4d3b型

PubMed出版物摘要

选择性抑制神经元一氧化氮合酶（nNOS）是靶向神经退行性疾病的重要治疗手段。然而，开发的大多数nNOS抑制剂都是精氨酸模拟物，因此生物利用度较差。我们设计了一种新的策略，将一种更具药代动力学优势的2-咪唑基嘧啶头与以前抑制剂中有前景的结构成分结合起来。结合广泛的结构-活性研究，发现了几种高效和选择性的nNOS抑制剂。X射线晶体学分析表明，这些II型抑制剂利用相同的疏水袋来获得强大的抑制效力（13）以及高的异构体选择性。有趣的是，从该系列（9）中选择的化合物在Caco-2分析中显示出良好的渗透性和低外排，表明潜在的口服生物利用度，并显示出与50个中枢神经系统受体的最小非靶向结合。此外，即使分子中有血红素配位基团，修饰其他药效片段也能最大限度地减少人类肝微粒体对细胞色素P450的不良抑制。

新型2,4-二取代嘧啶类化合物作为神经元一氧化氮合酶的强效、选择性和细胞渗透性抑制剂。，Mukherjee P、Li H、Sevrioukova IF、Chreifi G、Martasek P、Roman LJ、Poulos TL、Silverman RB J Med Chem。2014年12月9日。PMID:25489882^[1]

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