此条目使用数字符号(#),因为有证据表明,染色体2p13上HTRA2基因(606441)的杂合突变可能导致常染色体显性帕金森病-13的易感性。
有关帕金森病的表型描述和遗传异质性的讨论,请参见PD(168600)。
Lin等人(2011年)报道了台湾帕金森病患者HTRA2基因的杂合突变。患者的临床症状与典型的帕金森病相似,表现为单侧出现震颤、僵硬、运动迟缓,对左旋多巴治疗反应良好。没有非典型表现,如痴呆、精神症状、小脑共济失调或运动神经元疾病,或疾病快速进展。
在2名不相关的台湾帕金森病患者中,Lin等人(2011年)在HTRA2基因(P143A;606441.0003)中发现了一个杂合错义突变,该突变发生在IAP结合基序和丝氨酸蛋白酶结构域之间的高度保守区域。其中一名患者(Y121)来自133名早发或家族性PD患者的队列,另一名来自390名晚发散发性PD患者队列。早发PD患者的两个同胞中也发现了突变;兄弟姐妹没有运动障碍,但1人在71岁时有嗅觉减退。850名对照组未发现突变。体外对初级多巴胺能细胞的功能表达研究表明,P143A蛋白导致神经突起变性。此外,与野生型HTRA2细胞相比,含有P143A变体的细胞在鱼藤酮作用下表现出线粒体功能障碍和凋亡增加。含有突变蛋白的细胞也含有较高水平的磷酸化HTRA2。
Strauss等人(2005年)早期在帕金森病患者中发现的HTRA2基因的两个变体被重新分类为具有未知意义的变体。Strauss等人(2005年)使用基于运动神经元变性-2(mnd2)小鼠表型的候选基因方法,对518名德国PD患者的HTRA2基因进行了突变筛查。在其中4名患者中,他们发现了一种新的杂合突变(G399S;606441.0001)。他们还发现一种新的多态性(A141S;606441.002)与PD相关(p=0.05)。这两种突变都导致HTRA2蛋白酶活性的缺陷激活。稳定转染细胞的免疫组织化学和功能分析表明,S399突变HTRA2和S141风险等位基因多态性在较小程度上诱导了与线粒体形态改变相关的线粒体功能障碍。过度表达S399突变体HTRA2的细胞比野生型细胞更容易受到应激诱导死亡的影响。Strauss等人(2005年)的结论是,他们的研究结果在PD的线粒体功能障碍和神经退行性变之间提供了一种新的联系。Strauss等(2005)报告的患者的临床症状包括PD的典型特征,包括运动迟缓、震颤和肌肉僵硬。左旋多巴治疗对所有症状均有效。发病年龄为49至77岁(平均57.3+/-标准误差为13.3岁)。S141突变等位基因的杂合携带者也反映了帕金森病的典型特征,包括对左旋多巴治疗的积极和持续反应。平均发病年龄为55.3+/-11.0岁,与518名德国特发性PD患者(55.3+/-12.0岁)的总研究队列相似。
Simon-Sanchez和Singleton(2008)未能在644名PD患者和828名对照者中发现G399S或A141S变异与PD之间的关联;此外,按年龄分层后,未观察到相关性。Simon-Sanchez和Singleton(2008)得出结论,HTRA2的变异性不会导致PD风险。