Borsani等人(1999年)提出了第四种脊椎动物基因EYA4的详细特征,该基因与果蝇眼部发育的关键调节因子“无眼”(eya)同源。另请参见EYA1(601653)、EYA2(601654)和EYA3(601655)。作者发现,EYA4编码一个640-氨基酸蛋白,其中包含271个氨基酸的高度保守的C末端结构域,该结构域被指定为eya-同源区(eya-HR)或eya结构域。在果蝇中,eya被认为可以调节发育过程中重要的蛋白质相互作用。在发育中的小鼠胚胎中,Eya4主要在颅面部间质、皮肤肌层和四肢中表达。
Okabe等人(2009年)发现,小鼠Eya4(最初被确定为共转录因子)刺激Ifnb(147640)和Cxcl10(147310)的表达,以响应凋亡细胞的未消化DNA。Eya4增强了对新城疫病毒和水疱性口炎病毒的先天免疫反应,并可能与信号分子Ips1(609676)、Sting(TMEM173;612374)和Nlrx1(611947)相关。Okabe等人(2009)表明,小鼠EYA家族成员充当磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸的磷酸酶。Eya4的C末端的卤酸脱卤酶结构域含有酪氨酸磷酸酶活性,N末端的一半具有苏氨酸磷酸酶活性。苏氨酸磷酸酶(而非酪氨酸磷酸酶)的突变破坏了Eya4增强先天免疫反应的能力,表明EYA蛋白通过调节细胞内病原体信号转导物的磷酸化状态来调节先天免疫反应。
通过辐射杂交分析和荧光原位杂交,Borsani等人(1999年)将人类EYA4基因定位到6q23。他们还检测到与先前绘制的参考标记之间的联系,lod得分大于3。他们将小鼠Eya4基因遗传映射到Aco2(100850)附近的10号染色体上,该区域与人类染色体6q22-q23同源。
常染色体显性聋10
Wayne等人(2001年)在一个美国和一个比利时常染色体显性遗传非综合征舌后进行性耳聋家系中发现了EYA4基因的2种不同突变(分别为603550.0001和603550.002),该家系的DFNA10基因位点为601316。正如EYA蛋白在胚胎早期发育过程中与SIX(601205)和DACH(603803)蛋白家族成员相互作用一样,作者认为EYA4对于Corti成熟器官的持续功能也很重要。
在一个常染色体显性非综合征舌后进行性感音神经性聋(SNHL)家族中,Makishima等人(2007年)在EYA4基因中发现了杂合子2 bp插入(603550.0004)。Makishima等人(2007年)注意到,迄今为止报道的3个导致非综合征性SNHL的EYA4突变被预测为编码截断的EYA蛋白,其EYA结构域被删除但可变结构域完整,而导致DCM综合征性听力损失的缺失(603550.003)也部分截断了该蛋白的可变结构域提出了EYA4突变位置与扩张型心肌病是否存在的相关性。
在一个患有非综合征性SNHL的5代澳大利亚家族中,Hildebrand等人(2007年)确定了EYA4基因中剪接位点突变(603550.0005)的杂合性,预计会导致影响C-末端eya-HR结构域的移码(残基369-639)。
扩张型心肌病伴感觉神经性听力损失,常染色体显性遗传
在Schonberger等人(2000年)先前描述的患有扩张型心肌病(DCM)和心力衰竭的亲属(MCE)中,感音神经性听力损失映射到6q23-q24(CMD1J;605362),Schonberge等人(2005年)发现EYA4基因中有一个大的缺失(603550.0003)导致截短的蛋白质,他们将其命名为E193。对E193和E342(603550.0001)(与非综合征性听力损失相关的最短突变蛋白)的生化相互作用的分析表明,E342保留了部分功能,结合野生型EYA4并与SIX蛋白结合,而E193没有。
为了阐明EYA4在心脏功能中的作用,Schonberger等人(2005年)对注射反义吗啉寡核苷酸的斑马鱼胚胎进行了研究,发现EYA4转录水平降低会产生心力衰竭的形态学和血流动力学特征。
Depreux等人(2008年)发现,Eya4-null小鼠有严重的听力缺陷,并出现分泌性中耳炎。所有50只突变小鼠的鼓膜血管增生,鼓膜明显回缩,中耳积液与中耳炎一致。50只对照小鼠没有出现这种异常。对突变小鼠的解剖学研究显示,中耳腔异常,咽鼓管畸形。作者推测,人类中耳炎易感性(166760)可能与调节中耳和咽鼓管解剖结构的EYA4等基因的遗传变异有关。