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PubMed出版物摘要

在之前的研究中【Delker，S.L.，et al.（2010），J.Am.Chem.Soc.132，5437-5442】，我们确定了神经元型一氧化氮合酶（nNOS）与nNOS选择性手性吡咯烷抑制剂复合物的晶体结构，设计为在血红素上结合一个氨基吡啶基团，在那里它可以与保守的活性位点Glu残基静电相互作用。然而，除了与（S，S）-顺式抑制剂的预期结合模式外，还观察到（R，R）-顺对映体意外的“翻转”取向。在翻转模式下，氨基吡啶延伸出与一种血红素丙酸盐相互作用的活性位点。这促使我们设计并合成了对称的“双头”抑制剂，在桥接环结构的两端各有一个氨基吡啶[Xue，F.，Delker，S.L.，Li，H.，Fang，J.，Jamal，J.、Martasek，P.、Roman，L.J.、Poulos，T.L.和Silverman，R.B。对称双头氨基吡啶，一种新型策略，用于有效和膜透性的神经元一氧化氮合酶抑制剂。医学化学杂志。（提交出版）]。一种氨基吡啶应与活性位点Glu相互作用，另一种氨基嘧啶应与丙酸血红素相互作用。在与nNOS的复合物中，这些双头氨基吡啶抑制剂的晶体结构显示出由抑制剂结合诱导的出乎意料的显著蛋白质和血红素构象变化，导致四氢生物蝶呤（H（4）B）辅因子的去除和新的Zn（2+）位点的产生。这些变化是由于第二个抑制剂分子的结合导致H（4）B被置换，抑制剂吡啶基团被放置到位，与Asp、His和氯离子一起作为Zn（2+）配体。eNOS中不存在第二抑制剂分子的结合和锌（2+）位点的生成。详细分析了nNOS中新的Zn（2+）位点产生的结构要求。这些观察结果为新型nNOS选择性抑制剂的潜在设计开辟了道路。

锌在与神经元一氧化氮合酶结合的异构体选择性抑制剂中的作用。，Delker SL、Xue F、Li H、Jamal J、Silverman RB、Poulos TL生化。2010年12月28日；49(51):10803-10. Epub 2010年12月7日。PMID:21138269^[1]

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