7月7日

PubMed出版物摘要

NRF2转录因子是细胞氧化应激反应的关键调节因子，起到抑癌作用。NRF2的异常激活与通过激活其下游靶基因促进化疗耐药、肿瘤生长和转移有关。因此，抑制NRF2有望成为抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡的一种有吸引力的治疗策略。用小分子直接靶向NRF2以发现蛋白-DNA抑制剂具有挑战性，因为它是一种基本上内在无序的蛋白质。为了发现在DNA结合界面与NRF2结合的分子，我们对其DNA结合域进行了基于NMR的片段筛选。我们发现了几个弱结合片段，它们与DNA结合位点重叠的区域结合。使用按目录的SAR，我们为最有趣的初始热播系列开发了一个初始结构-活性关系。通过结合核磁共振化学位移扰动和数据驱动对接，阐明了与核磁共振信息和观测到的SAR一致的结合位姿。本文发现的NRF2命中率和提议的绑定模式为未来基于结构的优化活动奠定了基础，该活动针对这一重要但迄今为止“未经修饰”的癌症驱动因素。

通过基于片段的核磁共振方法迈向NRF2-DNA相互作用抑制剂的一步。，Bruschweiler S、Fuchs JE、Bader G、McConnell DB、Konrat R、Mayer M ChemMedChem。2021年9月15日。doi:10.1002/cmdc.202100458。电话：34524728^[1]

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