结构亮点
功能
POL_HV1H2型Gag-Pol多蛋白和Gag多蛋白可能通过结合5'-UTR中的基因组RNA来调节自身的翻译。在低浓度下,Gag-Pol和Gag会促进翻译,而在高浓度下,多蛋白包裹基因组RNA,然后关闭翻译。[1] [2] [3] [4]基质蛋白p17有两个主要功能:在感染细胞中,它通过多部分膜结合信号(包括其肉豆蔻酰化N末端)将Gag和Gag-pol多蛋白靶向质膜。第二个功能是在细胞感染开始时,在病毒基因组的核定位中发挥作用。基质蛋白是预整合复合体的一部分。它在细胞质中与人BAF蛋白结合,从而阻止病毒基因组的自动整合,并可能以每种病毒0到3个BAF二聚体的比例包含在病毒中。肉豆蔻酰化信号和NLS因此对其亚细胞定位产生相互冲突的影响。这些基序的关键调控可能是病毒成熟时,病毒相关细胞酪氨酸激酶对C端酪氨酸上部分MA分子的磷酸化。与Vpu介导的宿主细胞释放有关。[5] [6] [7] [8]衣壳蛋白p24形成锥形核心,将基因组RNA-核糖体复合物封装在病毒体内。大多数岩芯是圆锥形的,只有7%是管状的。核心由衣壳蛋白六聚体亚基组成。病毒粒子进入后不久,核心被拆卸。与人类PPIA/CYPA的相互作用可保护病毒免受人类TRIM5-alpha的限制以及人类细胞中未知的抗病毒活性。TRIM5对衣壳的限制是限制HIV-1感染人类的因素之一。[9] [10] [11] [12]核衣壳蛋白p7包裹并保护病毒二聚体未切割(基因组)RNA。通过锌指结合这些RNA。在基因组RNA逆转录过程中促进核酸二级结构的重新排列。这种能力被称为核酸伴侣活性。[13] [14] [15] [16]天冬氨酰蛋白酶在病毒从质膜释放期间或释放后不久介导Gag和Gag-Pol多蛋白的蛋白水解裂解。裂解以有序、逐步级联的方式进行,以产生成熟蛋白质。这个过程叫做成熟。显示颗粒从细胞中释放之前萌芽过程中的最大活性。在病毒颗粒成熟时,也可切割Nef和Vif,可能伴随着病毒结构蛋白(按相似性)。[17] [18] [19] [20]逆转录酶/核糖核酸酶H(RT)是一种多功能酶,在病毒进入细胞后不久,将病毒RNA基因组转化为细胞质中的dsDNA。这种酶表现出DNA聚合酶活性,可以复制DNA或RNA模板,核糖核酸酶H(RNase H)活性以部分加工的3'到5'内切酶模式切割RNA-DNA异源双链的RNA链。病毒基因组RNA转化为dsDNA需要许多步骤。tRNA(3)-Lys与位于病毒RNA 5'端的引物结合位点(PBS)结合。RT使用tRNA引物的3'端进行短轮RNA依赖的负链DNA合成。读取通过U5区域进行,并在病毒RNA两端的重复(R)区域之后结束。RNA-DNA异源双链的部分被RNase H消化,导致ssDNA产物附着在tRNA引物上。这种ssDNA/tRNA与位于病毒RNA 3'端的相同R区杂交。这种模板交换被称为负链DNA强终止转移,可以是分子内或分子间的。RT使用这个新合成的短ssDNA的3'端来执行整个模板的RNA-依赖性负链DNA合成。RNase H消化RNA模板,但位于基因组5'末端和靠近中心的两个多尿束(PPT)除外。聚合酶和核糖核酸酶H活性是否同时存在尚不清楚。核糖核酸酶H可能以聚合酶依赖(RNA被同一RT切割成小片段进行DNA合成)和聚合酶非依赖模式(剩余RNA片段被自由RT切割)进行。其次,RT使用未被RNase H去除的PPT作为引物进行DNA定向的正链DNA合成。然后通过RNase H去除PPT和tRNA引物。3'和5'ssDNA PBS区域杂交形成环状dsDNA中间产物。通过RT将链置换合成到PBS和PPT末端,生成病毒基因组的钝端线性dsDNA拷贝,该拷贝在两端包含长末端重复序列(LTR)。[21] [22] [23] [24]整合酶通过执行一系列DNA切割和连接反应,催化病毒DNA整合到宿主染色体。这种酶活性发生在病毒粒子进入细胞和dsDNA中RNA基因组的逆转录之后。集成过程的第一步是3'处理。这一步骤需要包含病毒基因组、基质蛋白、Vpr和整合酶的复合物。这种复合体称为预积分复合体(PIC)。整合酶蛋白从病毒DNA的每个3'端移除2个核苷酸,在3'端留下凹陷的CA OH。第二步,PIC进入细胞核。这个过程通过整合酶和Vpr蛋白介导,并允许病毒感染未分裂的细胞。这种进入细胞核的能力是慢病毒特有的,其他逆转录病毒不能并且依赖细胞分裂来访问细胞染色体。在第三步中,称为链转移,整合酶蛋白在整合位点将之前处理的3’端连接到目标细胞DNA链的5’端。5’末端由整合酶催化的交错切割产生,间隔5 bp。病毒DNA链的5'端和目标DNA链的3'端保持不连接,两侧有一个5 bp的缺口,形成一个Y形的、有缺口的重组中间产物。最后一步是病毒DNA整合到宿主染色体中。这涉及宿主DNA修复合成,其中未连接链之间的5 bp间隙被填充,然后被连接。由于这一过程发生在HIV基因组两侧的两个切割处,因此在HIV-1整合的末端会产生5 bp的宿主DNA重复。或者,整合酶可以在链转移后催化病毒DNA的切除,这称为解体。[25] [26] [27] [28]
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- ↑Braaten D,Franke EK,Luban J.亲环素A是人类免疫缺陷病毒1型生命周期早期启动逆转录前所必需的。《维罗尔杂志》。1996年6月;70(6):3551-60. PMID:8648689
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- ↑Hagan NA,Fabris D.剖析核衣壳介导的HIV-1干环1二聚化和异构化中的蛋白-RNA和RNA-RNA相互作用。分子生物学杂志。2007年1月12日;365(2):396-410. Epub 2006年10月3日。PMID:17070549数字对象标识:http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2006.09.081
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