结构亮点
功能
ENV_HV1H2型表面蛋白gp120（SU）通过与主要受体CD4结合将病毒连接到宿主淋巴细胞。这种相互作用诱导结构重排，为趋化因子共受体CXCR4和/或CCR5创造高亲和力结合位点。这种特殊的2阶段受体相互作用策略使gp120能够以隐秘的构象维持高度保守的共受体结合位点，免受中和抗体的保护。由于CD4也显示二硫腺苷酶P4HB/PDI的结合位点，因此可能形成P4HB/PDI-CD4-CXCR4-gp120复合物。在该复合物中，P4HB/PDI可以达到并减少gp120二硫键，导致gp120的主要构象变化。另一个PDI家族成员TXN也可能参与融合过程中Env的二硫键重排。这些变化被传递到跨膜蛋白gp41，并被认为通过揭开其融合肽来激活其融合潜能。[1]表面蛋白gp120（SU）可通过结合宿主ITGA4/ITGB7（α-4/β-7整合素）将病毒靶向肠道相关淋巴组织（GALT），这是一种介导T细胞向GALT迁移的复合物。gp120和ITGA4/ITGB7之间的相互作用将使病毒在感染早期进入GALT，感染并杀死GALT的大部分静止CD4+T细胞。这种T细胞耗竭被认为是对宿主免疫系统的主要侮辱，导致艾滋病（通过相似性）。[2]表面蛋白gp120是CD209/DC-SIGN和CLEC4M/DC-SIGNR的配体，它们分别存在于树突状细胞（DC）和肝窦和淋巴结窦的内皮细胞上。这些相互作用允许这些细胞在粘膜表面捕获病毒颗粒，并随后传播到允许细胞。树突状细胞是专业的抗原呈递细胞，通过诱导针对多种病原体的特异性免疫反应，对宿主免疫至关重要。它们在各种组织中充当哨兵，在那里它们吸收抗原，处理抗原，并在迁移到淋巴器官后将其呈递给T细胞。HIV破坏树突状细胞的迁移特性，获得淋巴结中的CD4+T细胞。病毒以反式（无DC感染，通过病毒捕获和传播）或顺式（DC生产性感染后，通过通常的CD4-gp120相互作用）的方式传播到许可的T细胞，从而诱导强烈感染。在转染中，结合病毒在数天内仍具有感染性，有人认为它们不会被降解，而是在靠近细胞膜的DC内的非溶酶体酸性细胞器中受到保护，因此在DC从外围向淋巴组织迁移期间，有助于病毒感染潜能。到达淋巴组织后，完整的病毒会再循环回树突状细胞表面，从而将病毒传播到CD4+T细胞。病毒捕获似乎还导致MHC-II限制性病毒抗原提呈，并可能激活HIV-特异性CD4+细胞。[3]跨膜蛋白gp41（TM）作为一种I类病毒融合蛋白发挥作用。在目前的模型下，蛋白质至少有3种构象状态：融合前的天然状态、融合前的发夹中间状态和融合后的发夹状态。在病毒与靶细胞膜融合过程中，卷曲螺旋区（七肽重复序列）呈现出三肽结构，将融合肽定位在靠近外结构域C末端区域的位置。这种结构的形成似乎驱动了病毒和靶细胞膜的并置和随后的融合。完全融合发生在宿主细胞内体中，并且依赖于动力学，然而，一些脂质转移可能发生在质膜上。病毒在内胚体融合之前很久就经历了氯氰菊酯依赖性内化，因此在融合过程中最小化了保守病毒表位的表面暴露，并降低了针对这些表位的抑制剂的功效。膜融合导致核衣壳进入细胞质。[4]囊膜glyprotein gp160前体通过与内质网中的CD4抗原相互作用并阻断其向细胞表面的转运来下调细胞表面CD4抗原（根据相似性）。[5]gp120-gp41异二聚体似乎有助于HIV-1感染期间T细胞的耗竭。感染细胞表面表达的包膜糖蛋白通过与表达受体（CD4）和共受体CXCR4或CCR5的未感染细胞相互作用诱导凋亡。这种旁观者杀人至少可以通过三种不同的机制实现。首先，这两个细胞之间的相互作用可以诱导细胞融合，然后在合胞体内发生核融合。Syncytia注定死于细胞凋亡。第二，两个相互作用的细胞可能不会完全融合，只是在一种半融合过程后交换质膜脂质，然后迅速死亡。第三，感染病毒的细胞有可能在发生凋亡时与表达CD4的细胞融合，在这种情况下，细胞凋亡从一个细胞迅速传播到另一个细胞，从而以某种传染性的方式发生。[6]gp120-gp41异二聚体允许病毒通过CD4阴性细胞（例如肠、直肠和宫颈上皮屏障的简单上皮单层）快速转染细胞。gp120和gp41都能特异性识别上皮细胞脂筏结构中存在的鞘糖脂半乳糖基陶瓷（GalCer）或3'磺基半乳糖基陶瓷（Gal S）。与这些替代受体结合可使病毒通过上皮细胞快速转染细胞。这种经细胞小泡介导的病毒从上皮细胞顶端向基底外侧的转运并不涉及细胞本身的感染。[7]
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- ↑宫崎骏K、Kim Y、Latinovic O、Morozov V、Melikyan GB。HIV通过内吞作用和与内体的动力依赖性融合进入细胞。单元格。2009年5月1日；137(3):433-44. doi:10.1016/j.cell.2009.02.046。PMID：19410541数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2009.02.046
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