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结构亮点

疾病

JAK2_胡曼注：涉及JAK2的染色体畸变在慢性和急性嗜酸性粒细胞白血病、淋巴母细胞白血病和髓系白血病中都有发现。带有PCM1的转位t（8；9）（p22；p24）将JAK2的蛋白激酶结构域连接到PCM1主要部分。用ETV6置换t（9；12）（p24；p13）。JAK2缺陷是导致Budd-Chiari综合征（BDCHS）易感性的原因[MIM：600880一种由肝静脉流出梗阻引起的综合征，累及肝静脉或下腔静脉末端。阻塞通常由血栓形成引起，导致肝脏充血和缺血性坏死。大多数患者的临床表现包括肝肿大、右上腹疼痛和腹水。Budd-Chiari综合征与多种疾病状态相关，包括原发性骨髓增生综合征和因因子V Leiden、蛋白C缺乏和抗凝血酶III缺乏导致的血栓形成倾向。布加综合征是真性红细胞增多症患者罕见但典型的并发症。JAK2缺陷是真性红细胞增多症（PV）的原因[MIM:263300一种骨髓增生性疾病，其特征是所有造血骨髓元素的异常增殖、红细胞增生、总血容量绝对增加，但也伴有髓性白细胞增多、血小板增多和脾肿大。^{[1] [2] [3] [4]}JAK2基因缺陷可能是3型血小板增多症（THCYT3）的病因[MIM:614521一种骨髓增生性疾病，其特征是巨核细胞持续增殖导致血小板水平升高，并经常导致血栓和出血并发症。^{[5] [6]}JAK2缺陷是骨髓纤维化（MYELOF）的原因[MIM:254450骨髓纤维化是一种以纤维组织替代骨髓为特征的疾病，与骨髓增生性疾病相关。临床表现可能包括贫血、苍白、脾肿大、高代谢状态、瘀点、瘀斑、出血、淋巴结病、肝肿大、门脉高压。JAK2缺陷是急性髓细胞白血病（AML）的病因[MIM:601626AML是一种恶性疾病，其造血前体在发育早期被阻止。^[7]

功能

JAK2_胡曼非受体酪氨酸激酶参与细胞生长、发育、分化或组蛋白修饰等多种过程。介导先天免疫和适应性免疫中的基本信号事件。在细胞质中，通过与生长激素（GHR）、催乳素（PRLR）、瘦素（LEPR）、红细胞生成素（EPOR）、血小板生成素（THPO）等I型受体的结合，在信号转导中发挥关键作用；或II型受体，包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ和多种白细胞介素。在配体与细胞表面受体结合后，磷酸化受体细胞质尾部的特定酪氨酸残基，为STATs蛋白创建对接位点。随后，一旦STATs蛋白被招募到受体，就会磷酸化它们。磷酸化的STAT随后形成同二聚体或异二聚体并转移到细胞核以激活基因转录。例如，在红细胞生成过程中用促红细胞生成素（EPO）刺激细胞会导致JAK2自身磷酸化、活化，并与在其细胞质域磷酸化的促红细胞形成素受体（EPOR）结合。然后，STAT5（STAT5A或STAT5B）被JAK2招募、磷酸化并激活。一旦激活，二聚STAT5就会转位到细胞核中，并促进参与红细胞生成调节的几个重要基因的转录。此外，JAK2介导血管紧张素-2诱导的ARHGEF1磷酸化。通过磷酸化CDKN1B在细胞周期中发挥作用。通过相互磷酸化与TEC合作，介导细胞因子驱动的FOS转录激活。在细胞核中，通过特异性介导组蛋白H3（H3Y41ph）的“Tyr-41”磷酸化，在染色质中发挥关键作用，组蛋白H4是一种促进CBX5（HP1α）从染色质中排除的特异标记。^{[8] [9] [10] [11]}

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另请参见

• Janus激酶3D结构

工具书类

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2. ↑James C、Ugo V、Le Couedic JP、Staerk J、Delhommeau F、Lacout C、Garcon L、Raslova H、Berger R、Bennaceur-Griscelli A、Villeval JL、Constantinescu SN、Casadevall N、Vainchenker W。导致构成性信号传导的独特克隆JAK2突变导致真性红细胞增多症。自然。2005年4月28日；434(7037):1144-8. PMID：15793561数字对象标识：10.1038/性质03546
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12. ↑Lucet IS、Fantino E、Styles M、Bamert R、Patel O、Broughton SE、Walter M、Burns CJ、Treutlein H、Wilks AF、Rossjohn J.一种有效且特异的pan-Janus激酶抑制剂抑制Janus蛋白激酶2的结构基础。鲜血。2006年1月1日；107(1):176-83. Epub 2005年9月20日。PMID：16174768数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1182/bloud-2005-06-2413