结构亮点
疾病
[UMPS_胡曼]UMPS的缺陷是1型口臭性酸尿(ORAC1)的原因[MIM:258900]. 嘧啶代谢紊乱,导致巨幼细胞性贫血和乳糖酸结晶尿,常伴有一定程度的身体和精神发育迟滞。少数病例有其他特征,特别是先天畸形和免疫缺陷。[1]
进化保护
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PubMed出版物摘要
UMP合成酶(UMPS)催化嘧啶核苷酸从头合成的最后两个步骤,是潜在的抗癌药物靶点。UMPS的C末端结构域是一种无辅因子但非常有效的酶,即鸟氨酸-5’-单磷酸脱羧酶(OMPD)。对来自微生物的OMPD的研究提出了几种通过高能中间体进行非共价脱羧的机制。我们描述了人类OMPD与底物、产物和核苷酸抑制剂复合体的九种晶体结构。出乎意料的是,简单的化合物可以取代天然核苷酸并诱导OMPD的闭合构象,从而定义了三重催化位点。这些结构概述了药物必须满足的要求,以最大限度地提高治疗效果并最小化跨物种活动。碘化物的化学模拟确定了CO(2)产物的结合位点。催化残基的可塑性和共价OMPD-UMP络合物促使人们重新评估普遍的脱羧机理,以利于共价中间体。这种机制也可以解释观察到的OMPD的催化杂化现象。
人尿苷-5'-单磷酸脱羧酶的结构支持共价机制,并为药物设计提供了框架。,Wittmann JG、Heinrich D、Gasow K、Frey A、Diederichsen U、Rudolph MG Structure。2008年1月;16(1):82-92. 电话:18184586[2]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
另请参见
工具书类
- ↑Suchi M、Mizuno H、Kawai Y、Tsuboi T、Sumi S、Okajima K、Hodgson ME、Ogawa H、Wada Y。人类UMP合成酶基因的分子克隆和两个遗传性口疮性酸尿家族点突变的特征。美国人类遗传学杂志。1997年3月;60(3):525-39. PMID:9042911
- ↑Wittmann JG、Heinrich D、Gasow K、Frey A、Diederichsen U、Rudolph MG。人尿苷-5'-单磷酸脱羧酶的结构支持共价机制,并为药物设计提供了框架。结构。2008年1月;16(1):82-92. PMID:18184586数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1016/j.str.2007.10.020