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PubMed出版物摘要

通过重点筛选，酰基脲被发现是一类新的人类肝糖原磷酸化酶（hlGPa）抑制剂。筛选兔肌糖原磷酸化酶b复合物中的X射线结构hit 1（IC50=2 microM）显示1结合在AMP位点，AMP位点是二聚酶的主要变构效应位点。X射线结构数据支持的第一个化学优化周期产生了衍生物21，其抑制hlGPa的IC50为23+/-1 nM，但在分离的大鼠肝细胞中仅显示中度细胞活性（IC50=6.2 microM）。进一步优化的指导原则是：（i）一个3D药效团模型，该模型源自24种化合物的训练集，揭示了生物活性的关键化学特征；（ii）21与hlGPa络合物的1.9埃晶体结构。合成了第二组化合物，得到42个具有改进的细胞活性（hlGPa IC50=53+/-1 nM；肝细胞IC50=380 nM）。给麻醉的Wistar大鼠注射42粒，显著降低了胰高血糖素诱导的高血糖峰值。这些发现与抑制肝糖原分解一致，并支持使用酰基脲治疗2型糖尿病。

酰脲类药物作为人肝糖原磷酸化酶抑制剂治疗2型糖尿病。，Klabunde T、Wendt KU、Kadereit D、Brachvogel V、Burger HJ、Herling AW、Oikonomaakos NG、Kosmopoulou MN、Schmoll D、Sarubbi E、von Roedern E、Schonafinger K、Defossa E J Med Chem。2005年10月6日；48(20):6178-93. PMID:16190745^[2]

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