结构亮点
疾病
ATX3_胡曼ATXN3缺陷是脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的原因[MIM:109150; 也称为Machado-Joseph病（MJD）。脊髓小脑共济失调是一种临床和遗传异质性的小脑疾病。由于小脑退化，脑干和脊髓受到不同程度的累及，患者表现出渐进性步态不协调，手、言语和眼球运动协调性较差。SCA3属于常染色体显性小脑共济失调I型（ADCA I），其特征是小脑共患失调，并伴有其他临床特征，如视神经萎缩、眼肌麻痹、延髓和锥体外系症状、周围神经病变和痴呆。SCA3中的分子缺陷是ATXN3编码区的CAG重复扩增。扩张时间越长，发病越早，临床表现越严重。[1]
功能
ATX3_胡曼泛素化酶参与蛋白质稳态维持、转录、细胞骨架调节、肌肉发生和错误折叠伴侣底物的降解。结合长的多泛素链并修剪它们，而它对4个或更少泛素链的活性较弱或没有活性。通过与STUB1/CHIP的相互作用参与错误折叠的伴侣底物的降解：被募集到单泛素化的STUB1/CHIP，并限制连接到STUB1/CHIP底物的泛素链的长度，并阻止进一步的链延伸。作为对错误折叠的底物泛素化的反应，介导单泛素化STUB1/CHIP的去泛素化。与转录的关键调节器相互作用并抑制转录：作为组蛋白结合蛋白调节转录。[2] [3] [4]
进化保护
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PubMed出版物摘要
约瑟夫蛋白结构域在ataxin-3的细胞功能中起着重要作用，ataxin-2是神经退行性Machado-Joseph病的蛋白质。我们已经确定了约瑟夫蛋白的溶液结构，并表明它属于木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族，与细菌staphopain具有最高程度的结构相似性。约瑟夫蛋白目前独特的结构特征是一个由32个残基插入形成的柔性螺旋发夹，可以确定底物特异性。通过使用约瑟芬结构和核磁共振化学位移分配的可用性，我们利用典型的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，即转环氧琥珀酰基-L-琥珀酰氨基-4-胍基丁烷（E-64）和[L-3-反式-（丙基氨基甲酰基）环氧乙烷-2-羰基]-L-异亮氨酸-L-脯氨酸（CA-074），绘制了酶活性位点。我们还证明，约瑟夫蛋白与泛素和蛋白酶体结合因子HHR23B的泛素样结构域的特异性相互作用涉及互补的外露疏水表面。与其他去泛素酶的结构相似性表明了ataxin-3蛋白水解酶活性的模型。
ataxin-3约瑟芬结构域的溶液结构：分子识别的结构决定簇。，Nicastro G、Menon RP、Masino L、Knowles PP、McDonald NQ、Pastore A Proc Natl Acad Sci US A.2005年7月26日；102(30):10493-8. Epub 2005年7月14日。电话：16020535[5]
来自美国国家医学图书馆数据库MEDLINE®/PubMed®。
参考文献
- ↑川口Y、冈本T、谷崎M、Aizawa M、井上M、Katayama S、Kawakami H、Nakamura S、Nishimura M、Akiguchi I等……Machado-Joseph病新基因在染色体14q32.1处的CAG扩增。自然遗传学。1994年11月；8(3):221-8. PMID：7874163数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1038/ng1194-221
- ↑Li F，Macfarlan T，Pittman RN，Chakravarti D.Ataxin-3是一种具有两种独立转录辅抑制活性的组蛋白结合蛋白。生物化学杂志。2002年11月22日；277(47):45004-12. Epub 2002年9月23日。PMID：12297501数字对象标识：10.1074/jbc。M205259200号
- ↑Tzvetkov N，Breuer P.Josephin来自多种物种的结构域蛋白是活性去泛素酶。生物化学。2007年9月；388(9):973-8. PMID：17696782数字对象标识：2007年10月15日至2017年10月10日
- ↑Mao Y，Senic-Matuglia F，Di Fiore PP，Polo S，Hodsdon ME，De Camilli P.ataxin-3的泛素化功能：从Josephin结构域的溶液结构中洞察。美国国家科学院院刊2005年9月6日；102(36):12700-5. Epub 2005年8月23日。PMID：16118278
- ↑Nicastro G，Menon RP，Masino L，Knowles PP，McDonald NQ，Pastore A.ataxin-3约瑟夫蛋白结构域的溶液结构：分子识别的结构决定簇。美国国家科学院院刊2005年7月26日；102(30):10493-8. Epub 2005年7月14日。PMID：16020535
