跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
神经元。作者手稿;PMC 2010年10月15日发布。
以最终编辑形式发布为:
预防性维修识别码:第784686页
NIHMSID公司:美国国立卫生研究院154336
PMID:19840555

五彩缤纷:人类免疫缺陷病毒感染中的神经免疫交互作用

摘要

抗逆转录病毒治疗(ART)的使用降低了较发达国家HIV-1感染者的死亡率,提高了他们的生活质量,这些国家的治疗更为普遍。然而,包括HIV-1相关神经认知障碍(HAND)在内的疾病仍在继续。微妙的认知异常和低水平的病毒复制是疾病的基础。强大的抗病毒适应性免疫、神经元稳态机制和神经保护因子之间的平衡,以及免疫活动失调所产生的毒性,共同控制着疾病。在ART时代,这些会导致慢性低水平感染,通常是亚临床疾病。讨论了神经免疫相关疾病的病理生物学过程的新见解以及调节此类活动以获得治疗效果的方法。更好地了解HAND期间免疫调节的复杂性可以提高诊断和疾病结果,但也与广泛的神经退行性疾病的发病机制有关。

介绍

人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是一种慢病毒,可感染CD4+T细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞。CD4+T细胞破坏和免疫功能障碍导致的进行性免疫缺陷导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS),不可避免地导致广泛的机会性感染(OI)和恶性肿瘤。它继续蹂躏着世界;联合国艾滋病规划署/世界卫生组织的最新统计数据(2008年7月,截至2007年底的数字)表明,目前有3300万艾滋病毒/艾滋病感染者,其中2/3生活在非洲萨哈兰南部,大多数生活在资源贫乏的地区(http://www.who.int/hiv/pub/expidemiology/pubfacts/en/).

虽然免疫系统疾病是许多研究的重点,但HIV-1感染对神经系统有重大影响,因为该病毒既感染又影响大脑(Yadav和Collman,2009年)。在抗逆转录病毒治疗(ART)出现之前,OIs是晚期HIV-1感染的常见并发症,与晚期免疫抑制和CD4+T细胞计数减少相关。这些包括中枢神经系统(CNS)感染异源病毒(巨细胞病毒、疱疹和JC病毒)、分枝杆菌(结核和非典型分枝杆菌感染)、真菌(隐球菌)、原生动物(弓形虫病)和恶性肿瘤,包括与EB病毒相关的淋巴癌。尽管ART减少了,但这些仍在继续(Langford等人,2003年). 然而,中枢神经系统的功能和病理异常发生在没有OI的情况下,并与HIV-1本身和宿主对其的反应直接或间接相关(Boisse等人,2008年). 尽管最近已经注意到发病机制从HIV过度复制转变为更多样化的机制,但这仍然是进展性HIV感染背景下神经系统疾病的最常见原因(Everall等人,2009年). 在此,我们特别回顾了HIV如何损伤神经系统以及如何治疗的最新研究结果,重点关注病毒如何在神经系统和免疫系统之间相互作用。与生物医学科学中的许多问题一样,我们的大部分知识来自医疗和研究基础设施丰富的地区,我们的审查反映了这些问题。我们注意到,艾滋病毒对大脑造成的问题不成比例地影响着资源贫乏地区的人们,目前正在动员大量努力来解决这一问题。

HIV-相关神经认知障碍(HAND)包括广泛的神经异常,包括无症状的神经认知障碍、HIV-相关性轻度认知运动障碍和最严重的疾病HIV-1相关痴呆或HAD(Antinori等人,2007年). 在疾病的后期,严重的痴呆症现在影响到不到7%的感染者。由于HIV-1感染者的寿命延长,HAD的发病率以及与HIV-1病毒感染相关的其他认知和运动异常的发病率都有所下降,尽管HAND的发病率增加了(Antinori等人,2007年;Dore等人,2003年;萨克托,2002年;Woods等人,2009年). 最严重的认知、运动和行为障碍现在被较轻、较不严重的认知障碍所取代,这些认知障碍可能对就业、药物依从性和其他日常生活活动产生重大负面影响(格兰特,2008).

近25年前首次发现HAD,并与脑炎相关,其特征是中枢神经系统(CNS)病毒复制增强,巨噬细胞衍生多核巨细胞形成,星形胶质细胞增生,微胶质细胞增生、神经元丢失和髓鞘苍白。有很多关于神经艾滋病的优秀评论,读者可以参考这些来获得深入的参考(Ellis等人,2007年;Gonzalez-Scarano和Martin-Garcia,2005年;Kaul等人,2005年;McArthur等人,2005年). 在目前广泛使用抗逆转录病毒治疗的时代,与艾滋病毒相关的中枢神经系统疾病与更细微的神经病理学变化有关,似乎与突触树突炎损伤有关(Ellis等人,2007年). HIV-1相关的脑部病理学,如脑炎,现在是一个罕见的发现(Everall等人,2009年). HIV-1感染的神经病变很可能是由病毒感染和大脑单核吞噬细胞(MP;血源性血管周围巨噬细胞和小胶质细胞)的免疫激活引发的代谢性脑病(Zheng和Gendelman,1997年). 然而,其他原因和病理仍在寻找中。

HIV-1感染现在是一种慢性疾病,可能与其他神经退行性疾病相互作用。老年确实被确定为HAD的风险因素(Valcour等人,2004年)在接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者中,锥体外系运动症状与年龄有关(Valcour等人,2008年). 流行病学趋势现在表明伴随神经退行性疾病的风险,如阿尔茨海默病发病风险增加(Ikezu,2009年). 值得注意的是,在HIV-1感染患者的大脑中发现β-淀粉样蛋白增加,而HAND患者的神经元内β-淀粉状蛋白聚集增加(Achim等人,2009年). HAND疾病病理生物学的复杂性正在变得更加广泛。共存条件,如药物滥用(Bell等人,1998年;Rippeth等人,2004年)和丙型肝炎病毒感染(Clifford等人,2009年;Letendre等人,2007年)可能在HAND中发挥重要作用。这些进一步使疾病诊断和治疗策略复杂化,并需要重新评估疾病生物学的重要性。

MP免疫、病毒感染和免疫激活

已知中枢神经系统的HIV-1感染会引发疾病,与其他神经退行性疾病不同,在这些疾病中,先天性小胶质细胞炎症和神经元损伤之间的因果关系尚不清楚。HIV-1在感染后早期进入大脑。调节MP炎症反应的手段决定了认知功能障碍的速度和进展。在这方面,现在已经知道了很多。在神经艾滋病中,MP被募集到大脑中。在慢病毒发病机制的研究中,HIV-1感染中枢神经系统的机制通常被描述为“特洛伊木马”(Gendelman等人,1985年;Haase,1986年;Gendelman等人,1986年). 在此,病毒在单核细胞内以限制状态存在,或在分化为巨噬细胞和芽分化为内吞小室后,病毒蛋白的细胞表面表达受到限制。这在一定程度上允许细胞逃避免疫监视(Gendelman等人,1994年)类似于奥德修斯设计的古代神话特洛伊木马,它允许希腊人秘密进入特洛伊城。对于慢病毒来说,这是病毒进入大脑并克服看似不可渗透的血脑屏障(BBB)所施加的限制的策略。趋化因子梯度吸引单核细胞进入大脑,穿透BBB并分化为巨噬细胞。这种外周细胞的浸润允许病毒在大脑内传播。

单核细胞巨噬细胞和BBB

在HIV-1感染期间,单核细胞在BBB上的渗出是神经艾滋病的一个特征,是大脑MP持续激活的结果。免疫活性HIV-1感染的巨噬细胞和小胶质细胞释放的分泌因子影响导致HAD/HIV-1脑炎(HIVE)发生的级联免疫事件的病理生物学活动。MP感染导致大脑中的胶质细胞激活。HIV-1和促炎因子首先影响BBB的完整性。例如,HIV-1通过BBB中人脑微血管内皮细胞中的信号转导器和转录激活物1发出信号,诱导白细胞介素-6(IL-6)分泌,加快单核细胞迁移(Chaudhuri等人,2008年). 这是通过MP和星形胶质细胞分泌的单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)维持的。事实上,MCP-1是巨噬细胞和单核细胞的有效化学吸引剂,进一步促进MP脑浸润(Peng等人,2008b). 持续的病毒复制以及病毒蛋白本身诱导MCP-1分泌(Eugenin等人,2006年). MP还可以影响微血管蛋白质组和反之亦然引发跨内皮细胞迁移所需的促炎症变化(Ricardo-Dukelow等人,2007年). 因此,病毒和细胞因子之间的相互作用引发疾病。一旦MP进入大脑,持续病毒感染引发的促炎环境会进一步激活MP,并分泌促炎细胞因子、趋化因子和花生四烯酸代谢物,从而加剧BBB功能障碍和神经退行性过程。

MP与神经退行性反应

MP如何影响神经退行性变当然是复杂的,可以通过多种机制发生,每种机制并不相互排斥。例如,HIV-1gp120从子代病毒表面脱落,可引起神经毒性(康布拉特和霍克,2006年)通过星形胶质细胞和小胶质细胞产生细胞因子。HIV-1gp120在转基因小鼠中过度表达导致神经损伤,这与gp120蛋白浓度有关(Okamoto等人,2007年)并且依赖于c-Jun N-末端激酶(JNK)和p42细胞外调节激酶的激活。HIV-1gp120还通过磷脂酰肌醇-3激酶和有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传递,负责从巨噬细胞释放广泛的促炎因子(Cheung等人,2008年;Lee等人,2005年).

虽然HIV-1gp120诱导细胞因子和趋化因子分泌并促进疾病进展,但这只是疾病中神经炎症活动的许多机制的一部分。事实上,病毒感染本身可以导致MP激活和分泌广泛的神经毒性因子。因此释放的细胞因子和趋化因子进一步增强了HIV-1感染期间MP的激活,导致局部神经元功能障碍/死亡,以及BBB中额外的单核巨噬细胞募集(Brabers和Nottet,2006年;Persidsky等人,2006年). 例如,TNF-α增加了BBB的通透性,并增加了细胞迁移所需的上皮细胞上的粘附分子。TNF-α诱导炎症级联反应,导致巨噬细胞细胞骨架重塑并进一步增加细胞因子分泌(Kadiu等人,2007年). IL-1β与TNF-α具有神经毒性特性,包括NMDA受体介导的神经毒性(Brabers和Nottet,2006年;Strijbos和Rothwell,1995年). 在中枢神经系统感染HIV-1的情况下,TNF-α和IL-1β主要被认为是有毒的(Brabers和Nottet,2006年)并有趣地影响CNS内星形胶质细胞分泌IL-8(Saas等人,2002年). 虽然IL-8是一种参与中性粒细胞化学吸引的趋化因子,但在HAD患者的脑脊液中IL-8增加(Zheng等人,2008). 这些是在疾病中起作用的许多联合先天免疫反应之一。

M1和M2 MP表型与疾病调控

对于HAND,一个普遍支持的假设是MP表型的控制。病毒感染和免疫激活驱动M1反应,而抗病毒反应(药物和免疫监测机制)驱动M2。当然,MP分泌的细胞因子和趋化因子在很大程度上受MP极化状态控制,无论是M1还是M2表型(Benoit等人,2008年). M1极化巨噬细胞通过经典途径被激活,并分泌促炎细胞因子,如TNF-α、IL-1β和干扰素-γ(IFN-γ)。M2极化巨噬细胞通过IL-4和IL-13的替代途径被激活,从而分泌抗炎细胞因子,如IL-10和IFN-β。M1极化时间相对较短,会影响HIV-1复制水平和神经毒性,而M2极化会导致病毒生成和神经稳态的长期下降,尽管前病毒DNA和病毒蛋白水平没有变化(Cassol等人,2009年) (图1). 在疾病期间,MP被招募到大脑中,并取决于神经环境,可以影响血管周围细胞的激活状态。这些血载巨噬细胞是病毒传播的主要来源,也是神经毒性介质。受影响脑组织中持续的炎症环境决定了疾病的速度,并影响调节神经元功能的巨噬细胞和小胶质细胞固有免疫反应(图1). 成功控制巨噬细胞和小胶质细胞表型仍是开发影响神经炎症诱导的神经退行性活动的新疗法的目标。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms-154336-f0001.jpg
HIV-1感染的神经发病机制

进展性HIV-1感染CNS期间神经病理事件级联示意图。活化的单核细胞被趋化因子吸引到大脑中。中枢神经系统感染可激活星形胶质细胞和驻留的小胶质细胞,导致感染扩散到邻近细胞并伴有神经炎症。激活后,小胶质细胞极化为M1或M2表型,导致HIV-1感染CNS时出现神经毒性或神经营养性小胶质细胞表型。

Glial相声

虽然大量研究支持巨噬细胞和小胶质细胞在HIV-1诱导的中枢神经系统损伤中的作用,但其他胶质细胞如星形胶质细胞可能起着关键作用。HIV-1暴露的星形胶质细胞上调补体C3以清除感染因子(Speth等人,2002年). 在HIV-1和SIV脑脊液(CSF)的蛋白质组研究中证实了补体C3的这种上调(Pendyala等人,2009年;Rozek等人,2007年). 有趣的是,经典的补体级联反应(包括C3)在发育过程中介导神经元突触破坏,当稍后激活时,可能会导致神经退化(Stevens等人,2007年). HIV-1与星形胶质细胞结合和/或局部产生MP-衍生的促炎因子可诱导强烈的促炎反应。(Li等人,2007年). 星形胶质细胞分泌趋化因子配体-10(CXCL10),这是一种有效的化学吸引剂,在存在促炎细胞因子和HIV-1招募免疫细胞的情况下发挥协同作用(Williams等人,2009年).

已知星形胶质细胞在HIV-1感染期间也会导致谷氨酸兴奋性毒性[由(Erdmann等人,2006年)]. 谷氨酸会导致神经胶质细胞的氧化应激,从而对神经元产生负面影响。HIV-1还可诱导星形胶质细胞表达基质金属肽酶9,已知其有助于BBB降解(Ju等人,2009年).

星形胶质细胞还产生由IL-1β诱导的高水平基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α,CXCL12)。已提供证据证明SDF-1在HAND期间的作用既有益又有害;然而,真正的作用仍不清楚(Peng等人,2006年). 最后,HIVE患者分泌低水平TNF-α和IL-1β的星形胶质细胞为促炎性星形胶质细胞对毒性炎症环境的贡献提供了进一步证据(Xing等人,2009年). 进一步探索星形胶质细胞在HIV-1感染过程中的作用对于理解导致HIV-1患者HAND发展的机制至关重要。

目前有大量证据表明,胶质细胞在影响神经毒性活动方面相互合作。星形胶质细胞和小胶质细胞的联合培养使人们对HIV-1感染期间发生的胶质细胞通讯有了更深入的了解。星形胶质细胞可以通过改变小胶质细胞结构蛋白、化学引诱剂、病毒复制水平和神经毒素的表达来影响HIV-1感染期间的小胶质细胞表型(Wang等人,2008a). HIV-1感染的星形胶质细胞也加速MP细胞死亡并诱导氧化应激(Wang等人,2008b). 星形胶质细胞调节HIV-1感染的小胶质细胞神经毒性的能力决定了HAND的速度(图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-154336-f0002.jpg
HIV-1神经病理发生中的先天免疫和适应性免疫

在受感染的大脑中,免疫的促炎症(Teff,CTL,M1小胶质细胞)和保护性(M2小胶质,Treg)方面都很明显[改编自(Huang等人,2009年)]. 当炎症环境成为主要疾病时,症状明显。

适应性免疫、病毒感染与疾病控制

细胞毒性T细胞(CTL)

除了先天性反应外,有很好的证据表明大脑对HIV-1(以及猴SIV)有适应性反应。在接种SIV后的几周内,受感染动物的大脑中CD8+T细胞的数量显著增加(Marcandes等人,2001年). 与淋巴组织中的T细胞受体克隆重排相比,这些细胞具有不同的T细胞接收器克隆重排模式,表明适应性细胞反应的区域特异性(Marcandes等人,2007年). 这些脑浸润细胞已被证明具有SIV特异性CTL的功能,用SIV特异的四聚体试剂进行的分析证实了特定CTL在中枢神经系统中的存在和富集(Marcandes等人,2007年). 在SIV脑炎中,这些CD8+T细胞通常与感染的巨噬细胞相关(Kim等人,2004年)进一步表明了它们的特异性和活性。有趣的是,联合抗逆转录病毒治疗,至少在短期内,并没有降低大脑中这些细胞的数量(Marcandes等人,2009年).

在HIVE患者的大脑中发现CD8+T细胞(Petito等人,2003年;Petito等人,2006年). 此外,与对猴子的研究类似,这些细胞在疾病发生之前就存在于大脑中(McCrossan等人,2006年). 在感染过程中,CSF中发现CD8+T细胞活化增加(Neuenburg等人,2005年)包括HIV-1特异性CTL(Jassoy等人,1993年;Sadagopal等人,2008年). 中枢神经系统和其他地方对HIV-1的CTL反应对人体免受病毒感染至关重要。在大脑等特殊器官中,CTL活性也可能产生有害影响,例如对神经元或支持细胞的旁观者损伤。CTL在大脑中蓄积并持续存在,可能会贯穿现在延长的感染期。与先天性反应一样,这些适应性CTL可能是一把双刃剑——病毒控制需要,但可能导致脑损伤。

调节性T细胞与神经保护

自然调节性T细胞(Treg)已被确定为控制自我耐受的关键因素(坂口幸一,2000)]. 最近,在许多神经退行性疾病中,如帕金森氏病(PD),研究了它们在免疫抑制中的作用(Reynolds等人,2007年)肌萎缩侧索硬化症(ALS)(Banerjee等人,2008年)和中风(Liesz等人,2009年). HIV-1感染者增加了Treg人群(曹等人,2009年;Terzieva等人,2009年),并且即使在感染后期其他T细胞数量减少的情况下,Treg也会增加(Rallon等人,2009年). 相反,效应T细胞(Teff)可以加剧免疫激活并使HIV-1感染的进展持续下去,而Treg具有深刻的抗炎反应,可以减少星形胶质细胞增生和小胶质细胞炎症,从而产生神经保护作用(Liu等人,2009年) (图2). Treg和Teff反应之间的平衡可以影响HIV-1神经病变的速度和进展。然而,这并不局限于神经艾滋病。

在帕金森病中,暴露于硝化α-突触核蛋白的Treg能够通过调节小胶质细胞表型减缓帕金森病的进展(Reynolds等人,2009年a,b条). 在ALS中,Treg种群减少(Mantovani等人,2009年). 此外,在ALS动物模型中,将激活的Treg转移到ALS动物可以延迟神经症状的出现和运动功能的丧失,延长存活时间(Banerjee等人,2008年). 最近对Treg在中枢神经系统HIV-1感染中的益处进行了综述,即在感染和神经退行性变时诱导耐受反应,而不是激活免疫系统(Huang等人,2009年). 因此,预防性诱导Treg被认为是治疗神经退行性疾病的重要潜在方法。最近的研究支持这样一种观点,即控制免疫系统以调节炎症反应,对于减少因分泌促炎细胞因子而导致的神经损伤以及加剧Teff反应至关重要。由于Teff反应有助于控制病毒感染,因此不容易看到这种平衡。因此,控制炎症和病毒复制之间的平衡对于控制HIV-1神经免疫和神经毒性至关重要(图2).

免疫重建炎症综合征(IRIS)

IRIS是一些免疫抑制的晚期HIV感染者在接受ART治疗后免疫系统开始恢复并对之前的OIs作出反应期间出现的一种情况。这表现为一种强烈的炎症反应,这种反应会加速疾病的发展。大多数患者不经治疗就会康复。然而,当在中枢神经系统内出现时,常见的CD8+T细胞淋巴细胞浸润可导致严重的发病率,有时甚至死亡(格雷等人,2005年;Venkataramana等人,2006年). 中枢神经系统的表现突出了先前感染的作用以及新的免疫反应如何影响大脑中的疾病。

神经元脱髓鞘的机制

细胞凋亡一直被认为是神经艾滋病中神经元损伤的最终结果。最近,人们发现细胞凋亡和自噬机制之间存在着强烈的相互依赖关系(Maiuri等人,2007年). 自噬和泛素蛋白酶体系统(UPS)负责清除细胞内蛋白质。虽然细胞凋亡是一个导致细胞死亡的同步过程,但自噬现在在很大程度上被认为是一种在应激条件下保护机体免受毒性影响的机制。引人注目的是,抑制自噬也可以诱导细胞凋亡(Boya等人,2005年). 在诸如神经元之类的细胞中,去除异常的细胞成分,如聚集的蛋白质或损伤的细胞器,对于防止可能触发细胞凋亡的细胞损伤是必要的。体内,抑制神经元自噬导致神经退行性变(Hara等人,2006年;小松等人,2006年).

使用SIV感染猴模型的研究表明,脑炎时神经元自噬受到抑制(Alirezaei等人,2008a;Alirezaei等人,2008年b). SIV感染的小胶质细胞上清液在原代神经元培养中抑制自噬并诱导其死亡;此外,p62/螯合体1(一种通过自噬清除的蛋白质)的积累存在于受感染猴子和HIV感染者大脑中的神经元中。最近的研究证实了HIV-1感染者和猫免疫缺陷病毒感染者以及在体外人类神经元研究(Zhu等人,2009年).

其他报告表明,HIVE中也发生了UPS的变更(Gelman和Nguyen,2009年;Gelman和Schuenke,2004年)在神经元等细胞中,当UPS设备不足时,自噬尤其重要;因此,与神经元细胞内清除相关的过程可能是HIV-1对神经元不利影响的致命弱点。有趣的是,锂通过抑制肌醇单磷酸酶增加自噬(Sarkar等人,2005年)已证明在神经艾滋病临床前模型中有效(Dou等人,2005年). 锂目前正在神经艾滋病患者中进行临床测试(Letendre等人,2006年;Schifitto等人,2009年)这可能将神经艾滋病(见下文)测试中的一些新的辅助疗法与自噬联系起来。

治疗里程碑

抗逆转录病毒药物与神经艾滋病

多模式抗逆转录病毒治疗已成为有效治疗HIV-1感染患者的支柱,可降低发病率和疾病死亡率。对于中枢神经系统HIV-1感染、抗逆转录病毒治疗、有明显认知功能障碍的HAD患者,在开始抗逆转录酶治疗后,神经功能显著改善(Gendelman等人,1998年)这与降低病毒载量的作用相一致,并被认为是一种作用。治疗后,血浆和脑脊液中升高的神经毒素水平降低,血浆和CSF的神经毒性也相应降低。这些数据支持了HAND是一种可逆性代谢性脑病的观点(Gendelman等人,1998年). 总的来说,ART降低了HAD的发病率,减少了更常见的机会性感染和其他与AIDS相关的疾病。

尽管HAD的改善有所增加,但由于系统病毒载量降低,ART缺乏进入中枢神经系统,仍允许病毒在中枢神经系统内持续复制(Letendre等人,2008年). 这可以通过使用直接控制CNS病毒复制的穿透CNS的药物来纠正(Letendre等人,2004年). 虽然这很可能不会阻止HAND的发展,但它会通过降低HIV-1感染的活化巨噬细胞的病毒蛋白和分泌产物水平来减缓疾病进展。大多数抗逆转录病毒药物不能穿过血脑屏障,或通过P-糖蛋白(P-gp)或其他外排转运体快速流出。P-gp抑制剂在HIVE动物模型中显示出一些成功;阻断P-gp外排转运体可使抗逆转录病毒药物滞留在中枢神经系统中,并提高中枢神经系统的生物利用度和活性(Spitzenberger等人,2007年). 这样的策略允许治疗模式在中枢神经系统内不受控制的病毒生长部位发挥作用,否则这种治疗模式永远不会通过血脑屏障。还有一个额外的好处,就是可以防止与直接给药到中枢神经系统相关的进一步并发症。

然而,应该注意的是,最近一项关于HAND的研究(ACTG 736)发现,尽管具有良好渗透性的ART方案可降低CSF病毒载量,但它们也与较差的神经认知表现有关(Marra等人,2009年). 虽然需要进行更大规模的对照临床试验,但这突出了HAND的现状;它不仅仅是HAD/HIVE的低级版本;在现在HIV-1感染的慢性情况下,我们对大脑直接和间接影响的认识正在不断发展。此外,ART慢性治疗对中枢神经系统功能的影响尚不清楚

神经艾滋病的辅助治疗

由于HAND与其他神经退行性疾病有许多相同的症状,因此以前用于其他疾病的药物最近得到了应用。多年来,美金刚(目前已批准用于治疗AD)被建议用于治疗HAND,因为其可以阻断gp120和Tat诱导的神经毒性(Gendelman,2007年;Holden等人,1999年;Nath等人,2000年). 它作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂,也被发现可以增加脑源性神经营养因子的水平并保护多巴胺功能(Meisner等人,2008年). 虽然美金刚被证明是安全的,但在HIV-1感染患者中没有观察到认知能力的差异,尽管核磁共振波谱观察到了积极的变化(Schifitto等人,2007年).

共聚物-1(Cop-1)是一种已知的免疫调节剂,负责降低TNF-α和IL-12水平,在HIVE小鼠模型中显示出神经保护能力,导致神经损伤、星形胶质细胞增生和微胶质细胞增生减少(Gorantla等人,2007a;Gorantla等人,2008年). Cop-1通过蛋白激酶Cα抗凋亡信号直接作用于神经元提供保护(Liu等人,2007年). 丙戊酸钠已在早期感染的临床试验中使用,似乎对从手部恢复有轻度益处(Schifitto等人,2006年). 虽然不影响病毒复制,但它支持认知功能的适度改善(Schifitto等人,2006年); 然而,有必要进行进一步研究,以确定长期用药可能的改善程度。

糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)被Tat和血小板活化因子激活,并通过抑制NF-κB控制细胞凋亡(Schifitto等人,2009年). GSK-3β被锂抑制,为研究用于HAND的GSK-3抑制剂提供了动力(Dou等人,2004年;Gendelman,2007年;Schifitto等人,2009年). 一项测试锂对HAND影响的初步研究表明,接受抗逆转录病毒治疗的神经受损个体的神经心理表现有所改善(Letendre等人,2006年). 需要对这种和其他GSK-3β抑制剂进行进一步的临床试验,以确定锂对HAND的影响的性质(Crews等人,2009年).

生长因子影响神经元存活。血小板衍生生长因子(PDGF)是一种已知的保护神经元免受HIV-1诱导的细胞毒性的因子(Peng等人,2008a). PDGF下调凋亡诱导蛋白Bcl-2相关Bax蛋白,并抑制HIV-1gp120诱导的细胞色素c释放(Peng等人,2008b). 这些和其他辅助疗法的试验是必要的,因为单靠抗逆转录病毒药物无法消除HIV-1患者的HAND(Cysique和Brew,2009年).

最近的研究检测了米诺环素(一种具有强大抗炎和神经保护特性的抗生素)预防SIV脑炎和神经变性的能力。米诺环素治疗的猕猴脑炎较轻,脑内p38丝裂原活化蛋白激酶活化和MCP-1神经炎症标记物表达减少,轴突变性和CNS病毒复制减少(Zink等人,2005年). 这些发现导致了目前在资源有限的环境中进行的临床研究。

总之,在其他神经退行性疾病的治疗中显示成功的辅助疗法也需要在HAND中进行评估,以确定其超出单纯控制病毒载量的疗效。治疗方案依赖于利用免疫系统实现治疗益处的手段,而不是简单地控制病毒复制。正是由于这个原因,研究感染期间不同脑细胞之间的细胞间通讯是未来手部治疗的重要组成部分。

纳米药物与中枢神经系统药物传递

目前正在开发一系列纳米药物,以改善中枢神经系统疾病的药物输送。这些纳米制剂旨在绕过BBB(Gendelman等人,2008年). BBB外显率取决于纳米粒子的大小、形状以及蛋白质和脂质涂层。这些都会影响药物的吸收、释放和通过屏障进入。BBB限制了抗逆转录病毒疗法及其药代动力学和生物分布特性。最近的报告支持这样一种观点,即纳米技术可以改善称为nanoART的抗逆转录病毒药物在BBB的输送,并影响HIV-1疾病的生物分布和临床益处(Nowacek和Gendelman,2009年). 为了测试CNS穿透ART,开发了基于细胞的纳米颗粒递送系统,以在BBB中传输ART。利用特洛伊木马原理,这些纳米粒子被单核细胞吸收,并在单核细胞内被屏蔽,因为它们被携带通过BBB。然后释放药物在中枢神经系统内发挥作用(Dou等人,2006年;Dou等人,2009年). 其他实验室已经将纳米颗粒与Tat结合,Tat与核传输机制具有亲和力(Berry等人,2007年). 这导致纳米颗粒具有较高的CNS穿透性,同时仍然绕过外排转运蛋白,以延长CNS内的暴露时间。

HIV-1神经发病的动物模型

在寻找测试新的HAND治疗药物的方法方面,一个具体的挑战是HIV-1不能感染其他物种。解决这一问题的研究最多的方法是通过神经艾滋病的SIV模型。SIV与HIV-1有许多相似之处;因此,猴子的感染为研究HIV-1感染和HAND/HAD/HIVE提供了一种非人灵长类动物模型。检测HIV-1基因的影响体内,部分HIV-1可以插入SIV中,产生猴-人免疫缺陷病毒(SHIV)。最近有许多关于SIV和SHIV模型的HIV-1神经发生的综述(Clements等人,2008年;Crews等人,2008年;福克斯,2008;Williams等人,2008年). 大多数研究侧重于SIV脑炎晚期疾病的发展,对其发展和病理学,包括其深入的分子特征已经有了很多了解(Roberts等人,2003年)

最近,在没有人类存在的混杂条件和实验限制的情况下,几项研究对慢性感染SIV的猴子的大脑以及在服用有效ART期间进行了检查。在慢性SIV感染(感染了大约2年但没有明显疾病的动物)中,有证据表明病毒和CD8+T细胞与宿主之间存在活跃的相互作用,并且一些免疫调节分子的表达增加(Roberts等人,2006年). 两项研究检查了联合抗逆转录病毒治疗的效果。其中一项研究显示,中枢神经系统炎症标记物减少,但病毒DNA仍存在于大脑中,这表明大脑可能仍然是病毒的储存库(Clements等人,2005年). 另一方面,治疗减少了大脑中的病毒RNA,阻止了SIV诱导的神经生理学异常的发展,但不影响大脑中CD8+T细胞的数量;对免疫调节分子的产生有多种影响(Marcandes等人,2009年). 显然,鉴于目前的临床状况,需要在治疗的情况下对慢性感染的大脑进行进一步研究,以了解HAND的底物。

然而,该系统的费用和使用限制导致了在“人性化”动物模型中使用HIV-1的模型系统的开发。例如,通过重组辐照过的BALB/c-Rag2开发出了这种“人性化”小鼠−/−γc(c)−/−脐血CD34+造血干细胞小鼠(Gorantla等人,2007b). 脑内直接注射HIV-1感染的单核细胞源性巨噬细胞(MDM)诱导HIVE,为研究靶向HIVE的治疗提供了良好的模型。其他人源化啮齿动物模型,如移植了人类骨髓、肝脏和胸腺的啮齿动物,已用于HIV-1预防和发病机制的研究(Wege等人,2008年)但尚未用于HIV神经病变。将这些和其他啮齿动物模型应用于HAND的当前问题,包括其慢性性,将是我们研究资源的有益补充。

药物滥用与神经艾滋病

同时药物滥用对艾滋病的影响很大。神经病理学药物滥用者的神经炎症水平较高,表现为小胶质细胞活化、星形细胞增多和CD8淋巴细胞脑浸润(Anthony等人,2005年;Tomlinson等人,1999年). 酒精、大麻、亚硝酸盐吸入剂、安非他命、可卡因和致幻剂是最常见的与HIV-1相关的药物。这些是近年来许多评论的主题(安东尼和贝尔,2008年;Nath等人,2008年).

吗啡是一种众所周知的阿片类镇痛药,广泛用于临床实践,对免疫系统有显著的抑制作用(Roy等人,2001年;Roy等人,2006年). 对长期服用阿片类药物的恒河猴进行的研究在吗啡对SIV发病机制的影响方面产生了相互矛盾的结果(Donahoe等人,2009年;Kumar等人,2006年).

可卡因是世界上滥用最广泛的药物之一。关于吸毒者和艾滋病的流行病学研究将可卡因滥用(通过不同途径)与HIV-1血清流行率增加和进展为艾滋病联系起来(Baldwin等人,1997年). 实验室研究表明,接触可卡因会加剧HIV-1蛋白Tat和gp120的神经毒性作用,从而介导加速神经元凋亡(Aksenov等人,2006年;Turchan-Cholewo等人,2006年).

可卡因具有多种免疫调节作用,包括影响免疫效应细胞中细胞因子释放的能力。据报道,可卡因通过TGF-β机制增加HIV-1感染白细胞中p24的生成(Peterson等人,1990年;Pettoello-Manovani等人,1998年). 可卡因与HIV-1之间的相互作用也已被评估体内使用感染HIV-1的杂交小鼠模型(huPBL SCID小鼠),在该模型中,服用可卡因会减少CD4+细胞并增加循环病毒载量(Roth等人,2002年). 此外,可卡因可以增强脑内皮细胞中MCP-1的分泌(Zhang等人,1998年)从而促进感染细胞通过血脑屏障的流入(Dhillon等人,2008年). 这些发现强调了可卡因作为神经艾滋病辅助因子的作用。

依赖甲基苯丙胺(METH)的HIV感染者的神经心理损伤率高于不使用该药物的人(Rippeth等人,2004年). 接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染的甲状旁腺病毒使用者的血浆病毒载量也高于未使用甲状旁腺素治疗的感染者(Cadet等人,2003年;Langford等人,2003年). 众所周知,服用METH会导致人类和动物长期多巴胺缺乏(Davidson等人,2001年). 有趣的是,有证据表明神经艾滋病患者存在多巴胺能功能障碍(Kumar等人,2009年)导致可能与影响多巴胺的药物可卡因和METH相互作用。对患有HIVE的METH使用者的大脑进行的神经病理检查显示,新皮质中钙结合蛋白中间神经元的丢失程度较高,微胶质增生增加(Chana等人,2006年). 这些中间神经元(包括小白蛋白中间神经元)的缺失与携带HIV-1的METH使用者的记忆异常密切相关(Langford等人,2003年). 有趣的是,转录谱分析研究表明,在HIVE患者的大脑中,METH使用者显著增加了一组干扰素诱导基因的表达(Everall等人,2005年).

结论

HIV-1通常会引发一系列神经系统疾病,包括由免疫损害引起的机会性感染和由病毒对神经系统的直接损伤引起的机会性感染。尽管使用了抗逆转录病毒治疗,但这些都是常见且使人衰弱的疾病,并继续发生。有趣的是,神经系统疾病与先天性免疫和适应性免疫的失调调节类似,并且是通过包括神经-神经相互作用的细胞相互作用驱动的。与MP激活、生长因子和适应性免疫监测相关的病毒和细胞介质,包括细胞毒和调节性T细胞,是疾病发病机制的基础。控制抗逆转录病毒和神经保护性T细胞功能以及巨噬细胞极化对于对抗HAND的临床后果至关重要。了解HIV-1感染期间神经退行性变的原因以及某些个体发展疾病的参数,可以为研究提供新的治疗靶点,对疾病结果产生积极影响。对免疫调节、药物携带、神经保护策略和细胞间通讯的新见解必将通过促进药物进入中枢神经系统和控制病理事件,改善精神健康结果。此外,对神经艾滋病背景下的神经免疫过程的研究也将为一系列神经退行性疾病提供具有广泛意义的新思路。

致谢

我们要感谢罗宾·泰勒(Robin Taylor)出色的编辑和图形协助,感谢郑嘉麟(Jialin Zheng)博士、池泽聪(Tsuneya Ikezu)博士、迈克尔·博斯卡(Michael Boska)博士、李·莫斯利(R.Lee Mosley)博士、巴维尔·西博罗夫斯基(Pawel Ciborowski)博士、拉里萨·波卢克托娃(Larisa Poluektova)博士,桑提·戈。我们感谢NINDS、NIMH、NIDA、Frances和Louis Blumkin基金会、内布拉斯加州社区神经科学骄傲研究计划、Alan Baer慈善信托基金会的支持。作者没有利益冲突需要披露。

脚注

出版商免责声明:这是一份未经编辑的手稿的PDF文件,已被接受出版。作为对客户的服务,我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前,将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意,在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误,适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

参考文献

  • Achim CL,Adame A,Dumaop W,Everall IP,Masliah E.HIV感染患者神经元内淀粉样β积聚增加。神经免疫药理学杂志。2009;4:190–199. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Aksenov MY、Aksenova MV、Nath A、Ray PD、Mactutus CF、Booze RM。大鼠海马细胞培养物中可卡因介导的Tat毒性增强:氧化应激和D1多巴胺受体的作用。神经毒理学。2006;27:217–228.[公共医学][谷歌学者]
  • Alirezaei M、Kiosses WB、Flynn CT、Brady NR、Fox HS。受感染的小胶质细胞破坏神经元自噬导致神经变性。《公共科学图书馆·综合》。2008年a;:e2906。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Alirezaei M、Kiosses WB、Fox HS。HIV痴呆患者神经元自噬减少:间接神经毒性机制。自噬。2008年b;4:963–966. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Anthony IC,Bell JE,《艾滋病毒/艾滋病的神经病理学》。国际精神病学评论。2008;20:15–24.[公共医学][谷歌学者]
  • Anthony IC、Ramage SN、Carnie FW、Simmonds P、Bell JE。HAART对HIV相关CNS疾病和神经炎症的影响。神经病理学实验神经学杂志。2005;64:529–536.[公共医学][谷歌学者]
  • Antinori A、Arendt G、Becker JT、Brew BJ、Byrd DA、Cherner M、Clifford DB、Cinque P、Epstein LG、Goodkin K等。HIV-相关神经认知障碍的最新研究病理学。神经病学。2007;69:1789–1799. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Baldwin GC、Tashkin DP、Buckley DM、Park AN、Dubinett SM、Roth MD。大麻和可卡因损害肺泡巨噬细胞功能和细胞因子生成。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。1997;156:1606–1613.[公共医学][谷歌学者]
  • Banerjee R、Mosley RL、Reynolds AD、Dhar A、Jackson-Lewis V、Gordon PH、Przedborski S、Gendelman HE。G93A-SOD1肌萎缩侧索硬化小鼠的适应性免疫神经保护。《公共科学图书馆·综合》。2008;:e2740。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Bell JE、Brettle RP、Chiswick A、Simmonds P.艾滋病毒脑炎、前病毒负荷和艾滋病患者中的痴呆。新皮质受累的影响。大脑。1998;121:2043–2052.[公共医学][谷歌学者]
  • Benoit M、Desnues B、Mege JL。细菌感染中的巨噬细胞极化。免疫学杂志。2008;181:3733–3739.[公共医学][谷歌学者]
  • Berry CC、de la Fuente JM、Mullin M、Chu SW、Curtis AS。HIV-1 tat功能化金纳米粒子的核定位。IEEE跨纳米生物科学。2007;6:262–269.[公共医学][谷歌学者]
  • Boisse L,Gill MJ,Power C.中枢神经系统HIV感染:临床特征和神经病变。神经临床。2008;26:799–819.[公共医学][谷歌学者]
  • Boya P、Gonzalez-Polo RA、Casares N、Perfettini JL、Dessen P、Larochette N、Metivier D、Meley D、Souquere S、Yoshimori T等。抑制大自噬触发细胞凋亡。分子细胞生物学。2005;25:1025–1040. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Brabers NA、Nottet HS。促炎细胞因子TNF-α和IL-1β在HIV-相关痴呆中的作用。欧洲临床投资杂志。2006;36:447–458.[公共医学][谷歌学者]
  • 学员JL、Jayanthi S、Deng X.Speed kills:甲基苯丙胺诱导的神经末端变性和神经元凋亡的细胞和分子基础。美国财务会计准则委员会J。2003;17:1775–1788.[公共医学][谷歌学者]
  • Cao W,Jamieson BD,Hultin LE,Hultin-PM,Detels R.未经治疗的HIV 1型感染期间调节性T细胞扩增和免疫激活与疾病进展相关。艾滋病Res-Hum逆转录病毒。2009;25:183–191. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 人类单核细胞衍生巨噬细胞的Cassol E、Cassetta L、Rizzi C、Alfano M、Poli G.M1和M2a极化通过不同机制抑制HIV-1复制。免疫学杂志。2009;182:6237–6246.[公共医学][谷歌学者]
  • Chana G、Everall IP、Crews L、Langford D、Adame A、Grant I、Cherner M、Lazzaretto D、Heaton R、Ellis R、Masliah E。HIV+甲基苯丙胺使用者的认知缺陷和中间神经元变性。神经病学。2006;67:1486–1489.[公共医学][谷歌学者]
  • Chaudhuri A、Yang B、Gendelman HE、Persidsky Y、Kanmogne GD。STAT1信号调节HIV-1诱导的炎症反应和白细胞跨血脑屏障的迁移。鲜血。2008;111:2062–2072. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Cheung R、Ravyn V、Wang L、Ptasznik A、Collman RG。HIV-1 gp120的信号机制和病毒诱导的人原代巨噬细胞IL-1β释放。免疫学杂志。2008;180:6675–6684. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Clements JE、Li M、Gama L、Bullock B、Carruth LM、Mankowski JL、Zink MC。中枢神经系统是猴免疫缺陷病毒的病毒库——联合抗逆转录病毒治疗的感染猕猴:高效抗逆转录酶病毒治疗的人类免疫缺陷病毒患者的模型。神经病毒学杂志。2005;11:180–189.[公共医学][谷歌学者]
  • Clements JE,Mankowski JL,Gama L,Zink MC。人类免疫缺陷病毒相关神经疾病的加速猴免疫缺陷病毒猕猴模型:从机制到治疗。神经病毒学杂志。2008;14:309–317. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Clifford DB、Smurzynski M、Park LS、Yeh TM、Zhao Y、Blair L、Arens M、Evans SR。主动HCV复制对HIV RNA病毒抑制患者神经状态的影响。神经病学。2009;73:309–314. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Cornblath DR,Hoke A.HIV神经病变的最新进展。神经醇电流。2006;19:446–450.[公共医学][谷歌学者]
  • Crews L、Lentz MR、Gonzalez RG、Fox HS、Masliah E.猴免疫缺陷病毒的神经损伤和其他神经艾滋病动物模型。神经病毒学杂志。2008;14:327–339. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Crews L、Patrick C、Achim CL、Everall IP、Masliah E.神经艾滋病分子病理学(CNS-HIV)国际分子科学杂志。2009;10:1045–1063. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Cysique LA,Brew BJ。HIV/AIDS的神经心理功能和抗逆转录病毒治疗:综述。神经心理学评论。2009;19:169–185.[公共医学][谷歌学者]
  • Davidson C、Gow AJ、Lee TH、Ellinwood EH。甲基苯丙胺神经毒性:坏死和凋亡机制以及与人类虐待和治疗的相关性。大脑研究大脑研究修订。2001;36:1–22.[公共医学][谷歌学者]
  • Dhillon NK、Williams R、Callen S、Zien C、Narayan O、Buch S.MCP-1在HIV-痴呆发展中的作用。Front Biosci公司。2008;13:3913–3918. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Donahoe RM、O'Eil S P、Marsteller FA、Novembre FJ、Anderson DC、Lankford-Turner P、McClure HH。受鸦片依赖影响的猿猴艾滋病进展可能减缓:恒河猴/SIVsmm9模型的研究。J获得性免疫缺陷综合征。2009;50:241–249.[公共医学][谷歌学者]
  • Dore GJ、McDonald A、Li Y、Kaldor JM、Brew BJ。在高效抗逆转录病毒治疗的时代,艾滋病痴呆综合征患者的生存率显著提高。艾滋病(英国伦敦)2003;17:1539–1545.[公共医学][谷歌学者]
  • Dou H、Destache CJ、Morehead JR、Mosley RL、Boska MD、Kingsley J、Gorantla S、Poluektova L、Nelson JA、Chaubal M等。开发基于巨噬细胞的抗逆转录病毒药物输送纳米颗粒平台。鲜血。2006;108:2827–2835. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Dou H、Ellison B、Bradley J、Kasiyanov A、Poluektova LY、Xiong H、Maggirwar S、Dewhurst S、Gelbard HA、Gendelman HE。锂对小鼠人类免疫缺陷病毒1型脑炎的神经保护机制。神经科学杂志。2005;25:8375–8385. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Dou H、Grotepas CB、McMillan JM、Destache CJ、Chaubal M、Werling J、Kipp J、Rabinow B、Gendelman HE。在神经艾滋病小鼠模型中,巨噬细胞将纳米制备的抗逆转录病毒药物输送至大脑。免疫学杂志。2009;183:661–669. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Dou H、Kingsley JD、Mosley RL、Gelbard HA、Gendelman HE。HIV-1相关性痴呆的神经保护策略。神经毒素研究。2004;6:503–521.[公共医学][谷歌学者]
  • Ellis R、Langford D、Masliah E.《大脑中的艾滋病毒和抗逆转录病毒治疗:神经元损伤和修复》。自然评论。2007;8:33–44.[公共医学][谷歌学者]
  • Erdmann NB,Whitney NP,Zheng J.HIV-1相关性痴呆的兴奋毒性增强及谷氨酰胺酶的意义。临床神经科学研究。2006;6:315–328. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Eugenin EA、Osiecki K、Lopez L、Goldstein H、Calderon TM、Berman JW。CCL2/单核细胞趋化蛋白-1介导人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的白细胞通过血脑屏障的迁移增强:HIV-CNS侵袭和神经艾滋病的潜在机制。神经科学杂志。2006;26:1098–1106. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Everall I、Salaria S、Roberts E、Corbeil J、Sasik R、Fox H、Grant I、Masliah E.甲基苯丙胺刺激HIV感染大脑中的干扰素诱导基因。神经免疫杂志。2005;170:158–171.[公共医学][谷歌学者]
  • Everall I、Vaida F、Khanlou N、Lazzaretto D、Achim C、Letendre S、Moore D、Ellis R、Cherne M、Gelman B等。抗逆转录病毒治疗时代人类免疫缺陷病毒的临床神经病理学相关性。神经病毒学杂志。2009:1–11. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 福克斯HS。猴免疫缺陷病毒感染大脑中的病毒-宿主相互作用。神经病毒学杂志。2008;14:286–291. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gelman BB,Nguyen TP。与HIV-1感染和免疫蛋白酶体诱导相关的突触蛋白:人类突触的蛋白质组学分析。神经免疫药理学杂志。2009 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gelman BB,Schuenke K。获得性免疫缺陷综合征的脑老化:泛素蛋白结合物增加与突触蛋白减少相关,但与淀粉样斑块积聚无关。神经病毒学杂志。2004;10:98–108.[公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman先生。用于设计和开发HIV-1痴呆症和其他神经炎症性疾病辅助疗法的生物标志物、实验室和动物模型。神经免疫药理学杂志。2007;2:8–13.[公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman HE,Kabanov A,Linder J.中枢神经系统药物输送的前景和危险:视频辩论。神经免疫药理学杂志。2008;:58. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman HE、Lipton SA、Tardieu M、Bukrinsky MI、Nottet HS。HIV-1感染的神经病变。白细胞生物学杂志。1994;56:389–398.[公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman HE,Zheng J,Coulter CL,Ghorpade A,Che M,Thylin M,Rubocki R,Persidsky Y,Hahn F,Reinhard J,Jr.,Swindells S.通过高效抗逆转录病毒疗法抑制人类免疫缺陷病毒相关痴呆症中的炎性神经毒素。传染病杂志。1998;178:1000–1007.[公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman HE、Narayan O、Kennedy-Stoskopf S、Kennedy PG、Ghorbi Z、Clements JE、Stanley J、Pezeshkpour G.绵羊慢病毒对单核细胞的嗜热性:单核细胞向巨噬细胞成熟过程中对感染的敏感性和病毒基因表达增加。《维罗尔杂志》。1986;58:67–74. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gendelman HE、Narayan O、Molineaux S、Clements JE、Ghotbi Z.慢病毒的缓慢持续复制:组织巨噬细胞和巨噬细胞前体在骨髓中的作用。美国国家科学院程序。1985;82:7086–7090. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gonzalez-Scarano F,Martin-Garcia J.艾滋病的神经病变。Nat Rev免疫学。2005;5:69–81.[公共医学][谷歌学者]
  • Gorantla S、Liu J、Sneller H、Dou H、Holguin A、Smith L、Ikezu T、Volsky DJ、Poluektova L、Gendelman HE。共聚物-1在HIV-1脑炎小鼠模型中诱导适应性免疫抗炎神经胶质和神经保护反应。免疫学杂志。2007年a;179:4345–4356.[公共医学][谷歌学者]
  • Gorantla S、Liu J、Wang T、Holguin A、Sneller HM、Dou H、Kipnis J、Poluektova L、Gendelman HE。共聚物1对天然免疫的调节导致小鼠HIV-1脑炎的神经保护作用。格利亚。2008;56:223–232. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Gorantla S、Sneller H、Walters L、Sharp JG、Pirruccello SJ、West JT、Wood C、Dewhurst S、Gendelman HE、Poluektova L.在人源化BALB/C-Rag2−/−gammac−/-小鼠中研究人类免疫缺陷病毒1型病理生物学。《维罗尔杂志》。2007年b;81:2700–2712. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Grant I.HIV的神经认知障碍。国际精神病学评论。2008;20:33–47.[公共医学][谷歌学者]
  • Gray F、Bazille C、Adle-Biassette H、Mikol J、Moulginier A、Scaravilli F。接受高效抗逆转录病毒治疗的获得性免疫缺陷综合征患者的中枢神经系统免疫重建疾病。神经病毒学杂志。2005;11(补充3):16–22。[公共医学][谷歌学者]
  • Haase AT。慢病毒感染的发病机制。自然。1986;322:130–136.[公共医学][谷歌学者]
  • Hara T、Nakamura K、Matsui M、Yamamoto A、Nakahara Y、Suzuki-Migishima R、Yokoyama M、Mishima K、Saito I、Okano H、Mizushima N。抑制神经细胞中的基础自噬会导致小鼠的神经退行性疾病。自然。2006;441:885–889.[公共医学][谷歌学者]
  • Holden CP,Haughey NJ,Nath A,Geiger JD。Na+/H+交换器、兴奋性氨基酸受体和电压操作的Ca2+通道在人类免疫缺陷病毒1型gp120介导的人类神经元和星形胶质细胞内Ca2+增加中的作用。神经科学。1999;91:1369–1378.[公共医学][谷歌学者]
  • Huang X、Reynolds AD、Mosley RL、Gendelman HE。CD4+T细胞在神经退行性疾病病理生物学中的作用。神经免疫杂志。2009;211:3–15. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ikezu T.人类免疫缺陷病毒相关神经认知障碍的衰老。神经免疫药理学杂志。2009;4:161–162.[公共医学][谷歌学者]
  • Jassoy C、Harrer T、Rosenthal T、Navia BA、Worth J、Johnson RP、Walker BD。人类免疫缺陷病毒1型特异性细胞毒性T淋巴细胞在遇到靶抗原时会释放γ干扰素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和TNF-β。《维罗尔杂志》。1993;67:2844–2852. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ju SM,Song HY,Lee JA,Lee SJ,Choi SY,Park J.细胞外HIV-1 Tat通过MAPK-NF-kappaB依赖途径上调人类星形胶质细胞中基质金属蛋白酶-9的表达。实验分子医学。2009;41:86–93. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kadiu I、Ricardo-Dukelow M、Ciborowski P、Gendelman HE。HIV-1感染巨噬细胞巨细胞中的细胞骨架蛋白转化。免疫学杂志。2007;178:6404–6415.[公共医学][谷歌学者]
  • Kaul M,Zheng J,Okamoto S,Gendelman HE,Lipton SA。HIV-1感染与艾滋病:对中枢神经系统的影响。细胞死亡和分化。2005;12(补充1):878–892。[公共医学][谷歌学者]
  • Kim WK、Corey S、Chesney G、Knight H、Klumpp S、Wuthrich C、Letvin N、Koralnik I、Lackner A、Veasey R、Williams K。猴免疫缺陷病毒脑炎中T淋巴细胞的鉴定:与中枢神经系统血管和病毒相关的CD8+T细胞的分布。神经病毒学杂志。2004;10:315–325.[公共医学][谷歌学者]
  • 小松M、瓦古里S、千叶T、村田S、岩田J、田田I、上野T、小池M、内山Y、小米E、田中K。中枢神经系统中自噬的丧失会导致小鼠的神经退化。自然。2006;441:880–884.[公共医学][谷歌学者]
  • Kumar AM、Fernandez J、Singer EJ、Commins D、Waldrop-Valverde D、Ownby RL、Kumar M。中枢神经系统中的人类免疫缺陷病毒1型导致死后人脑不同区域的多巴胺减少。神经病毒学杂志。2009:1–18. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kumar R、Orsoni S、Norman L、Verma AS、Tirado G、Giavedoni LD、Staprans S、Miller GM、Buch SJ、Kumar A。慢性吗啡暴露会导致SIV/SHIV感染的印度恒河猴大脑腔室出现明显的病毒复制,并加速艾滋病的发病。病毒学。2006;354:192–206.[公共医学][谷歌学者]
  • Langford D、Adame A、Grigorian A、Grant I、McCutchan JA、Ellis RJ、Marcotte TD、Masliah E.甲基苯丙胺使用者艾滋病患者选择性神经元损伤模式。J获得性免疫缺陷综合征。2003;34:467–474.[公共医学][谷歌学者]
  • Lee C、Tomkowicz B、Freedman BD、Collman RG。HIV-1 gp120通过磷脂酰肌醇-3(PI-3)激酶和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径介导原代人巨噬细胞产生TNF-{α}。白细胞生物学杂志。2005;78:1016–1023.[公共医学][谷歌学者]
  • Letendre S、Marquie-Beck J、Capparelli E、Best B、Clifford D、Collier AC、Gelman BB、McArthur JC、McCutchan JA、Morgello S等。中枢神经系统穿透有效性等级的验证,以量化抗逆转录病毒对中枢神经系统的穿透。神经系统科学。2008;65:65–70. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Letendre S、Paulino AD、Rockenstein E、Adame A、Crews L、Cherner M、Heaton R、Ellis R、Everall IP、Grant I、Masliah E。HIV感染者大脑中丙型肝炎病毒复合感染的发病机制。传染病杂志。2007;196:361–370.[公共医学][谷歌学者]
  • Letendre SL、McCutchan JA、Childers ME、Woods SP、Lazzaretto D、Heaton RK、Grant I、Ellis RJ。加强人体免疫缺陷病毒认知障碍的抗逆转录病毒治疗。Ann Neurol公司。2004;56:416–423.[公共医学][谷歌学者]
  • Letendre SL、Woods SP、Ellis RJ、Atkinson JH、Masliah E、van den Brande G、Durelle J、Grant I、Everall I。锂改善HIV-相关神经认知障碍。艾滋病。2006;20:1885–1888.[公共医学][谷歌学者]
  • Li J,Bentsman G,Potash MJ,Volsky DJ。人类免疫缺陷病毒1型有效地与人类胎儿星形胶质细胞结合,并诱导独立于感染的神经炎症反应。BMC神经科学。2007;8:31. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Liesz A、Suri-Payer E、Veltkamp C、Doerr H、Sommer C、Rivest S、Giese T、Veltjamp R。调节性T细胞是急性实验性卒中的关键脑保护免疫调节剂。自然医学。2009;15:192–199.[公共医学][谷歌学者]
  • Liu J、Gong N、Huang X、Reynolds AD、Mosley RL、Gendelman HE。HIV-1相关神经变性小鼠模型中CD4+CD25+调节性T细胞的神经调节活性。免疫学杂志。2009;182:3855–3865. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Liu J,Johnson TV,Lin J,Ramirez SH,Bronich TK,Caplan S,Persidsky Y,Gendelman HE,Kipnis J.共聚物-1诱导神经保护的T细胞独立机制。欧洲免疫学杂志。2007;37:3143–3154.[公共医学][谷歌学者]
  • Maiuri MC、Zalckvar E、Kimchi A、Kroemer G.自噬和自杀:自噬与凋亡之间的相互对话。自然评论。2007;8:741–752.[公共医学][谷歌学者]
  • Mantovani S、Garbelli S、Pasini A、Alimonti D、Perotti C、Melazzini M、Bendotti C、Mora G。散发性肌萎缩侧索硬化症患者的免疫系统改变表明存在持续的神经炎症过程。神经免疫杂志。2009;210:73–79.[公共医学][谷歌学者]
  • Marcondes MC、Burdo TH、Sopper S、Huitron-Resendiz S、Lanigan C、Watry D、Flynn C、Zandonatti M、Fox HS。免疫缺陷病毒感染猴大脑中病毒特异性CTL的富集和持续存在与独特的细胞因子环境有关。免疫学杂志。2007;178:5812–5819.[公共医学][谷歌学者]
  • Marcondes MC、Burudi EM、Huitron-Resendiz S、Sanchez-Alavez M、Watry D、Zandonatti M、Henriksen SJ、Fox HS。大脑中高度活化的CD8(+)T细胞与猴免疫缺陷病毒感染早期中枢神经系统功能障碍相关。免疫学杂志。2001;167:5429–5438.[公共医学][谷歌学者]
  • Marcondes MC、Flynn C、Huitron-Rezendiz S、Watry DD、Zandonatti M、Fox HS。早期抗逆转录病毒治疗可防止免疫缺陷病毒感染猴的中枢神经系统异常的发展。艾滋病(英国伦敦)2009;23:1187–1195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Marra CM、Zhao Y、Clifford DB、Letendre S、Evans S、Henry K、Ellis RJ、Rodriguez B、Coombs RW、Schifitto G等。联合抗逆转录病毒治疗对脑脊液HIV RNA和神经认知性能的影响。艾滋病(英国伦敦)2009 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • McArthur JC、Brew BJ、Nath A.HIV感染的神经并发症。柳叶刀神经病学。2005;4:543–555.[公共医学][谷歌学者]
  • McCrossan M、Marsden M、Carnie FW、Minnis S、Hansoti B、Anthony IC、Brettle RP、Bell JE、Simmonds P。症状前HIV感染期间CNS中病毒复制的免疫控制模型。大脑。2006;129:503–516.[公共医学][谷歌学者]
  • Meisner F、Scheller C、Kneitz S、Sopper S、Neuen-Jacob E、Riederer P、ter Meulen V、Koutsilieri E.Memantine上调SIV感染猕猴的BDNF并防止多巴胺缺乏:美金刚的一种新的药理作用。神经精神药理学。2008;33:2228–2236.[公共医学][谷歌学者]
  • Nath A、Haughey NJ、Jones M、Anderson C、Bell JE、Geiger JD。人类免疫缺陷病毒蛋白Tat和gp120的协同神经毒性:美金刚的保护作用。Ann Neurol公司。2000;47:186–194.[公共医学][谷歌学者]
  • Nath A、Schiess N、Venkatesan A、Rumbaugh J、Sacktor N、McArthur J。HIV感染导致的HIV痴呆症的演变。国际精神病学评论。2008;20:25–31.[公共医学][谷歌学者]
  • Neuenburg JK、Cho TA、Nilsson A、Bredt BM、Hebert SJ、Grant RM、Price RW。HIV感染期间脑脊液中的T细胞激活和记忆表型。J获得性免疫缺陷综合征。2005;39:16–22.[公共医学][谷歌学者]
  • 诺瓦切克A,根德尔曼HE。纳米ART、神经艾滋病和中枢神经系统药物输送。纳米医学。2009;4:557–574. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Okamoto S,Kang YJ,Brechtel CW,Siviglia E,Russo R,Clemente A,Harrop A,McKercher S,Kaul M,Lipton SA。HIV/gp120通过检查点激酶介导的细胞周期停滞和G1期阻滞降低成年神经祖细胞增殖。细胞干细胞。2007;1:230–236.[公共医学][谷歌学者]
  • Pendyala G、Trauger SA、Kalisiak E、Ellis RJ、Siuzdak G、Fox HS。脑脊液蛋白质组学揭示了SIV感染猴大脑中的潜在致病性变化。蛋白质组研究杂志。2009;8:2253–2260. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Peng F、Dhillon N、Callen S、Yao H、Bokhari S、Zhu X、Baydoun HH、Buch S。血小板衍生生长因子保护神经元免受gp120介导的毒性。神经病毒学杂志。2008年a;14:62–72. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Peng F,Dhillon NK,Yao H,Zhu X,Williams R,Buch S.血小板衍生生长因子介导的神经保护机制——对HIV痴呆的影响。欧洲神经病学杂志。2008年b;28:1255–1264. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Peng H、Erdmann N、Whitney N、Dou H、Gorantla S、Gendelman HE、Ghorpade A、Zheng J.HIV-1感染和/或免疫激活的巨噬细胞通过IL-1β调节星形胶质细胞SDF-1的生成。格利亚。2006;54:619–629. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Persidsky Y,Ramirez SH,Haorah J,Kanmogne GD。血脑屏障:生理和病理条件下的结构成分和功能。神经免疫药理学杂志。2006;1:223–236.[公共医学][谷歌学者]
  • Peterson PK、Sharp BM、Gekker G、Portoghese PS、Sannerud K、Balfour HH、。,小吗啡促进人类外周血单个核细胞共培养物中HIV-1的生长。艾滋病。1990;4:869–873.[公共医学][谷歌学者]
  • Petito CK、Adkins B、McCarthy M、Roberts B、Khamis I.CD4+和CD8+细胞在患有人类免疫缺陷病毒脑炎的获得性免疫缺陷综合征患者的大脑中积聚。神经病毒学杂志。2003;9:36–44.[公共医学][谷歌学者]
  • Petito CK、Torres-Munoz JE、Zielger F、McCarthy M.脑CD8+和细胞毒性T淋巴细胞与获得性免疫缺陷综合征患者的人类免疫缺陷病毒1型脑炎相关,且可能是特异性的。神经病毒学杂志。2006;12:272–283.[公共医学][谷歌学者]
  • Pettoello-Manovani M、Kollmann TR、Katopodis NF、Raker C、Kim A、Yurasov S、Wiltshire H、Goldstein H.thy/liv-SCID-hu小鼠:研究多药治疗对血浆病毒血症和淋巴组织中人类免疫缺陷病毒复制的体内效应的系统。传染病杂志。1998;177:337–346.[公共医学][谷歌学者]
  • Rallon NI、Lopez M、Soriano V、Garcia-Samaniego J、Romero M、Labarga P、Garcia-Gasco P、Gonzalez-Lahoz J、Benito JM。慢性感染人类免疫缺陷病毒和/或丙型肝炎病毒患者CD4+FoxP3+调节性T细胞的水平、表型和激活状态。临床实验免疫学。2009;155:35–43. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Reynolds AD、Banerjee R、Liu J、Gendelman HE、Mosley RL。帕金森病动物模型中CD4+CD25+调节性T细胞的神经保护活性。白细胞生物学杂志。2007;82:1083–1094.[公共医学][谷歌学者]
  • Reynolds AD、Stone DK、Mosley RL、Gendelman HE。硝化的{α}-突触核蛋白诱导小胶质细胞免疫的改变受CD4+T细胞亚群的调节。免疫学杂志。2009年a;182:4137–4149. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Reynolds AD、Stone DK、Mosley RL、Gendelman HE。CD4+CD25+T细胞对硝化α-突触核蛋白小胶质细胞调节的蛋白质组学研究。蛋白质组研究杂志。2009年b月;8:3497–3511. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ricardo-Dukelow M、Kadiu I、Rozek W、Schlautman J、Persidsky Y、Ciborowski P、Kanmogne GD、Gendelman HE。HIV-1感染的单核细胞衍生巨噬细胞影响人脑微血管内皮细胞蛋白质组:HIV-1相关性痴呆血脑屏障功能障碍的新见解。神经免疫杂志。2007;185:37–46. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Rippeth JD、Heaton RK、Carey CL、Marcotte TD、Moore DJ、Gonzalez R、Wolfson T、Grant I。甲基苯丙胺依赖会增加HIV感染者神经心理障碍的风险。国际神经心理学会杂志。2004;10:1–14.[公共医学][谷歌学者]
  • Roberts ES、Huitron Resendiz S、Taffe MA、Marcondes MC、Flynn CT、Lanigan CM、Hammond JA、Head SR、Henriksen SJ、Fox HS。慢性猴免疫缺陷病毒感染期间中枢神经系统的宿主反应和功能障碍。神经科学杂志。2006;26:4577–4585. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Roberts ES、Zandonatti MA、Watry DD、Madden LJ、Henriksen SJ、Taffe MA、Fox HS。神经艾滋病患者巨噬细胞和神经元中致病基因集的诱导。《美国病理学杂志》。2003;162:2041–2057. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Roth MD、Tashkin DP、Choi R、Jamieson BD、Zack JA、Baldwin GC。可卡因增强植入人类外周血白细胞的严重联合免疫缺陷小鼠模型中人类免疫缺陷病毒的复制。传染病杂志。2002;185:701–705.[公共医学][谷歌学者]
  • Roy S、Charboneau RG、Barke RA、Loh HH。mu-opioid受体在免疫功能中的作用。高级实验医学生物。2001;493:117–126.[公共医学][谷歌学者]
  • Roy S,Wang J,Kelschenbach J,Koodie L,Martin J。吗啡对免疫功能的调节:对感染易感性的影响。神经免疫药理学杂志。2006;1:77–89.[公共医学][谷歌学者]
  • Rozek W、Ricardo-Dukelow M、Holloway S、Gendelman HE、Wojna V、Melendez LM、Ciborowski P。HIV-1感染认知障碍患者的脑脊液蛋白质组分析。蛋白质组研究杂志。2007;6:4189–4199.[公共医学][谷歌学者]
  • Saas P、Walker PR、Quiquerez AL、Chalmers DE、Arrighi JF、Lienard A、Boucraut J、Dietrich PY。星形胶质细胞对涉及白介素-8和CXCR2的Fas介导死亡的自卫机制。神经报告。2002;13:1921–1924.[公共医学][谷歌学者]
  • Sacktor N.高活性抗逆转录病毒治疗时代人类免疫缺陷病毒相关神经疾病的流行病学。神经病毒学杂志。2002;8(增刊2):115–121。[公共医学][谷歌学者]
  • Sadagopal S、Lorey SL、Barnett L、Basham R、Lebo L、Erdem H、Haman K、Avison M、Waddell K、Haas DW、Kalams SA。与血液中的CD8+T细胞相比,抗逆转录病毒治疗初发HIV阳性受试者脑脊液中人类免疫缺陷病毒(HIV)特异性CD8+T细胞的增强。《维罗尔杂志》。2008;82:10418–10428. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Sakaguchi S.调节性T细胞:免疫耐受性的关键控制器。单元格。2000;101:455–458.[公共医学][谷歌学者]
  • Sarkar S、Floto RA、Berger Z、Imarisio S、Cordenier A、Pasco M、Cook LJ、Rubinsztein DC。锂通过抑制肌醇单磷酸酶诱导自噬。细胞生物学杂志。2005;170:1101–1111. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Schifitto G、Navia BA、Yiannoutsos CT、Marra CM、Chang L、Ernst T、Jarvik JG、Miller EN、Singer EJ、Ellis RJ等。美金刚和HIV相关认知障碍:一项神经心理学和质子磁共振波谱研究。艾滋病。2007;21:1877–1886.[公共医学][谷歌学者]
  • Schifitto G、Peterson DR、Zhong J、Ni H、Cruttenden K、Gaugh M、Gendelman HE、Boska M、Gelbard H.丙戊酸钠辅助治疗HIV相关认知障碍:首次报告。神经病学。2006;66:919–921.[公共医学][谷歌学者]
  • Schifitto G、Zhong J、Gill D、Peterson DR、Gaugh MD、Zhu T、Tivarus M、Cruttenden K、Maggirwar SB、Gendelman HE等。人类免疫缺陷病毒1型相关神经认知障碍的锂治疗。神经病毒学杂志。2009;15:176–186. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Speth C、Schabetsberger T、Mohsenipour I、Stockl G、Wurzner R、Stoiber H、Lass-Florl C、Dierich MP。人类免疫缺陷病毒诱导星形胶质细胞和神经元补体表达的机制。《维罗尔杂志》。2002;76:3179–3188. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Spitzenberger TJ、Heilman D、Diekmann C、Batrakova EV、Kabanov AV、Gendelman HE、Elmquist WF、Persidsky Y。新型递送系统提高了HIV-1脑炎动物模型中抗逆转录病毒治疗的疗效。大脑血流代谢杂志。2007;27:1033–1042. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Stevens B、Allen NJ、Vazquez LE、Howell GR、Christopherson KS、Nouri N、Micheva KD、Mehalow AK、Huberman AD、Stafford B等。经典补体级联调节中枢神经系统突触消除。单元格。2007;131:1164–1178.[公共医学][谷歌学者]
  • Strijbos PJ,新泽西州罗思韦尔。白细胞介素-1β在体外减弱兴奋性氨基酸诱导的神经退行性变:神经生长因子的参与。神经科学杂志。1995;15:3468–3474. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Terzieva V、Popova D、Kicheva M、Todorova Y、Markova R、Martinova F、Elenkov I、Yankova M。HAART下HIV-1感染者CD4+CD25+T调节细胞中免疫激活程度、IL-2产生和FOXP3表达之间的相关性。国际免疫药理学。2009[公共医学][谷歌学者]
  • Tomlinson GS、Simmonds P、Busuttil A、Chiswick A、Bell JE。有或无症状前HIV感染的吸毒者的小胶质细胞上调。神经病理学应用神经生物学。1999;25:369–379.[公共医学][谷歌学者]
  • Turchan-Cholewo J,Liu Y,Gartner S,Reid R,Jie C,Peng X,Chen KC,Chauhan A,Haughey N,Cutler R等。载脂蛋白E4神经元对HIV蛋白和阿片类药物的易损性增加:薯蓣皂苷元和L-去甲肾上腺素的保护。神经生物学疾病。2006;23:109–119.[公共医学][谷歌学者]
  • Valcour V、Shikuma C、Shiramizu B、Watters M、Poff P、Selnes O、Holck P、Grove J、Sacktor N。老年HIV-1患者痴呆的高频率:夏威夷HIV-1人群老龄化。神经病学。2004;63:822–827. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Valcour V、Watters MR、Williams AE、Sacktor N、McMurtray A、Shikuma C。在高效抗逆转录病毒治疗的时代,衰老加剧了锥体外系运动症状。神经病毒学杂志。2008;14:362–367. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Venkataramana A、Pardo CA、McArthur JC、Kerr DA、Irani DN、Griffin JW、Burger P、Reich DS、Calabresi PA、Nath A。HIV感染患者中枢神经系统免疫重建炎症综合征。神经病学。2006;67:383–388.[公共医学][谷歌学者]
  • Wang T、Gong N、Liu J、Kadiu I、Kraft-Terry SD、Mosley RL、Volsky DJ、Ciborowski P、Gendelman HE。HIV-1感染小胶质细胞-滋养细胞串扰的蛋白质组建模。《公共科学图书馆·综合》。2008年a;:e2507。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Wang T、Gong N、Liu J、Kadiu I、Kraft-Terry SD、Schlautman JD、Ciborowski P、Volsky DJ、Gendelman HE。HIV-1感染的星形胶质细胞和小胶质蛋白组。神经免疫药理学杂志。2008年b;:173–186. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Wege AK、Melkus MW、Denton PW、Estes JD、Garcia JV。人源化BLT小鼠模型的功能和表型特征。当前顶级微生物免疫学。2008;324:149–165.[公共医学][谷歌学者]
  • Williams R、Bokhari S、Silverstein P、Pinson D、Kumar A、Buch S。神经艾滋病的非人类灵长类动物模型。神经病毒学杂志。2008;14:292–300. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Williams R、Dhillon NK、Hegde ST、Yao H、Peng F、Callen S、Chebloune Y、Davis RL、Buch SJ。促炎细胞因子和HIV-1协同增强人类星形胶质细胞中CXCL10的表达。格利亚。2009;57:734–743. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Woods SP、Moore DJ、Weber E、Grant I.HIV-相关神经认知障碍的认知神经心理学。神经心理学评论。2009;19:152–168. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Xing HQ、Hayakawa H、Izumo K、Kubota R、Gelpi E、Budka H、Izumo S。HIV脑炎中促炎性细胞因子的体内表达:11例尸检病例分析。神经病理学。2009;29:433–442.[公共医学][谷歌学者]
  • Zhang L、Looney D、Taub D、Chang SL、Way D、Witte MH、Graves MC、Fiala M.可卡因打开血脑屏障阻止HIV-1入侵。神经病毒学杂志。1998;4:619–626.[公共医学][谷歌学者]
  • 郑洁,何根德曼。HIV-1相关痴呆综合征:一种由单核吞噬细胞中病毒复制引起的代谢性脑病。神经醇电流。1997;10:319–325.[公共医学][谷歌学者]
  • Zheng JC,Huang Y,Tang K,Cui M,Niemann D,Lopez A,Morgello S,Chen S.HIV-1感染和/或免疫激活的巨噬细胞通过IL-1β和TNF-α调节星形胶质细胞CXCL8的生成:丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶R的参与。神经免疫杂志。2008;200:100–110. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Zhu Y,Vergote D,Pardo C,Noorbakhsh F,McArthur JC,Hollenberg MD,Overall CM,Power C.慢病毒感染引起的CXCR3激活抑制神经元自噬:抗逆转录病毒疗法的神经保护作用。美国财务会计准则委员会J。2009 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Zink MC、Uhrlaub J、DeWitt J、Voelker T、Bullock B、Mankowski J、Tarwater P、Clements J、Barber S.米诺环素的神经保护和抗人类免疫缺陷病毒活性。JAMA公司。2005;293:2003–2011.[公共医学][谷歌学者]