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PubMed出版物摘要

我们分析了最近获得的人类神经元一氧化氮合酶（nNOS）的晶体结构然后设计并合成了几种含有截短侧链的2-氨基吡啶衍生物，以避免区分人类和大鼠nNOS的疏水囊，试图探索人类nNOS底物接入通道上的替代结合位。引入N-甲基乙烷-1,2-二胺侧链和构象约束，如苯甲腈和吡啶作为中间芳香连接物，足以增加人和大鼠nNOS结合亲和力以及诱导型和内皮型NOS选择性。我们发现14b是一种有效的抑制剂；与人和大鼠nNOS的结合模式出乎意料，导致活性位点顶部Gln478（大鼠）的侧链旋转体发生变化。化合物19c对大鼠和人nNOS分别表现出24和55nM的Ki值，具有153倍的iNOS和1040倍的eNOS选择性。19c的口服生物利用度为18%。

具有截短侧链的2-氨基吡啶提高人神经一氧化氮合酶的抑制效力和选择性。，Kang S、Li H、Tang W、Martasek P、Roman LJ、Poulos TL、Silverman RB J Med Chem。2015年7月10日。PMID:26120733^[1]

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