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PubMed出版物摘要

本研究首次展示了与神经活性药物加巴喷丁复合的人细胞溶质支链氨基转移酶（hBCATc）同工酶、与底物类似物4-甲基戊酸盐复合的hBCATc-Michaelis复合物以及与加巴喷汀复合的线粒体同工酶（hBCATm）的三维结构。支链氨基酸转移酶（BCAT）可逆地催化必需支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）转氨基为α-酮戊二酸，形成各自的支链α-酮酸和谷氨酸。胞浆同工酶是神经系统中发现的主要BCAT，只有hBCATc被加巴喷丁抑制。预稳态动力学表明，1.3 mm加巴喷丁可以完全抑制亮氨酸与还原hBCATc的结合，而65.4 mm加巴喷丁则需要抑制亮氨酸对hBCATm的结合。结构分析表明，大体积加巴喷丁通过柔性环的移动被封闭在活性位点腔中，从而扩大活性位点腔。加巴喷丁对胞浆同工酶的特异性至少部分归因于结构域间环的位置以及小结构域和大结构域之间的相对取向，这与线粒体同工酶中的这些关系不同。这两种同工酶都含有CXXC中心，并在氧化条件下形成二硫键。还原hBCATc的结构是通过用二硫苏糖醇浸泡氧化后的hBCATc晶体获得的。氧化态和还原态细胞溶质酶复合体之间活性位点结构的密切相似性与氧化对hBCATc第一半反应的前稳态动力学的微小影响相一致。然而，这些动力学数据并不能解释CXXC中心氧化导致hBCATm失活的原因。结构数据表明，与hBCATc相比，hBCATm中氧化对CXXC中心周围的结构域间环和残基的影响更大。

抗惊厥药物加巴喷丁对支链转氨酶同工酶特异性抑制的结构决定因素。，Goto M、Miyahara I、Hirotsu K、Conway M、Yennawar N、Islam MM、Hutson SM J Biol Chem。2005年11月4日；280(44):37246-56. Epub 2005年9月1日。PMID:16141215^[1]

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