结构亮点
疾病
PYGL_人类PYGL缺陷是6型糖原贮积病(GSD6)的病因[MIM:232700一种代谢紊乱,以轻度至中度低血糖、轻度酮症、生长迟缓和显著的肝肿大为特征。心脏和骨骼肌不受影响。[1]
功能
PYGL_人类磷酸化酶是碳水化合物代谢中一种重要的变构酶。不同来源的酶在其调节机制和天然底物方面存在差异。然而,所有已知的磷酸化酶都具有催化和结构特性。
进化保护
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PubMed出版物摘要
通过重点筛选,酰基脲被发现是一类新的人类肝糖原磷酸化酶(hlGPa)抑制剂。筛选兔肌糖原磷酸化酶b复合物中的X射线结构hit 1(IC50=2 microM)显示1结合在AMP位点,AMP位点是二聚酶的主要变构效应位点。X射线结构数据支持的第一个化学优化周期产生了衍生物21,其抑制hlGPa的IC50为23+/-1 nM,但在分离的大鼠肝细胞中仅显示中度细胞活性(IC50=6.2 microM)。进一步优化的指导原则是:(i)一个3D药效团模型,该模型源自24种化合物的训练集,揭示了生物活性的关键化学特征;(ii)21与hlGPa络合物的1.9埃晶体结构。合成了第二组化合物,得到42个具有改进的细胞活性(hlGPa IC50=53+/-1 nM;肝细胞IC50=380 nM)。给麻醉的Wistar大鼠注射42粒,显著降低了胰高血糖素诱导的高血糖峰值。这些发现与抑制肝糖原分解一致,并支持使用酰基脲治疗2型糖尿病。
酰脲类药物作为人肝糖原磷酸化酶抑制剂治疗2型糖尿病。,Klabunde T、Wendt KU、Kadereit D、Brachvogel V、Burger HJ、Herling AW、Oikonomaakos NG、Kosmopoulou MN、Schmoll D、Sarubbi E、von Roedern E、Schonafinger K、Defossa E J Med Chem。2005年10月6日;48(20):6178-93. PMID:16190745[2]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
另请参阅
工具书类
- ↑Burwinkel B、Bakker HD、Herschkovitz E、Moses SW、Shin YS、Kilimann MW。糖原转化VI型背后的肝糖原磷酸化酶基因(PYGL)突变。美国人类遗传学杂志。1998年4月;62(4):785-91. PMID:9529348
- ↑Klabunde T、Wendt KU、Kadereit D、Brachvogel V、Burger HJ、Herling AW、Oikonomaakos NG、Kosmopoulou MN、Schmoll D、Sarubbi E、von Roedern E、Schonafinger K、Defossa E.酰基脲类作为人类肝糖原磷酸化酶抑制剂治疗2型糖尿病。医学化学杂志。2005年10月6日;48(20):6178-93. PMID:16190745数字对象标识:10.1021/jm049034年