Emerging role of TAK1 in the regulation of skeletal muscle mass

doi:10.1002/bies.202300003

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.2023年4月；45（4）：e2300003。

doi:10.1002/bies.202300003。 Epub 2023年2月15日。

TAK1在骨骼肌质量调节中的新作用

阿尼尔班·罗伊¹, 维亨A Narkar², 阿肖克·库马尔¹

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿大学药学院药理学和药学系。
²美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院布朗基金会分子医学研究所。

PMID： 36789559
PMCID公司：项目经理1023406
内政部： 10.1002/张202300003

审查

TAK1在骨骼肌质量调节中的新作用

阿尼尔班·罗伊等。生物测定. 2023年4月.

.2023年4月；45（4）：e2300003。

doi:10.1002/bies.202300003。 Epub 2023年2月15日。

作者

阿尼尔班·罗伊¹, 维亨A Narkar², 阿肖克·库马尔¹

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿大学药学院药理学和药学系。
²美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院布朗基金会分子医学研究所。

PMID： 36789559
PMCID公司：项目经理1023406
内政部： 10.1002/张202300003

摘要

终生保持骨骼肌质量和力量对健康生活和长寿至关重要。成年人骨骼肌质量的调节涉及多种信号通路。TGF-β-活化激酶1（TAK1）是一种关键蛋白，它协调多种信号通路的激活。最近，人们发现TAK1对机械负荷后骨骼肌质量和肌纤维肥大的维持至关重要。骨骼肌中TAK1的强制激活会导致肥大并减轻失神经诱导的肌肉萎缩。骨骼肌中TAK1介导的信号传导促进蛋白质合成、氧化还原稳态、线粒体健康和神经肌肉连接的完整性。在这篇文章中，我们回顾了TAK1调节骨骼肌质量和生长的作用和潜在机制。我们还提出了未来的研究领域，这可能有助于探索TAK1作为改善各种分解代谢条件和疾病中肌肉质量的治疗靶点。

关键词：TAK1；肥大；神经肌肉接头；蛋白质合成；信号；骨骼肌萎缩。

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数字

图1： — **图1:。TAK1调节的各种信号通路的示意图。**
刺激TNF受体（TNFRs）、IL-1β受体（IL1R）、Toll样受体（TLRs）、转化生长因子-β受体（TGF-βRs）或骨形态发生蛋白受体（BMPRs）导致各种衔接蛋白募集到其细胞质域。这将激活TAK1。来自整合素受体或酪氨酸激酶（RYK）样孤儿受体2（ROR2）的信号也会激活某些细胞类型中的TAK1。一旦激活，TAK1触发多个下游靶点的磷酸化和激活，从而激活ERK、JNK、p38 MAPK和典型NF-κB信号。TAK1导致SMAD1/5/8磷酸化，也可能导致SMAD2/3磷酸化。此外，TAK1通过NEMO样激酶（NLK）拮抗某些细胞类型中的β-连环蛋白信号传导。AMPK，AMP-活化蛋白激酶；细胞凋亡抑制蛋白cIAP；FAK，粘着斑激酶；IKK、IκB激酶；白细胞介素-1受体相关激酶；丝裂原活化蛋白激酶；MyD88，髓系分化初级反应88；NEMO、NF-κB必需调节剂；受体相互作用蛋白1；肿瘤坏死因子受体1相关死亡域蛋白；TRAF、TNF受体相关因子；Ub，泛素。

图2： — **图2:。TAK1在骨骼肌蛋白质合成中的潜在作用机制。**
胰岛素或IGF-1刺激IGF-1受体招募PI3K。PI3K催化磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP）的转化₂)转化为磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP_三)结合蛋白激酶B（AKT）。AKT随后在苏氨酸308处被PDK1磷酸化，在丝氨酸473处被雷帕霉素复合物2（mTORC2）的哺乳动物靶点磷酸化，以实现完全激活。AKT磷酸化并抑制TSC2蛋白，从而激活雷帕霉素敏感的mTORC1复合物。机械刺激还通过直接激活mTORC1的二酰甘油激酶zeta（DGKξ）导致内源性磷脂酸（PA）合成。mTORC1通过磷酸化S6K1和4E-BP1蛋白刺激蛋白质合成。这允许eIF4E蛋白形成eIF4F复合物，并结合到翻译起始所需的mRNA的5'cap结构。eIF4E、eIF4B、rpS6和eEF2K是S6K1的下游底物，磷酸化用于翻译起始和延伸。IGF和其他生长因子和营养素也可以刺激Ras/Raf/MEK/ERKs级联的激活。ERK1/2磷酸化并激活p90核糖体S6激酶（RSKs），这有助于eEF2K和rpS6的磷酸化以进行蛋白质翻译。TSC2蛋白也被ERK1/2磷酸化。此外，ERK1/2和p38 MAPK磷酸化Mnk1，Mnk1反过来诱导eIF4E和eIF4B磷酸化，从而启动蛋白质翻译。生长因子、营养素或机械应激激活TAK1导致ERK/2和p38 MAPK磷酸化，通过激活RSKs和Mnk1刺激蛋白质合成。

图3。 — **图3.TAK1在骨骼肌中的作用机制。**
TAK1诱导肌肉蛋白质合成、神经肌肉接头稳定性和氧化还原平衡。TAK1还限制泛素-蛋白酶体系统（UPS）的激活和自噬，防止线粒体功能障碍，以维持骨骼肌质量并促进肌肉生长。

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