结构亮点
功能
PDE4B_人类水解第二信使cAMP,它是许多重要生理过程的关键调节器。可能参与调节从抗抑郁药到平喘药和抗炎药等治疗药物的中枢神经系统效应。[1] [2]
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PubMed出版物摘要
磷酸二酯酶(PDEs)是一大类催化cAMP或cGMP水解的酶,与各种疾病有关。我们描述了PDE4B、PDE4D和PDE5A催化结构域的高分辨率晶体结构,以及十种不同的抑制剂,包括用于呼吸道疾病的候选药物西洛司特和罗氟司特。这些共晶结构揭示了抑制剂与PDE结合的一个常见方案:(i)由高度保守的疏水残基形成的疏水夹,将抑制剂夹在活性部位;(ii)与控制抑制剂结合方向的不变谷氨酰胺的氢键。根据这两种保守相互作用的形成,可以很容易地确定任何给定抑制剂的支架。这些结构见解将有助于设计具有更好结合亲和力的异构体选择性抑制剂,并有助于发现更有效和选择性的PDE抑制剂,用于治疗各种疾病。
抑制磷酸二酯酶药物活性的结构基础。,Card GL、England BP、Suzuki Y、Fong D、Powell B、Lee B、Luu C、Tabrizizad M、Gillette S、Ibrahim PN、Artis DR、Bollag G、Milburn MV、Kim SH、Schlessinger J、Zhang KY Structure。2004年12月;12(12):2233-47. PMID:15576036[3]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
另请参见
工具书类
- ↑Xu RX,Hassell AM,Vanderwall D,Lambert MH,Holmes WD,Luther MA,Rocque WJ,Milburn MV,Zhao Y,Ke H,Nolte RT。PDE4的原子结构:磷酸二酯酶机制和特异性的见解。科学。2000年6月9日;288(5472):1822-5. PMID:10846163
- ↑Xu RX、Rocque WJ、Lambert MH、Vanderwall DE、Luther MA、Nolte RT。磷酸二酯酶4B与AMP、8-Br-AMP和rolipram络合催化域的晶体结构。分子生物学杂志。2004年3月19日;337(2):355-65. PMID:15003452数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2004.01.040
- ↑Card GL、England BP、Suzuki Y、Fong D、Powell B、Lee B、Luu C、Tabrizizad M、Gillette S、Ibrahim PN、Artis DR、Bollag G、Milburn MV、Kim SH、Schlessinger J、Zhang KY。抑制磷酸二酯酶药物活性的结构基础。结构。2004年12月;12(12):2233-47. PMID:15576036数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2004.10.004