导致海马神经元的负性形态学改变(10,20). 这一理论得到了事实的支持抑郁症患者的BDNF血清水平较低抗抑郁药可以恢复应激相关的形态学变化通过增加BDNF的表达(10). 功能失调假说SSRIs和TCA的发现加强了HPA轴似乎影响GC信号(21,22).

图1

图解说明HPA轴功能简介。促肾上腺皮质激素释放脑室旁核产生的激素和AVP下丘脑促进前部ACTH的分泌垂体，它反过来作用于肾上腺，促进释放糖皮质激素。然后糖皮质激素抑制CRH和ACTH通过负反馈回路分泌。促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素；促肾上腺皮质激素释放激素；AVP，精氨酸加压素。

细胞因子理论假说声称抑郁依赖于炎症的激活反应系统与免疫调节分子水平的改变引起该疾病中观察到的各种症状(11). 具体来说，细胞因子一类调节免疫反应的小蛋白，具有与MDD的发病机制有关(23). 细胞因子可分为促炎和抗炎细胞因子促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNFα），直接或间接参与炎症过程和抗炎症细胞因子，如IL-4和IL-10抑制免疫反应(11). 研究表明非抑郁症患者可能表现出类似于暴露于促炎细胞因子后的抑郁抗抑郁治疗可以改善的效果(24). 此外，MDD患者TNFα水平较高，可显著降低服用SNRI抗抑郁药后，如文拉法辛。炎症引起的一种可能机制抑郁症涉及小胶质细胞的激活(25). 慢性应激诱导小胶质细胞激活(26)，这反过来导致产生IL-1和TNFα。这些促炎药细胞因子可以阻碍长期增强（LTP）诱导会导致MDD的症状(25). 还有其他几种机制其中细胞因子可能导致抑郁症。一种这样的机制包括通过IL-6和TNFα，导致5-羟色胺减少和单胺类变化氧化酶生产(27). 此外，IL-6和TNFα等细胞因子可能阻止GR的进入复合物进入神经元核并抑制其与DNA的结合，从而促进HPA轴的过度活动和它的负反馈回路(28).

3.抗抑郁药

如上所述，当前使用的抗抑郁药物包括TCA、MAOIs、选择性SSRIs和SNRIs。这些药物被认为主要通过机制发挥作用支持单胺类假说。

TCA和MAOIs是第一类抗抑郁药物发现并是治疗抑郁症30年的唯一药物年(29). TCA实现其通过作用于不同的神经递质途径而产生的影响。具体来说，它们阻断血清素的再摄取去甲肾上腺素在突触间隙中的浓度增加并发挥抗抑郁作用(30). TCA功能主要由靶向5-羟色胺转运体（SERT）和去甲肾上腺素转运体（NET），但也影响其他神经递质胆碱能、肾上腺素能、毒蕈碱和组胺能受体(30至32).MAOIs通过阻断单胺类药物实现抗抑郁作用氧化酶功能。这种酶负责分解神经递质，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺大脑。MAOI的使用抑制了上述神经递质，从而增加其水平和发挥抗抑郁作用(33). TCA和MAOI都是关联的由于严重的副作用处方支持更现代类型的抗抑郁药，例如作为SSRIs和SNRIs，与较轻程度相关副作用。特别是，MAOI可能会导致可能致命的过量摄入酪胺后的高血压危机，而TCA可能导致心脏钠通道阻塞和心律失常(34). 尽管如此，这些药物继续在与抑郁症的斗争中发挥关键作用，尤其是在耐药患者(29).

SSRI和SNRI是最常见的美国的处方药(35).SSRI的功能，顾名思义，基于抑制5-羟色胺再摄取，更确切地说是通过抑制突触前轴突末端的SERT，因此增加了突触间隙中5-HT的含量。SSRIs的副作用是少于TCA和MAOI，因为他们有最小对其他单胺类的影响，如多巴胺和去甲肾上腺素，以及不影响组胺能、肾上腺素能和胆碱能受体(36). SNRI，顾名思义，通过抑制突触前神经元对5-HT和去甲肾上腺素的摄取，并作用于SERT和NERT以特定的方式(37). 这些药物被认为具有双重作用，尽管血清素或肾上腺素的抑制程度是毒剂和剂量依赖性(38). 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂已被证明在临床环境(39). SNRI具有SSRIs的类似副作用；然而，由于它们的增强由于去甲肾上腺素能的活性，它们也可能会增加血压和心率(40).

最后，过去十年发表的研究强调了氯胺酮的潜在用途N个-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂，作为抗抑郁药(41). 慢性研究表明，压力会增加谷氨酸的释放，并且随后损害LTP并促进顶端树突萎缩在海马体中(42). 作为NMDA受体拮抗剂氯胺酮通过抑制谷氨酸的作用。与常用抗抑郁药相比，这需要2到4周来改善抑郁症状单次静脉注射氯胺酮可改善症状抑郁症状持续1至3天效果(10,42). 然而，氯胺酮的使用与严重不良反应相关，包括拟精神病药物影响和解离特性，并可能导致药物滥用。因此，其他研究主要集中在氯胺酮对映体和代谢产物作为潜在抗抑郁药(43).

4.表观遗传学

表观遗传学，即可遗传和稳定的结构以及染色体的生化改变与DNA序列改变有关许多生理和病理过程，例如代谢紊乱、自身免疫性疾病、癌症和神经精神障碍(44-50).表观遗传机制包括DNA甲基化非编码RNA和组蛋白修饰(图2). 这些机制负责用于微调基因表达(51). 基因表达，指利用信息生产功能基因产品由DNA序列提供的，是一个典型的过程生物，因为它允许它们调整数量和基因产物对不同环境因素的反应类型(52). 基因的主要部分表达是在转录水平上实现的，尽管一些转录后事件也起着关键作用，例如ncRNAs对上述组蛋白的修饰和调节(53,54).

图2

图解说明主要表观遗传机制概述，包括：（A）组蛋白修饰，如组蛋白乙酰化，发生于组蛋白的N末端尾部。（B） DNA甲基化，in其中甲基被添加到胞嘧啶或腺苷碱位于脱氧腺苷。（C） ncRNAs的调控，如miRNAs，其中ncRNA分子干扰转录、转录后、翻译和翻译后水平。ncRNA，非编码RNA；miRNA；微RNA。

DNA甲基化包括广泛研究的甲基与胞嘧啶碳-5位的连接（m5C）和甲基与脱氧腺苷（m6dA）氮-6位的腺苷碱(55). m5C的甲基化是被认为是DNA甲基化的主要形式，发生在DNA区域称为CpG岛。这些基因组区域位于长度至少为500 bp，胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸（>55%）。CpG岛的甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMT）执行，而5-甲基胞嘧啶的去甲基化利用TET甲基胞嘧啶加氧酶1、2和3，并导致m5C的产生氧化衍生物。这些物质的甲基化和去甲基化位点改变邻近基因的表达(56). DNA甲基化也可能起作用作为基因转录的抑制或激活标记。具体来说，甲基化可以使转录机制结合更难或创建一个用于转录的风景素数(57).

ncRNA是一种不能蛋白质编码(58). 非编码RNA可分为两大类<200个核苷酸的长度，称为小ncRNAs，以及那些长度大于200个核苷酸的基因类已知的长ncRNAs（lncRNAs）。小的ncRNAs包括RNA类型，如微小RNA（miRNAs/miRs）、小干扰RNA（siRNA）、小核糖核酸（snRNAs）、核仁小RNA（snoRNA）和PIWI相互作用RNA（piRNAs）(59). 大多数ncRNAs发现与基因表达调控有关(60). miRNAs短长度约为22个核苷酸的单链RNA分子(59). 一般来说，miRNAs沉默转录后RNA诱导沉默的基因表达级别。lncRNAs可以调节前mRNA剪接，抑制mRNA翻译或促进染色质重塑。siRNA是双链RNA通过分裂成单个RNA来发挥作用链并与不同的靶mRNA结合以抑制基因表达式(61). snRNAs，它们是约150个核苷酸的长度，主要存在于剪接真核细胞核的区域，因此可以影响前miRNA拼接。snoRNAs通常位于真核细胞并在rRNA加工中发挥作用。PIWI相互作用RNA与PIWI蛋白结合，PIWI是PIWI的一个亚家族ARGONAUTE蛋白，影响染色质功能(60). 最后，lncRNAs有能力与mRNA、DNA、几种蛋白质复合物和miRNAs相互作用在多个调节水平上影响基因表达(62).

在真核细胞中，基因组DNA被组织成染色质，一种主要结构单位为核小体的聚合物。核小体核心由两个组蛋白八聚体组成核心组蛋白、H2A、H2B、H3、H4和146个DNA碱基对的拷贝围绕着它(63). 染色质缩合影响基因表达，因为这种结构阻碍了DNA的可及性，从而干扰了基因转录。组蛋白修饰可以影响染色质将基因组浓缩并组织成转录活性的或非活动区域(64). 这些修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和组蛋白的泛素化与染色质重塑以及ncRNAs、piRNAs和lncRNAs的调节(65,66).组蛋白修饰主要发生，尽管不是仅在组蛋白的N末端尾部，可以改变基因表达(66).组蛋白甲基化通常包括甲基的添加组蛋白H3和H4的赖氨酸（K）残基。组蛋白赖氨酸残基可以是单甲基、二甲基和三甲基的，以便作为基因表达的抑制或活性标记，一种介导的过程组蛋白甲基转移酶（HMT）组(65). 组蛋白乙酰化发生在赖氨酸上通过从乙酰辅酶赖氨酸侧链ε-氨基的供体(67). 此修改是被认为是一个活跃的基因表达标记，受组蛋白乙酰转移酶与组蛋白的平衡脱乙酰酶（HDAC）(65).具体来说，乙酰基的加入削弱了阳性赖氨酸残基的电荷，从而降低尾巴对染色质和暴露的潜在DNA(67). 组蛋白泛素化涉及泛素（一种小的76氨基酸蛋白）与赖氨酸残基的ε-氨基。该过程由以下因素催化E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、，和E3泛素连接酶(68).组蛋白泛素化是一个可逆过程去泛素酶，一类蛋白酶和金属蛋白酶，能够从组蛋白(69). 影响组蛋白泛素化对基因表达的影响取决于将泛素部分添加到赖氨酸残基中，并且特定的核心组蛋白正在改变。组蛋白磷酸化是由两种功能相反的酶调节，特别是激酶添加磷酸基团和去除磷酸盐的磷酸酶组。组蛋白磷酸化主要起协同作用与其他组蛋白修饰产生复杂的调节对基因表达具有不同影响的网络(66). 染色质重塑是一个过程染色质结构的动态变化改变了浓缩程度或染色质区域未凝结，从而影响潜在DNA的暴露和随后的基因表达。这一过程由染色质重塑蛋白承担复合体(65). 最后，作为前面提到的ncRNAs，即不编码a的RNA分子蛋白质产物，可以作为组蛋白修饰的介质。特定病例包括可以与PIWI蛋白结合并募集的piRNA组蛋白甲基转移酶影响染色质功能和通过补充蛋白质改变染色质状态的lncRNA影响组蛋白甲基化和乙酰化的复合物(65).

5.表观遗传学与抑郁症

表观遗传机制似乎在抑郁症，可能有助于提供一个生物框架遗传和环境因素相互作用并影响疾病发病机制与病理生理学(70).

表观遗传学可以调节抗抑郁药物的分子靶点，也是主要参与者单胺类信号(71). SERT公司由SLC6A基因编码并持续改变其基因表达谱与抑郁症有关。这些改变可能是由于表观遗传改变的反应压力事件(72). 的确，SLC6A4基因的差异甲基化已经被证明有患精神疾病的风险，包括抑郁症(73). 关于编码NET的SLC6A2基因也表现出表观遗传学对上述基因的修饰，更具体地说是DNA乙酰化，这可能是一种潜在的机制抑郁症合并高血压(74). 最后，表观遗传改变单胺氧化酶A（MAOA）基因可能是与抑郁症的发病机制。具体来说MAOA基因可能增加单胺氧化酶的表达随后，其活性降低，从而减少单胺的利用通过大脑。这种增加的单胺氧化酶活性在抑郁症患者中检测到，符合单胺假设和MAOIs作为抗抑郁药(75).

HPA调控基因的表观遗传改变功能在疾病发病和发病中可能起着关键作用年龄(76). 先前对小鼠的研究表明早期应激（ELS）影响AVP表达通过甲基CpG结合蛋白2磷酸化和AVP增强子低甲基化，进而促进神经内分泌抑郁症患者的行为特征(77). 此外，动物模型ELS与抑郁症的相关性表明CRH、ACTH低甲基化，而编码GR（NR3C1）的基因过甲基化的(78). 因此，表观遗传学可能提供HPA轴功能障碍的框架可能会引发抑郁症。

全基因组甲基化分析已确定与抑郁症的发病机制与免疫功能障碍(79). 另一项研究也提出IL-6甲基化可作为抑郁症的生物标志物(80). 尤其是抑郁患者外周组织IL-6低甲基化。这个表观遗传修饰可能导致IL-6的高表达(80)这反过来可能会起作用在抑郁症的病理学甚至其发病机制中，通过前几章提到的一些机制。这些研究结果证实了细胞因子假说。因此DNA甲基化在抑郁症中的作用可以通过所有主要的视图进行观察和描述疾病发病机制假说。

组蛋白甲基化被发现与与抑郁症的全基因组关联研究。小鼠研究已经证明了慢性社会失败压力可以下调HMT，特别是G9α和G9α样蛋白对H3（H3K9me2）的赖氨酸9残基的二甲基化进行催化。已知H3k9me2是NAc中的主要抑制标记下丘脑(81). 这个大脑区域在调节奖励行为中至关重要(82). 另一方面，G9α过度表达在NAc中发挥抗抑郁类作用，并增加不同基因启动子处的H3K9me2可能是氟西汀的作用，SSRI。因此，压力可能通过以下途径导致特定大脑活动的不适应改变组蛋白甲基化的抑制，这一过程可能是通过使用抗抑郁药而改善(81). 慢性社交失败压力短暂抑制小鼠NAc组蛋白乙酰化HDAC抑制产生抗抑郁作用(82). 直接关联研究组蛋白磷酸化与抑制之间的关系有限。这些研究集中于压力反应，并发现海马和前额叶H3磷酸化增加分别接受过应力(83). 组蛋白的研究泛素化及其在抑郁症中的作用也很有限。A类先前的研究表明，UBE2A基因，即E2泛素结合酶在死后上调MDD患者的背外侧前额叶皮层。组蛋白UBE2A蛋白的泛素化被认为是一种转录激活标签。然而，应该提到的是，这种蛋白质还参与泛素蛋白酶体系统，即蛋白质分解代谢的主要机制，这个过程已经已与MDD关联(84). 作为关于染色质重塑，有几种类型的应力证明在小鼠中诱导抑制性染色质复合物NAc公司。同样的复合物在抑郁症患者的NAc中被诱导(81). lncRNAs对染色质也与MDD有关。一个主要的例子是作为支架的BDNF反义RNA（BDNF-AS）招募染色质修饰剂作用于BDNF基因启动子和抑制其表达，这一过程与MDD有关(85).

多项研究强调抑郁症患者和抑郁症动物模型(86,87).miRNAs和lncRNAs是研究最广泛的ncRNAs类型在MDD中(88). 考虑miRNAs通过调节抑郁症的发病机制单胺和谷氨酸信号(86). 显示了大量miRNAs抑郁症患者的表达水平改变。一直以来显示前额叶的几个miRNA下调MDD患者死后大脑皮层(86). 其中一些miRNAs已知靶点抑制相关mRNA。特别是miR-20α，miR-20b、miR-34α和miR-34b靶向VEGF，其蛋白水平为MDD患者外周血miR-34α升高靶向BCL2，其蛋白水平在抑郁症患者中下调患者，miR-148b靶向DNMT3B，其蛋白水平为抑郁个体的下调。此外，微阵列对MDD患者的研究表明miRNAs，如let-7d-5p和let-7f-5p，其表达可以被抗抑郁治疗的影响(86). 最著名的抑郁症相关lncRNA是上述BDNF-AS来自BDNF-AS的其他lncRNA也与抑郁症的发病机制，主要例子是生长具体逮捕5（GAS5）。海马中GAS5上调具有抑郁样行为的小鼠的组织及其沉默似乎可以消除这种行为。GAS5似乎通过miR-26α结合影响早期生长反应基因1，以及促进炎症因子的释放和细胞凋亡抑郁行为小鼠海马神经元的研究(89). 此外GAS5的过度表达可能导致CRH的1型受体和随后的长期激活HPA轴是抑郁症的常见特征(90).

6.表观遗传学和抗抑郁药

目前的抗抑郁药可能会发挥一些通过表观遗传学机制产生的影响，而基因差异表观遗传改变在患者中的表达可能是药物反应变异的潜在原因(50,91).经典抗抑郁药，如TCA和SSRIs具有间接对DNA甲基化和染色质结构的影响(82). 伊米帕明，一种TCA，逆转变化由小鼠NAc中H3甲基化的社会失败应激诱导。此外，慢性丙咪嗪治疗可降低组蛋白甲基化，增加BDNF启动子处的组蛋白乙酰化下调小鼠海马中的HDAC5(92). 西酞普兰是一种常用的SSRI，大规模影响DNA甲基化并影响基因抑郁症相关的大量基因的表达发病机制与病理(93).此外，一些数据表明，另一种SSRI帕罗西汀具有影响DNMT活性从而影响DNA甲基化的能力。另一方面，DNA甲基化本身可以影响药物响应。抑郁症相关基因的启动子甲基化，例如BDNF、HTR1A、HTR1B、SLC6A4和IL11似乎具有预测性抗抑郁反应(91). 一些示例包括SLC6A4启动子的超甲基化，这是SSRI药物反应的改善和BDNF的低甲基化启动子是TCA无反应性的预测因子，MAOIS、SSRIs和SNRIs(92).

7.结论和未来展望

表观遗传学似乎在抑郁症的病理和发病机制，同时也影响患者对抗抑郁药的反应，反之亦然。进一步抑郁症的表观遗传学研究可能有助于阐明抑郁症的分子特性，同时也可能有助于预测患者对抗抑郁药的反应。后者是非常有趣，因为它可以帮助临床医生调整治疗每个患者。

致谢

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基金

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竞争性利益

DV是该杂志的编辑。然而，他没有个人参与审查过程，或对就本文而言，对最终决定的裁决条款。这个其他作者宣称，他们没有相互竞争的利益。

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