结构亮点
疾病
MSH6_胡曼MSH6的缺陷是遗传性非息肉病5型结直肠癌（HNPCC5）的原因[MIM:614350多个基因位点的突变可能单独或联合参与HNPCC表型的产生（也称为Lynch综合征）。大多数临床上公认的HNPCC家族都有MLH1或MSH2基因突变。HNPCC是一种常染色体显性遗传疾病，与癌症易感性显著增加相关。其特点是易患早发性结直肠癌（CRC）和胃肠道、泌尿系和女性生殖道的结肠外癌。据报道，HNPCC是西方世界最常见的遗传性结直肠癌。HNPCC中的癌起源于称为腺瘤的良性肿瘤性息肉。临床上，HNPCC通常分为两个亚组。I型：结肠直肠癌的遗传易感性，发病年龄小，近端结肠癌。II型：患者患某些组织癌症的风险增加，如子宫、卵巢、乳房、胃、小肠、皮肤和喉部以及结肠。经典HNPCC的诊断基于阿姆斯特丹标准：3名或3名以上受结直肠癌影响的亲属，其中一人是其他两人的一级亲属；2代或2代以上受影响；一个或多个结直肠癌在50岁之前出现；排除遗传性息肉病综合征。MSH6突变似乎与非典型HNPCC有关，特别是与子宫内膜癌或非典型子宫内膜增生的发生有关，子宫内膜增生是子宫内膜癌的假定前驱。MSH6缺陷也存在于不符合阿姆斯特丹HNPCC标准的家族性结直肠癌（可疑或不完整的HNPCC）中。[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]MSH6缺陷是子宫内膜癌（ENDMC）易感性的一个原因[MIM:608089MSH6缺陷是错配修复癌综合征（MMRCS）的原因[MIM:276300; 也称为Turcot综合征或脑肿瘤-息肉病综合征1（BTPS1）。MMRCS是一种常染色体显性遗传病，其特征是脑部恶性肿瘤与多发性大肠腺瘤相关。皮肤特征包括皮脂腺囊肿、色素沉着和咖啡色斑点。[9]
功能
MSH6_胡曼复制后DNA错配修复系统（MMR）的组成部分。与MSH2异二聚体形成MutSα，与DNA错配结合，从而启动DNA修复。当结合时，MutSα使DNA螺旋弯曲并屏蔽大约20个碱基对，并识别DNA中的单碱基错配和二核苷酸插入-缺失环（IDL）。错配结合后，与MutLα异二聚体形成三元复合物，该复合物被认为负责指导下游MMR事件，包括链识别、切除和再合成。ATP结合和水解在失配修复功能中起着关键作用。与MutS-alpha相关的ATP酶活性调节与分子开关类似的结合：不匹配的DNA激发ADP-->ATP交换，导致可识别的构象转换，将MutS-alpha转换为滑动钳，能够沿DNA主干水解诱导依赖性扩散。这种转换对于不匹配修复至关重要。MutSα也可能在DNA同源重组修复中发挥作用。[10] [11] [12] [13] [14] [15]
进化保护
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另请参见
工具书类
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