8阿吉

PubMed出版物摘要

热休克蛋白90（Hsp90）是一种普遍存在的分子伴侣，可使客户蛋白稳定在折叠和功能状态。它由两个相同且对称的亚基组成，每个单体由三个结构域组成，即N-末端（NTD）、中间（MD）和C-末端结构域（CTD）。由于伴侣活性需要ATP水解，因此能够占据NTD中ATP结合囊的分子充当Hsp90抑制剂，导致客户蛋白降解和细胞死亡。因此，人类Hsp90是开发新抗癌药物的有效靶点。由于原生动物寄生虫使用其Hsp90来触发生命周期不同阶段之间的重要转换，因此这种蛋白质也代表了抗寄生虫药物研发的有利目标。然而，由于与人类Hsp90 NTD（hHsp90-NTD）高度同源，开发能够选择性靶向原生动物Hsp90 ATP结合位点的分子具有挑战性。在之前的工作中，开发了一系列基于1,4,5-三取代1,2,3-三唑支架的高效Hsp90抑制剂。该系列中最有希望的抑制剂JMC31在NCI-H460细胞的低纳米范围内显示出强大的Hsp90结合和抗增殖活性。在这项工作中，我们通过X射线晶体学研究了hHsp90-NTD与JMC31配合物的结构特征。此外，为了阐明残基112在配体结合中的作用及其在选择性抑制剂开发中的可利用性，我们研究了hHsp90-NTD变体（K112R和K112A）与JMC31配合物的晶体结构。

人热休克蛋白90 N末端结构域及其变异体K112R和K112A与1，2，3-三唑类抑制剂复合物的结构表征。，Tassone G、Mazzorana M、Mangani S、Petricci E、Cini E、Giannii G、Pozzi C、Maramai S国际分子科学杂志。2022年8月21日；23(16). pii:ijms23169458。doi:10.3390/ijms23169458。电话号码：36012721^[3]

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