巨噬细胞的起源和特征：发育、平衡和疾病

前言

导言和观点

巨噬细胞最初由Metchnikoff根据其吞噬性质鉴定，是后生动物系统发育中的古老细胞。在成年哺乳动物中，它们存在于所有组织中，在这些组织中表现出巨大的解剖和功能多样性。在组织中，它们以特定的模式组织，每个细胞占据自己的领土，这是组织中的一种组织。尽管已经进行了多次尝试来对巨噬细胞进行分类，但最成功的定义是单核吞噬系统（MPS），它包括这些高度吞噬细胞及其骨髓（BM）祖细胞。在MPS方案中，成年巨噬细胞被定义为单核吞噬谱系的末端细胞，其中组织巨噬细胞来源于起源于BM的循环单核细胞。然而，这个定义是不充分的，因为巨噬细胞在个体发育过程中有多种来源，并且每一种不同的谱系都会持续到成年，在成年后它们表现出很大的多样性¹其他分类包括涉及炎症状态的二进制分类。这些包括激活（AM）和交替激活（AAM）或M1或M2^2,三定义为对细胞因子IFNγ的反应以及TLR和IL4/IL13的激活。虽然这是一个有用的启发，可以反映极端状态，例如THI介导的免疫应答中的AM或寄生虫感染中的AAM²它不能代表大多数巨噬细胞类型的复杂体内环境，许多细胞因子和生长因子相互作用来定义巨噬细胞的最终分化状态。确实，“免疫基因组项目”对常驻巨噬细胞的转录谱分析发现，这些群体显示出巨大的转录多样性，重叠最小，表明存在许多独特的类别¹.

巨噬细胞在生物体生物学的几乎每个方面都发挥着作用，从发育、稳态到修复，再到对病原体的免疫反应。常驻巨噬细胞通过充当哨兵和响应生理变化以及来自外部的挑战来调节组织内稳态。在这些稳态适应过程中，不同表型的巨噬细胞也可以从血液、脾脏和骨髓的单核细胞库中被招募⁴可能是来自常驻组织祖细胞或通过局部增殖^5,6不幸的是，在许多情况下，这些稳态和修复功能会被持续的侮辱所破坏，从而导致巨噬细胞与疾病状态（如纤维化、肥胖和癌症）的因果关联(图1). 因此，巨噬细胞是一组极其多样化的细胞，它们不断地将功能状态转换到新的设定点，以应对组织生理学或环境挑战的变化。它们甚至不应被视为一种细胞类型，而应被细分为不同的功能子集，并承认其不同的起源。

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图1

巨噬细胞在发育、平衡和疾病中的作用

巨噬细胞在从大脑到骨骼到乳腺的组织结构中起着许多发育作用。一旦发育结束，巨噬细胞通过调节各种活动（包括新陈代谢和神经连接）以及检测损伤来调节体内平衡和正常生理。然而，这些营养和调节作用往往被持续的侮辱所破坏，巨噬细胞导致许多与衰老相关的疾病。

这篇综述不会详细讨论巨噬细胞对其他人广泛讨论过的病原体的反应^2,7,8，但将强调巨噬细胞促进哺乳动物生理和病理生理适应的稳态机制。它将定义执行特定功能的“巨噬细胞”的特征，同时考虑到对其血统、身份和调节的多样性的新见解。这种表型多样性对于理解很重要，因为巨噬细胞是许多疾病状态的中心，并且已经成为许多疾病的重要治疗靶点。

重写的巨噬细胞起源

本体论上，MPS被认为是由巨噬细胞祖细胞的严格时间序列产生的⁹在小鼠中，这些细胞首先在胚胎第8天从卵黄囊的原始外胚层发育而来，并产生没有单核祖细胞的巨噬细胞。该原始系统随后在胎肝中进行最终造血，最初由来自卵黄囊的造血祖细胞播种，随后由胚胎主-单核-中脑区的造血内皮细胞播种。此后，在胚胎发生过程中，胎儿肝脏是最终造血产生循环单核细胞的来源。与出生后骨形成相一致，胎肝造血功能下降，代之以骨髓造血。这种明确的造血是循环单核细胞（小鼠中的常驻Ly6c-和炎症Ly6c+）的来源，人们认为组织中的所有常驻巨噬细胞都来源于此⁴然而，该MPS形成模型受到了挑战(图2). 首先，血统追踪实验表明，朗格汉斯细胞（LC）和小胶质细胞主要来源于卵黄囊祖细胞，而LC则混合来源于YS和胎肝^10,11其次，即使没有造血干细胞，卵黄囊祖细胞也能够在皮肤、脾脏、胰腺、肝脏、大脑和肺中产生主要的组织常驻巨噬细胞（定义为F4/80 bright）。在一些组织中，如肾和肺，巨噬细胞被证明具有嵌合起源（HSC和卵黄囊衍生），而其他细胞，如经典树突状细胞（DC）和较少的F4/80细胞群^低的细胞不断被骨髓源性祖细胞取代⁶这些数据表明，小鼠中至少有三种巨噬细胞谱系，它们在不同的发育阶段出现，并在成人中持续存在。这也对循环单核细胞的功能提出了质疑，因为至少在小鼠中，这些细胞不会在大多数成年组织中植入巨噬细胞。事实上，CD16完全缺失⁺人类单核细胞似乎没有什么影响¹²因此，需要定义单核细胞的功能，即巡逻单核细胞（Ly6c-）的作用是维持血管完整性和检测病原体，而炎性单核细胞仅被招募到感染或损伤部位或巨噬细胞持续周期性招募的组织（如子宫）。

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图2

小鼠巨噬细胞谱系的重新定义

成人的单核吞噬系统至少有三种来源。第一个是卵黄囊（YS），它产生了填充所有组织的祖细胞，其后代作为F4/80明亮的常驻巨噬细胞在一生中持续存在。这些谱系在很大程度上受CSF1R的调控。来自胎儿肝脏的第二个不太明确，但似乎可能通过来源于YS的祖细胞对成人LC有贡献。第三种血统来源于骨髓（BM），产生循环单核细胞及其后代F4/80^低的巨噬细胞和树突状细胞。在这种情况下，Ly6c+单核细胞在FLT3的调节下产生经典DC，并且这些DC不断被补充。其他F4/80低的巨噬细胞也来自Ly6c⁺单核细胞，在某些情况下，如肾和肺，与YS衍生的单核细胞共存，形成嵌合器官。巡逻的Ly6c巨噬细胞的确切作用以及胎儿肝脏对成人组织巨噬细胞的作用尚不清楚。

无论来源如何，基因和细胞培养研究表明，几乎所有巨噬细胞的主要谱系调节因子是集落刺激因子1受体CSF1R。这种III类跨膜酪氨酸激酶受体在大多数（如果不是全部的话）单核吞噬细胞上表达，一只报告小鼠表达GFPCsf1r公司基因座显示了它们的相对丰度（5-20%的细胞）和组织分布¹³.Csf1r公司巨噬细胞的表达及其分化要求将其与许多但不是所有DC亚型区分开来¹⁴.靶向消融Csf1r公司导致大脑、皮肤、骨骼、睾丸、卵巢等许多组织中的巨噬细胞严重耗竭Csf1r公司缺乏同源配体CSF1的自发突变的空小鼠(Csf1型^{操作/操作}小鼠）证明受体缺失的所有表型也在配体缺失中发现，这表明CSF1只有一个受体¹⁵然而Csf1r公司无效小鼠比Csf1型空白小鼠，包括小胶质细胞和淋巴细胞的完全丧失^10,16在中Csf1r公司null小鼠，这表明存在另一种配体。事实上，IL34具有独特但重叠的表达模式Csf1型，最近被确定为CSF1R的额外配体¹⁷.靶向消融伊尔34导致小胶质细胞和淋巴细胞丢失，但对骨髓、肝脏或脾脏巨噬细胞几乎没有影响¹⁸.

尽管CSF1R在巨噬细胞规范中的重要性，Csf1r公司null突变小鼠仍有一些组织巨噬细胞，如在脾脏中，表明存在其他巨噬细胞生长因子。潜在候选基因包括在组织培养中作为巨噬细胞生长因子的GM-CSF和IL3。然而，缺乏GM-CSF或IL3的小鼠在其组织巨噬细胞中没有表现出明显的缺陷，但肺泡巨噬细胞除外¹⁹VEGF是巨噬细胞的另一个候选调节因子，因为它可以补偿Csf1型体内破骨细胞的发育²⁰与CSF-1相反，CSF-1存在于所有组织和血清中，是通过负反馈回路调节巨噬细胞数量的基础¹⁵，GM-CSF不是稳态配体，似乎是为了应对挑战而合成的²¹GM-CSF和FLT3L调节DC种群的成熟，但显著的例外是LC，其发育依赖于Csf1r公司 ²²最近对LC进行的基因组分析表明，与DC相比，LC更接近巨噬细胞，这一数据及其谱系依赖性Csf1r公司，可能需要更改分类¹⁴DC将不会在本综述中进一步讨论，但其生物学和谱系最近已被广泛涵盖¹⁴.

在基础状态下，常驻组织巨噬细胞在形态、转录谱、解剖位置和功能能力方面表现出巨大的差异²³这种功能异质性可能是由常驻组织巨噬细胞与其支持的客户细胞之间的动态串扰造成的。要了解巨噬细胞的多样性，必须了解转录调控。这些转录因子中最重要的是PU1，Spl1（Spl1），ETS家族成员，其靶向突变后的丢失导致Cd11b+F4/80+巨噬细胞（包括来自YS的巨噬细胞）完全耗竭⁶然而，钚.1这种作用不仅限于巨噬细胞，因为在这些无效突变小鼠中，B细胞也严重耗竭。同样，ETS家族的其他成员也参与巨噬细胞分化，包括其他2积极调节Csf1r公司发起人。在成年人中，Mafb公司(c-Maf公司)是维持常驻巨噬细胞的局部增殖所必需的⁴在破骨细胞的分化中，福斯和米特夫是必需的²⁴，而大门-2单核细胞发育也需要，但不需要巨噬细胞²⁵然而，对于不同组织巨噬细胞（如肝和脑中的组织巨噬细胞）分化的转录控制知之甚少¹³相反，大多数研究都集中在它们的功能激活上，以应对环境挑战²³，将在以下部分中讨论的主题。然而，最近对常驻巨噬细胞的转录谱分析已经确定了许多候选转录因子，包括那些可能调节核心巨噬细胞相关基因的转录因子，如MiT公司（小pthalmia）家族成员，Tcef3型,C/EBPa公司,巴赫1,船员-1以及亚群体特有的Gata6公司和Spi-c公司其靶向基因消融无疑将定义巨噬细胞亚群及其独特的活性¹.

发育中的巨噬细胞

梅奇尼科夫提出巨噬细胞参与组织完整性和均质性的维持。这就要求巨噬细胞能够区分自我和非自我，感知组织损伤，识别入侵的病原体，这一见解导致了先天免疫的概念，为此他获得了诺贝尔奖。这些特性包括从内到外的感应以及整个生物体的运动、吞噬和降解，后来被隔离，以指导后天免疫系统的进化，从而更有效地应对不断变化的致病挑战。免疫系统的复杂性增强可能导致树突状细胞进化为专门的单核吞噬细胞，与后天免疫系统相互作用。事实上，在哺乳动物中，树突状细胞似乎专注于启动组织免疫反应，而组织巨噬细胞专注于体内平衡和组织完整性⁹.

对巨噬细胞功能的免疫学和修复方面的强调，掩盖了它们在许多组织发育中的重要性。例如，研究Csf1型缺乏大量巨噬细胞的空突变小鼠显示出一系列发育异常¹⁹其中最显著的是骨质疏松症的发展，这是由称为破骨细胞的骨重吸收巨噬细胞的丢失引起的。这种表型在Spl1（Spl1）null小鼠是巨噬细胞在发育中作用的公理，即细胞命运决定不变，但组织重塑和生长因子的表达丢失。具体来说，虽然骨形成在Csf1型或转速1没有小鼠，骨骼没有被雕刻成可以进行造血的空洞¹⁹因此，骨骼在承重和造血方面的功能完整性受到损害。Csf1型由于脾脏和肝脏中的髓外造血，null小鼠存活至成年¹⁹随着小鼠年龄的增长，破骨细胞的生成通过VEGF的代偿性表达得以挽救²⁰.

在包括乳腺、肾脏和胰腺在内的其他组织中也发现了巨噬细胞缺失时的重塑缺陷，这表明巨噬细胞在组织模式和分支形态发生中的一般需求^19,26在乳腺中，这些组织中研究得最好的是，巨噬细胞被招募到生长的导管结构中，它们的丢失会导致外生长速度减慢和分支受限，而这些表型在妊娠引起的乳腺生长过程中会再次发生改变¹⁹这部分源于导管结构生长过程中未能重塑细胞外基质。然而，最近的研究也表明巨噬细胞参与维持乳腺干细胞的活性和功能，乳腺干细胞位于被称为终末芽的导管顶端，负责这种结构的生长²⁷巨噬细胞在干细胞生物学中的类似作用已被认为是维持肠道完整性及其损伤后的再生²⁸而造血小生境中的巨噬细胞亚群调节造血干细胞释放和分化的动力学²⁹此外，在再生肝脏中，巨噬细胞通过WNT配体的表达和Notch信号的拮抗来指定肝祖细胞的命运³⁰巨噬细胞对干细胞功能的控制显然是一个新兴的重要研究领域。

作为专业吞噬细胞，巨噬细胞在发育过程中和成年动物的组织重塑中发挥关键作用。例如，在红细胞生成过程中，成熟的红细胞被巨噬细胞包围，巨噬细胞吞噬挤压出来的红细胞核。值得注意的是，巨噬细胞的这种功能至关重要，因为如果没有它，红细胞生成就会受阻，从而导致死亡³¹巨噬细胞还决定通过吞噬不表达CD47配体的细胞从骨髓中排出造血细胞³²它们还通过吞噬脾脏和肝脏中的中性粒细胞和红细胞来维持造血稳定状态，这种活性的失败会导致中性粒细胞减少、脾肿大和体重减轻³³吞噬作用，尤其是凋亡细胞的吞噬作用，显然对巨噬细胞功能至关重要，这一点在发育过程中，例如在肢体形成过程中，粒间区的溶解过程中，巨噬细胞耗竭的小鼠体内此类细胞的积累就强调了这一点³⁴然而，由于非专业吞噬细胞清除过多的凋亡细胞，这种现象没有明显的后果。尽管如此，巨噬细胞已进化为“吞噬”细胞，并抑制炎症和自身免疫，以应对体内平衡过程中可能出现的自身抗原³⁵.

巨噬细胞还通过多种机制调节血管生成。在眼睛发育过程中，这已经被广泛研究。在出生后早期，在玻璃样血管系统退化期间，巨噬细胞识别并指示血管内皮细胞（VEC）进行凋亡，前提是这些细胞没有收到周细胞的反平衡信号以存活。巨噬细胞合成的Wnt7b将此细胞死亡信号传递给VEC，无论是否存在巨噬细胞，都存在血管过度生长³⁶WNT分泌在视网膜血管发育的后期也是必需的，但在这种情况下，巨噬细胞合成的Wnt5a（一种非标准WNT）通过自分泌机制诱导可溶性VEGFR1的表达，该自分泌机制滴定VEGF，从而降低血管复杂性，使血管系统具有适当的模式³⁷此外，在眼部发育的其他阶段，巨噬细胞调节血管复杂性。在这种情况下，巨噬细胞合成的VEGFC增强Notch信号³⁸此外，在后脑血管生成过程中，巨噬细胞加强了尖端和柄细胞的吻合，从而形成功能性血管³⁹这些巨噬细胞的功能并不局限于循环系统的血管臂，因为它们在发育过程中也在淋巴管生成中发挥作用⁴⁰在成年人中，它们通过合成VEGFC在维持液体平衡方面发挥着重要作用⁴¹.

大脑发育也受到巨噬细胞的影响。这些被称为小胶质细胞的巨噬细胞依赖于CSF1R信号^10,16在缺乏这种信号的情况下，没有小胶质细胞，这些小鼠的大脑在成熟时有明显的结构缺陷¹⁶CSF1和IL34均由神经元以相互限制的表达模式表达，IL34是小胶质细胞分化和存活的主要因素^10,42.建筑的破坏Csf1r公司年，小鼠大脑缺失，下丘脑中调节嗅觉和生殖轴的神经元处理缺乏Csf1型null小鼠强烈提示小胶质细胞参与神经元回路的发育和大脑结构的维持^16,19事实上，小胶质细胞已被证明能促进神经元的存活¹⁹，调节神经元活动⁴³，在发育过程中修剪突触⁴⁴表达一系列神经生长和生存因子，包括NGF¹⁹。这一推测得到了加强，因为CSF1R公司人类的遗传性弥漫性白质脑病是由髓鞘鞘丢失和轴突破坏导致的球状体所致⁴⁵小胶质细胞的这些营养活性也与巨噬细胞在各种情况下损伤后的神经保护作用相一致。这些作用包括促进视网膜祖细胞的存活和增殖以及成人感觉神经元的再生^46–48然而，在归因于大脑中观察到的所有表型时需要谨慎Csf1r公司突变小鼠或人类对小胶质细胞的丢失Csf1r公司据报道，神经干细胞的表达及其在体内的发育受CSF1R的调节⁴²然而，尽管小胶质细胞对神经元的增殖、存活和连接有影响，但它们似乎在神经元回路的发育中发挥着重要作用⁴³或通过对髓鞘形成的影响或通过调节脑内血管生成和液体平衡¹⁶.

上面引用的例子表明了巨噬细胞在正常发育中的一些作用，这些作用可能会随着进一步的研究而扩大。在小鼠中，典型的巨噬细胞都是Cd11b+、CD68+CSF1R+F4/80+和吞噬细胞，它们的活动通过VEGF和WNTs等发育重要分子以及蛋白酶的时空传递。巨噬细胞在修复过程中的这些发育作用如下所述，但也与导致病理以及恶性肿瘤的发展和进展的慢性疾病密切相关。

巨噬细胞在代谢平衡中的作用

哺乳动物的代谢器官，如肝脏、胰腺和脂肪组织，由薄壁细胞和基质细胞（包括巨噬细胞）组成，它们共同作用以维持代谢稳态⁴⁹通过调节这种相互作用，哺乳动物能够对环境和营养摄入量的变化做出巨大的适应。例如，在细菌感染期间，巨噬细胞的先天激活导致分泌促炎细胞因子，如TNFα、IL6和IL1β，这些细胞因子共同促进外周胰岛素抵抗，减少营养物质储存^50,51这种代谢适应对于有效防御细菌和病毒病原体是绝对必要的，因为几乎所有活化的免疫细胞都优先利用糖酵解来增强其在宿主防御中的功能。然而，这种营养重新分配的适应性策略在饮食诱导肥胖的情况下变得不适应，这种状态的特征是慢性低度巨噬细胞介导的炎症^51,52在下面的章节中，我们提供了一个总体框架，以了解巨噬细胞为维持代谢内环境平衡而执行的多效性功能(图3). 虽然我们目前在这方面的知识主要来自对肥胖胰岛素抵抗小鼠的研究，但在健康动物中，组织常驻巨噬细胞也可能参与促进代谢适应。

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图3

活化巨噬细胞和交替活化巨噬细胞对肥胖患者胰岛素敏感性的差异调节

在瘦健康动物中，脂肪组织巨噬细胞占基质细胞的10-15%，并表达标记物，将其与交替激活的巨噬细胞联系起来，这些巨噬细胞对维持脂肪细胞的胰岛素敏感性至关重要，部分通过产生IL-10。2型细胞因子，如IL4和IL13，来源于多种细胞来源，包括嗜酸性粒细胞，似乎对维持瘦组织中AAM表型很重要。相反，在肥胖期间，Ly6C^你好单核细胞被招募，从而使巨噬细胞含量增加到45-60%。与正常的常驻巨噬细胞相比，这些巨噬细胞表达炎症表型，其特征是产生TNFα、IL6和IL1β。这些炎症巨噬细胞降低胰岛素敏感性，同时促进多余营养物质的储存。增大的白色脂肪组织依次释放趋化因子，如CCL2、CcCL5和CCL8，以补充额外的Ly6C^你好炎性单核细胞进一步加剧了这一过程。这种机制在细菌和病毒感染期间也得到了增强，因此必需的营养物质被转移到淋巴细胞上，淋巴细胞必须利用糖酵解来增强其在压力下的激活。

疾病中的巨噬细胞

当组织在感染或损伤后受损时，炎症单核细胞（小鼠中的Ly6c+）从循环中被募集，并在迁移到受影响的组织中时分化为巨噬细胞⁴在伤口愈合反应的早期阶段，这些招募的巨噬细胞通常表现出促炎表型。它们分泌多种炎症介质，包括TNFα、IL1和一氧化氮（NO），激活抗菌防御机制，包括有助于杀死入侵生物体的氧化过程⁷.它们还产生IL12和IL23，从而指导抗菌T的分化和扩张_H（H）1和T_H（H）17种有助于推动炎症反应向前发展的细胞^三虽然这些炎性巨噬细胞最初是有益的，因为它们有助于清除入侵的生物体，但由于活性氧和氮以及T_H（H）1和T_H（H）17个单元格⁷¹事实上，如果炎症巨噬细胞反应不能迅速得到控制，它可能会致病并导致疾病进展，正如许多慢性炎症和自身免疫性疾病所见^72,73为了抵消炎性巨噬细胞反应的组织损伤潜力，巨噬细胞发生凋亡或转变为抑制促炎反应的抗炎或抑制表型，同时促进伤口愈合⁷这些调节性巨噬细胞通常产生与发育相关的配体，如WNT配体，对组织修复至关重要⁷⁴越来越清楚的是，调节炎性巨噬细胞转化为抗炎细胞或抑制性巨噬细胞转化回促炎表型的机制对许多慢性疾病的进展和解决具有重大影响，如以下章节所述(图4).

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图4

具有独特活化特征的巨噬细胞调节疾病进展和解决

巨噬细胞是高度可塑性的细胞，对局部环境中的刺激作出反应时会采用各种激活状态。在病原体入侵期间或组织损伤后，局部组织巨噬细胞通常采用活化或“炎症表型”。这些细胞通常被称为“经典活化”巨噬细胞（CAM），因为它们是第一个得到正式定义的活化巨噬细胞群。这些巨噬细胞被干扰素-γ和/或Tolllike受体激活，导致NF-kβ和Stat1信号通路激活，进而增加活性氧和氮物种以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1和IL-6）的产生，从而增强抗菌和抗肿瘤免疫，但也可能导致胰岛素抵抗和饮食诱导的肥胖。相比之下，上皮衍生的危言耸听和2型细胞因子IL4和IL13导致巨噬细胞活化的“替代”状态，这与伤口愈合、纤维化、胰岛素敏感性和免疫调节功能有关。这些伤口愈合、促血管生成和促纤维化巨噬细胞（PfMö）表达TGF-β1、PDGF、VEGF、WNT配体和各种基质金属蛋白酶，这些基质金属蛋白酶调节肌成纤维细胞的活化和细胞外基质成分的沉积。交替激活的巨噬细胞（AAM）也表达多种免疫调节蛋白，如精氨酸酶-1(精氨酸1)，Relm-alpha(雷特纳),第2页、和Il10号机组调节免疫反应的强度和持续时间。因此，与激活免疫防御的CAM相比，AAM通常参与免疫抑制和体内平衡的重建。虽然2型细胞因子是抑制性或免疫调节性巨噬细胞的重要诱导剂，但现在清楚的是，还有一些其他机制也可以促进具有免疫调节活性的巨噬细胞的激活。事实上，IL10-产生的Tregs、Fc-γ受体参与、凋亡细胞的吞噬和前列腺素也被证明优先增加抑制炎症和抑制抗微生物和抗肿瘤防御的调节性巨噬细胞（Mregs）的数量。肿瘤微环境本身也促进免疫抑制细胞的招募和激活，包括单核吞噬细胞系列的细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤浸润巨噬细胞（TIM）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和转移相关巨噬细胞（MAM）促进血管生成和肿瘤生长，同时抑制抗肿瘤免疫。

视角

随着对巨噬细胞多样性起源、转录复杂性、不稳定性以及根据体内平衡需求和对侮辱的反应进行表型转换的认识，对巨噬细胞生物学的理解正在迅速扩展。巨噬细胞参与了几乎所有的疾病，因此它代表了极有吸引力的治疗靶点，可以增强或抑制其反应。然而，为了使这些治疗有效，有必要了解巨噬细胞的多样性，并根据解剖位置和功能定义细胞，以及定义特定可识别巨噬细胞（如小胶质细胞、破骨细胞和Kuppffer细胞）的特定定点的调节。事实上，对多种来源（YS、FL、BM）的识别可能会得出这样的结论，即不存在“巨噬细胞”，而是具有相似特征但来源不同的细胞分支。事实上，它们的不同来源可能会为在上述慢性病的背景下选择性靶向招募者提供独特的机会，从而在不干扰常驻巨噬细胞的情况下抑制病理学，从而实现正常的体内平衡。为了确定这些相似性和差异，有必要像最近对常驻巨噬细胞进行的那样，确定特定亚型的蛋白质组和转录组¹显然，快速发展的基因组分析领域将为定义巨噬细胞类型提供独特的见解和新的方法。此外，由于获取新鲜FACS材料的明显技术局限性以及过度依赖于对细胞系（如骨髓单核细胞白血病细胞系THP1）的功能和基因组研究，人类巨噬细胞生物学发展缓慢¹²³或CSF-1体外诱导循环单核细胞分化。人和小鼠巨噬细胞之间也存在显著差异，例如，人巨噬细胞不能增加精氨酸酶-1的表达，精氨酸蛋白酶-1是小鼠IL4调节巨噬细胞的一个重要标志^三这些差异使得即使是M1和M2这样的二进制分类也需要更复杂的分类。人类巨噬细胞多样性的定义才刚刚开始¹²⁴通过几项正在进行的测序工作，这些工作将增强将小鼠生物学转化为人类环境的必要性。

最近，利用小鼠遗传方法在定义巨噬细胞生物学方面取得了相当大的进展。例如，通过从Csf1r公司启动程序定义并在某些情况下使用活体显微镜对其进行实时成像¹²⁵此外，巨噬细胞限制性cre重组酶的发展，例如从LysM公司或Csf1r公司启动子和通过表达白喉毒素受体清除巨噬细胞的能力，白喉毒素的受体使小鼠细胞对白喉毒素毒性作用敏感¹¹⁹或使用miRNAs在巨噬细胞中直接表达HSV TK是确定功能的关键。虽然这些系统对巨噬细胞的功能有着重要的见解，但需要谨慎，因为没有一种启动子在巨噬细胞中唯一表达，而且它们也在大多数巨噬细胞类型中表达，因此很难区分亚类巨噬细胞的功能。随着我们的前进，将开发特定的启动子来清除特定亚组中的基因，更复杂的谱系追踪来追踪命运，亚型转换将可能通过光活化的面粉，如Dendra2，来追踪单个或少数细胞¹²⁵.

巨噬细胞的靶向治疗目前正在进行中^21,23大多数治疗都是针对泛巨噬细胞标记物，如CSF1R。抑制配体、配体结合或酪氨酸激酶活性的试剂是癌症临床试验的不同阶段，包括针对CSF1R的小分子和单克隆抗体²¹纤维化和癌症的其他策略是以巨噬细胞的募集为目标，特别是通过抗CCL2或CCR2抗体抑制炎性单核细胞的贩运。在其他情况下，重组人血清淀粉样蛋白P（SAP，也称为戊曲新2）对IPF和青光眼患者术后瘢痕形成的保护作用被认为是通过诱导调节性巨噬细胞产生IL-10来减少炎症和纤维化¹⁰⁷在多发性硬化和类风湿关节炎的II期试验中，正在测试使用抗体中和GM-CSF²¹。未来，似乎有可能利用巨噬细胞的固有可塑性，通过下调炎症细胞因子来调整其设定值，从而控制肥胖，通过诱导分解巨噬细胞的分化来解决纤维化，通过将巨噬细胞从营养状态转化为免疫激活的抗肿瘤状态来治疗癌症。

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