结构亮点
疾病
CASP8_人类CASP8缺陷是caspase-8缺陷(CASP8D)的原因[MIM:607271CASP8D是一种类似自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)的疾病。其特征是淋巴结病、脾肿大和CD95缺陷诱导的外周血淋巴细胞(PBL)凋亡。它会导致T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞活化缺陷,从而导致免疫缺陷,其特征是反复出现的肺窦和单纯疱疹病毒感染以及免疫反应不良。[1]
功能
CASP8_胡曼胱天蛋白酶激活级联的大多数上游蛋白酶负责TNFRSF6/FAS介导和TNFRSF1A诱导的细胞死亡。与适配器分子FADD结合,将其招募到任一受体。由此产生的称为死亡诱导信号复合物(DISC)的聚集物执行CASP8蛋白水解激活。活性二聚酶随后从DISC中释放出来,并自由激活下游凋亡蛋白酶。N末端前肽(称为CAP3、CAP5和CAP6)的蛋白水解片段可能保留在DISC中。劈开并激活CASP3、CASP4、CASP6、CASP7、CASP9和CASP10。可能参与GZMB凋亡途径。滑轮ADPRT。水解小分子底物Ac-Asp-Glu-Val-Asp-|-AMC。可能针对牛痘病毒CRMA死亡抑制蛋白。异构体5、异构体6、异构体7和异构体8缺乏催化位点,可能干扰复合物的促凋亡活性。[2] [3]
进化保护
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PubMed出版物摘要
Aza-肽Michael受体是一类新型抑制剂,对半胱氨酸蛋白酶-2、-3、-6、-7、-8、-9和-10有效且特异。二阶速率常数为10(6)M(-1)s(-1)。氮杂肽Michael受体抑制剂18t(Cbz-Asp-Glu-Val-AAsp-trans-CH=CH-CON(CH(2)-1-萘酚)(2)是最有效的化合物,它抑制caspase-3,k(2)值为5620000 M(-1)s(-1)。抑制剂18t对caspase-3的选择性分别是caspases-2、-6、-7、-8、-9和-10的13700、190、6.4、594、37500和173倍。用caspase特异序列设计的Aza-肽Michael受体具有选择性,并且与家族CA半胱氨酸蛋白酶(如木瓜蛋白酶、组织蛋白酶B和钙蛋白酶)没有任何交叉反应。caspase-3和caspase-8与氮杂肽Michael受体抑制剂复合物的高分辨率晶体结构证明了C2的亲核攻击,并提供了对抑制剂相对于P1'部分的选择性和效力的见解。
作为caspases-2、-3、-6、-7、-8、-9和-10的选择性和有效抑制剂的氮杂肽Michael受体的设计、合成和评估。Ekici OD、Li ZZ、Campbell AJ、James KE、Asgian JL、Mikolajczyk J、Salvesen GS、Ganesan R、Jelakovic S、Grutter MG、Powers JC J Med Chem。2006年9月21日;49(19):5728-49. PMID:16970398[4]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
另请参见
工具书类
- ↑Chun HJ、Zheng L、Ahmad M、Wang J、Speirs CK、Siegel RM、Dale JK、Puck J、Davis J、Hall CG、Skoda Smith S、Atkinson TP、Straus SE、Lenardo MJ。caspase-8突变引起的淋巴细胞激活的多效性缺陷导致人类免疫缺陷。自然。2002年9月26日;419(6905):395-9. PMID:12353035数字对象标识:10.1038/自然01063
- ↑Himeji D,Horiuchi T,Tsukamoto H,Hayashi K,Watanabe T,Harada M。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8L的表征:一种新型的半胱氨酸蛋白酶-8亚型,作为半胱氨酸水解酶级联的抑制剂。鲜血。2002年6月1日;99(11):4070-8. PMID:12010809
- ↑Muzio M、Salvesen GS、Dixit VM。FLICE在无细胞系统中诱导细胞凋亡。半胱氨酸蛋白酶酶原的裂解。生物化学杂志。1997年1月31日;272(5):2952-6. PMID:9006941
- ↑Ekici OD、Li ZZ、Campbell AJ、James KE、Asgian JL、Mikolajczyk J、Salvesen GS、Ganesan R、Jelakovic S、Grutter MG、Powers JC。设计、合成和评估氮杂肽Michael受体作为caspases-2、-3、-6、-7、-8、-9和-10的选择性和有效抑制剂。医学化学杂志。2006年9月21日;49(19):5728-49. PMID:16970398数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1021/jm0601405