第1章3

结构亮点

功能

POL_HV1H2型Gag-Pol多蛋白和Gag多蛋白可能通过结合5'-UTR中的基因组RNA来调节自身的翻译。在低浓度下，Gag-Pol和Gag会促进翻译，而在高浓度下，多蛋白包裹基因组RNA，然后关闭翻译。^{[1] [2] [3] [4]}基质蛋白p17有两个主要功能：在感染细胞中，它通过多部分膜结合信号（包括其肉豆蔻酰化N末端）将Gag和Gag-pol多蛋白靶向质膜。第二个功能是在细胞感染开始时，在病毒基因组的核定位中发挥作用。基质蛋白是预整合复合体的一部分。它在细胞质中与人BAF蛋白结合，从而阻止病毒基因组的自动整合，并可能以每种病毒0到3个BAF二聚体的比例包含在病毒中。肉豆蔻酰化信号和NLS因此对其亚细胞定位产生相互冲突的影响。这些基序的关键调控可能是病毒成熟时，病毒相关细胞酪氨酸激酶对C端酪氨酸上部分MA分子的磷酸化。与Vpu介导的宿主细胞释放有关。^{[5] [6] [7] [8]}衣壳蛋白p24形成锥形核心，将基因组RNA-核糖体复合物封装在病毒体内。大多数岩芯是圆锥形的，只有7%是管状的。核心由衣壳蛋白六聚体亚基组成。病毒粒子进入后不久，核心被拆卸。与人类PPIA/CYPA的相互作用可保护病毒免受人类TRIM5-alpha的限制以及人类细胞中未知的抗病毒活性。TRIM5对衣壳的限制是限制HIV-1感染人类的因素之一。^{[9] [10] [11] [12]}核衣壳蛋白p7包裹并保护病毒二聚体未切割（基因组）RNA。通过锌指结合这些RNA。在基因组RNA逆转录过程中促进核酸二级结构的重新排列。这种能力被称为核酸伴侣活性。^{[13] [14] [15] [16]}天冬氨酰蛋白酶在病毒从质膜释放期间或释放后不久介导Gag和Gag-Pol多蛋白的蛋白水解裂解。裂解以有序、逐步级联的方式进行，以产生成熟蛋白质。这个过程叫做成熟。显示颗粒从细胞中释放之前萌芽过程中的最大活性。在病毒颗粒成熟时，也可切割Nef和Vif，可能伴随着病毒结构蛋白（按相似性）。^{[17] [18] [19] [20]}逆转录酶/核糖核酸酶H（RT）是一种多功能酶，在病毒进入细胞后不久，将病毒RNA基因组转化为细胞质中的dsDNA。这种酶表现出DNA聚合酶活性，可以复制DNA或RNA模板，核糖核酸酶H（RNase H）活性以部分加工的3'到5'内切酶模式切割RNA-DNA异源双链的RNA链。病毒基因组RNA转化为dsDNA需要许多步骤。tRNA（3）-Lys与位于病毒RNA 5'端的引物结合位点（PBS）结合。RT使用tRNA引物的3'端进行短轮RNA依赖的负链DNA合成。读取通过U5区域进行，并在病毒RNA两端的重复（R）区域之后结束。RNA-DNA异源双链的部分被RNase H消化，导致ssDNA产物附着在tRNA引物上。这种ssDNA/tRNA与位于病毒RNA 3'端的相同R区杂交。这种模板交换被称为负链DNA强终止转移，可以是分子内或分子间的。RT使用这个新合成的短ssDNA的3'端来执行整个模板的RNA-依赖性负链DNA合成。RNase H消化RNA模板，但位于基因组5'末端和靠近中心的两个多尿束（PPT）除外。聚合酶和核糖核酸酶H活性是否同时存在尚不清楚。核糖核酸酶H可能以聚合酶依赖（RNA被同一RT切割成小片段进行DNA合成）和聚合酶非依赖模式（剩余RNA片段被自由RT切割）进行。其次，RT使用未被RNase H去除的PPT作为引物进行DNA定向的正链DNA合成。然后通过RNase H去除PPT和tRNA引物。3'和5'ssDNA PBS区域杂交形成环状dsDNA中间产物。通过RT将链置换合成到PBS和PPT末端，生成病毒基因组的钝端线性dsDNA拷贝，该拷贝在两端包含长末端重复序列（LTR）。^{[21] [22] [23] [24]}整合酶通过执行一系列DNA切割和连接反应，催化病毒DNA整合到宿主染色体。这种酶活性发生在病毒粒子进入细胞和dsDNA中RNA基因组的逆转录之后。集成过程的第一步是3'处理。这一步骤需要包含病毒基因组、基质蛋白、Vpr和整合酶的复合物。这种复合体称为预积分复合体（PIC）。整合酶蛋白从病毒DNA的每个3'端移除2个核苷酸，在3'端留下凹陷的CA OH。第二步，PIC进入细胞核。这个过程通过整合酶和Vpr蛋白介导，并允许病毒感染未分裂的细胞。这种进入细胞核的能力是慢病毒特有的，其他逆转录病毒不能并且依赖细胞分裂来访问细胞染色体。在第三步中，称为链转移，整合酶蛋白在整合位点将之前处理的3’端连接到目标细胞DNA链的5’端。5’末端由整合酶催化的交错切割产生，间隔5 bp。病毒DNA链的5'端和目标DNA链的3'端保持不连接，两侧有一个5 bp的缺口，形成一个Y形的、有缺口的重组中间产物。最后一步是病毒DNA整合到宿主染色体中。这涉及宿主DNA修复合成，其中未连接链之间的5 bp间隙被填充，然后被连接。由于这一过程发生在HIV基因组两侧的两个切割处，因此在HIV-1整合的末端会产生5 bp的宿主DNA重复。或者，整合酶可以在链转移后催化病毒DNA的切除，这称为解体。^{[25] [26] [27] [28]}

进化保护

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另请参见

• 逆转录酶3D结构

工具书类

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29. ↑Hopkins AL、Ren J、Milton J、Hazen RJ、Chan JH、Stuart DI、Stammers DK。设计具有改进耐药性特性的HIV-1逆转录酶非核苷抑制剂。1.医学化学杂志。2004年11月18日；47(24):5912-22. PMID：15537346数字对象标识：10.1021/jm040071z