结构亮点
功能
PSA_MYCTU公司蛋白酶体核心的组成部分，一种大型蛋白酶复合体，具有广泛的特异性，参与蛋白质降解。结核分枝杆菌蛋白酶体不仅能在疏水性后，也能在碱性、酸性和小中性残基后裂解寡肽。结核分枝杆菌蛋白酶体的已鉴定底物包括蛹化FabD、PanB和Mpa蛋白。蛋白酶体的一个功能是增强结核分枝杆菌抵抗宿主巨噬细胞杀伤的能力，因为核心蛋白酶体对于小鼠慢性感染阶段病原体的持久性至关重要。宿主免疫反应的杀菌化学保护机制可能涉及不可逆氧化、硝化或亚硝化的蛋白质的降解。[1] [2]
进化保护
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PubMed出版物摘要
许多抗感染药物抑制细菌蛋白质的合成，但没有一种选择性地抑制其降解。大多数抗感染药物会杀死复制的病原体，但很少有药物会优先杀死因宿主条件而被迫进入非复制状态的病原体。为了探索这些替代方法，我们寻找结核分枝杆菌蛋白酶体的选择性抑制剂。鉴于蛋白酶体结构广泛保守，所有被测试的化学类抑制剂都能阻断真核和原核蛋白酶体，这一点并不奇怪，并且没有任何抑制剂对病原体的蛋白酶体的作用比其宿主的更为有效。在这里，我们表明某些恶唑-2-酮化合物通过将其活性位点苏氨酸环羰基化，杀死非复制性结核分枝杆菌，并作为结核分枝杆菌蛋白酶体的选择性自杀底物抑制剂。主要的构象变化保护抑制剂酶中间体不被水解，从而形成恶唑烷-2-酮并阻止活性蛋白酶的再生。活性部位外的残留物，其氢键在其移动前后稳定了关键回路，因此广泛不受影响。这可能解释了恶噻唑-2-酮化合物能够有效且不可逆地抑制分枝杆菌蛋白酶体，同时在很大程度上保留人类同源物。
分枝杆菌与人类蛋白酶体选择性抑制剂。，Lin G、Li D、de Carvalho LP、Deng H、Tao H、Vogt G、Wu K、Schneider J、Chidawanika T、Warren JD、Li H、Nathan C Nature。2009年10月1日；461(7264):621-6. Epub 2009年9月16日。PMID:19759536[3]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
另请参见
工具书类
- ↑Lin G，Hu G，Tsu C，Kunes YZ，Li H，Dick L，Parsons T，Li P，Chen Z，Zwickl P，Weich N，Nathan C.结核分枝杆菌prcBA基因编码具有广泛寡肽特异性的门控蛋白酶体。摩尔微生物。2006年3月；59(5):1405-16. PMID：16468985数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.05035.x
- ↑Gandotra S、Schnappinger D、Monteleone M、Hillen W、Ehrt S。体内基因沉默确定结核分枝杆菌蛋白酶体对于细菌在小鼠体内的生存至关重要。《国家医学》，2007年12月；13(12):1515-20. Epub 2007年12月2日。PMID：18059281数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1038/nm1683
- ↑Lin G，Li D，de Carvalho LP，Deng H，Tao H，Vogt G，Wu K，Schneider J，Chidawanika T，Warren JD，Li H，Nathan C.分枝杆菌与人类蛋白酶体选择性抑制剂。自然。2009年10月1日；461(7264):621-6. Epub 2009年9月16日。PMID：19759536数字对象标识：10.1038/性质08357
