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抑制神经一氧化氮合酶（nNOS）是治疗神经退行性疾病的一种很有前景的策略，但nNOS抑制剂的发展往往受到药物动力学不良的阻碍。我们之前开发了一类膜透性2-氨基喹啉抑制剂，后来重新排列支架以减少非靶向结合。然而，与人类eNOS相比，所得化合物的渗透性降低，人类nNOS活性低，选择性低。在本研究中，合成了5-取代苯基醚键氨基喹啉及其衍生物，并对纯化的NOS亚型进行了分析。5-氰基化合物是特别有效和选择性的大鼠和人类nNOS抑制剂。活性和选择性通过氰基与nNOS中新的辅助囊的结合来介导。喹啉的甲基化和简单手性部分的引入增强了药效，导致疏水性和辅助口袋效应的结合，产生了高（约500倍）n/e选择性。重要的是，Caco-2分析还显示，与之前的化合物相比，膜的渗透性有所改善。

洞里的腈：在神经元一氧化氮合酶中发现一个小的辅助囊，从而开发出高效和选择性的2-氨基喹啉抑制剂。，Cinelli MA、Li H、Chreifi G、Poulos TL、Silverman RB J Med Chem。2017年4月19日。doi:10.1021/acs.jmedchem.7b00259。电话：28422508^[1]

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