之间的关联5-HT2A型,TPH1（TPH1）和GNB3型典型抗精神病药物的基因型和反应：一种5-羟色胺能方法
,1,2 ,
1,三 ,1,4 ,1,2 ,1,2和1,5 萨米·安提拉
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
2芬兰坦佩雷Teiskontie 35，PL 2000，33521坦佩雷大学医院实验医学中心临床化学系动脉粥样硬化遗传学实验室
奥利·坎普曼
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
三芬兰Seinäjoki市Hanneksenrinne 7号精神病学部Seinájoki医院区，邮编：60220
阿里·伊利
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
4Kanta-Häme Central Hospital，精神病学部，13530 Ha meenlinna，芬兰
里克卡·朗图
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
2芬兰坦佩雷Teiskontie 35，PL 2000，33521坦佩雷大学医院实验医学中心临床化学系动脉粥样硬化遗传学实验室
Terho Lehtimäki先生
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
2芬兰坦佩雷Teiskontie 35，PL 2000，33521坦佩雷大学医院实验医学中心临床化学系动脉粥样硬化遗传学实验室
埃萨·莱诺宁
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
5坦佩雷大学医院，精神科，33380 Pitkäniemi，芬兰
1芬兰坦佩雷大学医学院坦佩雷分校33014
2芬兰坦佩雷Teiskontie 35，PL 2000，33521坦佩雷大学医院实验医学中心临床化学系动脉粥样硬化遗传学实验室
三芬兰Seinäjoki市Hanneksenrinne 7号精神病学部Seinájoki医院区，邮编：60220
4Kanta-Häme Central Hospital，精神病学部，13530 Ha meenlinna，芬兰
5坦佩雷大学医院，精神科，33380 Pitkäniemi，芬兰
通讯作者。 收稿日期：2006年11月8日；2007年5月23日接受。
版权©2007 Anttila等人；被许可方BioMed Central Ltd。 摘要
背景
精神分裂症是一种常见的精神疾病，约影响1%的人口。治疗中的一个主要问题是为合适的患者找到合适的药物。然而，精神病学中的药物遗传学结果很少能被复制。
方法
我们为该研究选择了三个与5-羟色胺能神经传递相关的候选基因：5-羟色宁2A(5-HT2A型)受体基因，色氨酸羟化酶1(TPH1（TPH1）)基因和G蛋白β-3亚基(GNB3型)基因。我们招募了94名精神分裂症患者，这些患者对典型的抗精神病药物治疗反应极差：43名反应良好，51名反应较差。对照组由392名健康献血者组成。
结果
我们确实在一定程度上复制了5-HT2A型T102C多态性和对典型抗精神病药物的反应。在女性患者中，C/C基因型在无应答者中显著高于应答者[OR=6.04（95%Cl 1.67–21.93），p=0.005]或对照人群[OR=4.16（95%CI 1.46–11.84），p=0.005]。第1阶段与无应答者[OR=0.59（95%Cl 0.36–0.98），p=0.030]或对照组[OR=0.44（95%CI 0.23–0.86，p=0.016]相比，A779C C/A基因型与良好治疗反应呈负相关GNB3型C825T C/T基因型在男性患者中显示出趋势性正相关，与无应答者相比，应答良好[OR=3.48（95%可信区间0.92-13.25），p=0.061]，与对照组相比，关联更明确[OR=4.95（95%可信域1.56-15.70），p=0.004]。
结论
在制定关于精神分裂症易感性和预后的更详细假设之前，需要更多关于5-羟色胺在大脑发育和5-羟色酮能神经传递中作用的功能多态性后果的研究结果。目前的结果可能突出了男性和女性精神分裂症不同病程的一些生物学机制。
背景
精神分裂症是一种毁灭性疾病，影响全球约1%的人[1]. 最近的研究表明，大脑多巴胺能系统和5-羟色胺能系统之间的相互作用在精神分裂症的神经病理学和治疗中具有重要意义[2].
精神分裂症的药物遗传学研究的重点是多巴胺和血清素相关基因[三]. 几项研究已经发现血清能基因与氯氮平反应之间的关联[三]. 在典型的抗精神病药物中，只有少数研究与多巴胺受体基因相关，大多数结果对反应预测为阴性[三,4]. 一些证据表明，5-羟色胺能调节在典型抗精神病药的作用机制中起着重要作用。虽然典型的抗精神病药通过多巴胺-D2受体阻滞剂起作用，但它们（包括氟哌啶醇）都会影响多巴胺能和5-羟色胺能受体[5]. 据报道，难治性精神分裂症患者大脑中的5-羟色胺反应发生改变[6]. 此外，据报道，氟哌啶醇可增加前额叶皮层5-HT的释放[7]. 研究发现，全身注射阿扑吗啡（一种多巴胺受体激动剂）可以减少和增加纹状体5-HT释放，并增加海马5-HT的释放[7]. 血清素5-HT2C受体亲和力也与典型抗精神病药物的剂量呈负相关。因此，增加5-HT2C受体拮抗剂的亲和力会降低典型抗精神病药的效力[8]. 除多巴胺D2受体外，血清素受体的作用可能与典型的抗精神病药的作用有关[9].
一项研究表明，血清素2A(5-羟色胺2a)受体基因多态性与常规抗精神病药物治疗反应相关[10]. 在荟萃分析中5-羟色胺2aT102C多态性与精神分裂症风险相关[11,12]. 这个5-HT2A型T102C C等位基因特异性甲基化与人类颞叶皮层5-HT2A受体表达增加有关[13]，等位基因特异性甲基化被认为是基因-环境相互作用的调节剂[14].
到目前为止，还没有色氨酸羟化酶1的药理学研究(TPH1（TPH1）)精神分裂症的基因多态性。的遗传变异TPH1（TPH1）在最近发表的两项研究中，基因与精神分裂症风险相关[15,16]. 这个TPH公司779个A-等位基因与健康男性较低的CSF 5-HIAA浓度有关[17]. TPH1主要表达于松果腺，负责外周血清素反应，而TPH2则表达于中缝核，直接影响大脑的血清素能通路[18]. TPH1的重要性来自于大脑发育过程中血清素水平异常可能导致的生物敏感性[19]或通过对压力的异常反应[20]，这可能进一步表明几种类型的精神障碍，尤其是精神分裂症。
G蛋白β-3亚基(GNB3型)C825T多态性（T等位基因）导致G蛋白偶联受体细胞内信号转导增加[21]. 三项研究表明，C825T多态性的TT基因型或T等位基因携带者与5-羟色胺选择性再摄取抑制剂治疗抑郁症的疗效相关[22-24].GNB3型C825T多态性与各种抗精神病药物的治疗反应相关[25]以及氯氮平引起的体重增加[26]. 此外，GNB3多态性可预测其他几种5-羟色胺治疗的反应：曲普坦[27]、西布曲明[28]和电休克治疗[29]. 因此，G蛋白β-3亚基可能在第二信使级联水平介导5-羟色胺能效应[30].
我们假设这些功能性SNP会改变中枢神经系统中的5-羟色胺能神经递质和应激反应，因此可能是典型抗精神病药物药物遗传学研究的合适候选基因。该假设在一项研究设计中得到了验证，该研究设计包括两组精神分裂症患者，他们对典型的抗精神病药物有良好或较差的反应，并且在疾病过程和临床治疗反应中类似于两种不同的内表型。作为TPH1（TPH1）多态性与应激反应的关系特别有趣，应激反应部分受雌激素调节[31]，我们认为分析样本中男性和女性的基因型分布差异是合适的。比较精神分裂症亚组和对照组的基因型分布，并作为参考。
方法
患者和对照组
这些患者是94名无关的芬兰精神分裂症患者。所有患者均符合《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）IV中精神分裂症的标准。第1组（应答者）由对典型抗精神病药物治疗有充分和持续反应的精神分裂症患者组成。第2组患者（无应答者）使用至少两种不同的典型抗精神病药物治疗无效。由于对传统的抗精神病药物反应不良，在无反应组的所有患者中均使用氯氮平。对照样本由392名健康献血者组成（表).
表1
| 性别男/女 | 使用年限 | 发病年龄 |
| 响应者（n=43） | 17/26 | 48.1 ± 11.4 | 32.2 ± 9.5 |
| 无应答者（n=51） | 29/22 | 44.1 ± 10.5 | 27.5 ± 10.21 |
| 控制 | 212/180 | 44.4 ± 11.1 | |
该研究是根据世界医学协会的道德规范（赫尔辛基宣言）和当地道德委员会制定的标准进行的。参与者给出了书面知情同意书。
反应组（I组，n=43；17名男性，26名女性）包括对常规抗精神病药物治疗有足够和长期反应的患者。反应评估基于医院和精神卫生保健记录中的信息以及对每位患者的个人访谈。在开始抗精神病药物治疗之前，根据临床总体印象量表（CGI），精神分裂症症状的严重程度必须≥4。从指数住院或精神卫生保健急性治疗开始，对患者记录进行彻底审查，以确保患者的精神病症状均已消失，功能水平已恢复到精神病发作前的水平。此外，在研究期间对每位患者进行了临床访谈，以确定良好的反应得到了维持。指标治疗期间使用的主要常规抗精神病药物包括15例氯丙嗪，9例奋乃静，6例氯丙嗪，5例唑吡唑，4例硫利达嗪，3例氟哌啶醇，1例氟哌噻唑。
无应答者组（II组，n=51；29名男性，22名女性）包括服用氯氮平的患者，这些患者在医院环境中至少两次使用两种不同的常规抗精神病药物治疗后均无应答。在使用传统抗精神病药物的每个指标治疗期间，最低接受日剂量为400 mg氯丙嗪当量，持续至少四周。在开始氯氮平治疗之前，精神分裂症症状的严重程度必须在CGI量表上≥4，并且必须至少出现以下症状之一：概念紊乱、怀疑、幻觉行为或异常思维内容。在两个指标治疗期使用的主要常规抗精神病药物包括23/8的氯丙嗪、5/2的奋乃静、6/9的氯丙嗪、6/13的唑吡唑、5/3的噻嗪、4/13的氟哌啶醇、2/2的左旋丙嗪、，其中氟哌噻唑为0/1，舒必利为0/1（数字表示第一疗程/第二疗程）。
DNA提取和基因分型TPH1（TPH1）A218C、A779C、，GNB3型C825T和5-HT2A型T102C多态性
根据制造商的说明，使用商用试剂盒和BioRobot M48工作站从外周血白细胞中提取基因组DNA（德国希尔顿Qiagen Inc.）。采用5'核酸酶分析和荧光等位基因特异性TaqMan MGB探针对DNA样本进行基因分型[32]使用ABI Prism 7900 HT序列检测系统（美国加利福尼亚州福斯特市应用生物系统公司）。PCR中使用的引物和探针的核苷酸序列是根据GenBank和Celera数据库中保存的已发表序列推导出来的，并与Applied Biosystems结合合成。验证的基因分型分析用于TPH1 A779C（rs1799913）、5-HT2A T102C（rs6313）和GNB3 C825T（rs6489738）多态性，以及TPH1 A218C的定制分析（rs1800532）。使用标准方案，在96 well板中进行包含基因组DNA、1×通用PCR Master Mix、900 nM每个引物和200 nM每个探针的PCR反应，总体积为25μl。在PCR后，通过等位基因识别分析模块测量端点荧光并进行基因型调用，从而对所研究的所有多态性的三种基因型进行了明确的识别。所有基因分型均在不考虑临床形成的情况下进行。
一名患者（无应答者）和六名对照受试者的5-HT2A T102C多态性基因分型失败。
统计分析
我们分析了应答者组和非应答者组与对照组以及两个患者组之间的基因型分布。采用Pearson Chi-Square检验计算基因型分布差异，并根据2×2列联表计算各组间的优势比。用方差分析计算基因型组之间的年龄、发病年龄和抗精神病药物剂量差异，但未发现显著差异（p>0.05）。
在通过精神分裂症亚组之间的等位基因频率分析确定统计功效时，我们假设每个组中80%的患者被正确分类。在此假设下，该分析的统计能力水平为~0.9。对于患者亚组和对照组之间的比较分析，检测基因型分布差异所需的优势比以0.8的幂级进行计算。这些分析以对照样品中不同基因型的分布为参考。功率水平为0.8时，每个基因型组之间的阈值优势比为2.5-3.15-羟色胺2a多态性，2.5–2.6TPH1（TPH1）多态性，对于GNB3-825型多态性。使用SPSS/Win（12.0和14.0版，伊利诺伊州芝加哥SPSS Inc.）和PS（2.1.31版，杜邦和普卢默2004）软件进行数据分析。统计显著性水平设为0.05。所研究基因的等位基因频率处于Hardy-Weinberg平衡。
结果
5-HT2A型T102C多态性
在女性患者中，C/C基因型在无应答者中比应答者更常见[OR=6.04（95%置信区间1.67–21.93），p=0.005]或在对照人群中[OR=4.16（95%置信域1.46–11.84），p=0.005]（表).
表2
的分布5-HT2A型,TPH1（TPH1）和GNB3型研究人群中的基因多态性。
| | 5-HT2A型 | TPH1（TPH1） | GNB3型 |
| |
|
| | 科科斯群岛 | 计算机断层扫描 | TT公司 | 科科斯群岛 | 加利福尼亚州 | AA公司 | 科科斯群岛 | 计算机断层扫描 | TT公司 |
| 患者 | 应答者（n=43） | 17 (39.5) | 23 (53.5) | 3 (7.0) | 14 (32.6) | 14 (32.6)2 | 15 (34.8) | 18 (41.9) | 20 (46.5) | 5 (11.6) |
| 女性 | 9 (34.6) | 14 (53.8) | 3 (11.5) | 8 (30.8) | 9 (34.6) | 9 (34.6) | 14 (53.9) | 7 (26.9) | 5 (19.2) |
| 男性 | 8 (47.1) | 9 (52.9) | 0 (0.0) | 6 (35.3) | 5 (29.4) | 6 (35.3) | 4 (23.5) | 13 (76.5)三 | 0 (0.0) |
| 患者 | 无应答者（n=51） | 27 (54.0) | 19 (38.0) | 4 (8.0) | 12 (23.5) | 28 (54.9) | 11 (21.6) | 27 (53.0) | 22 (43.1) | 2 (3.9) |
| 女性 | 16 (76.2)1 | 4 (19.0) | 1 (4.8) | 3 (13.6) | 13 (59.1) | 6 (27.3) | 13 (59.1) | 8 (36.4) | 1 (4.5) |
| 男性 | 11 (37.9) | 15 (51.7) | 3 (10.3) | 9 (31.0) | 15 (51.7) | 5 (17.3) | 14 (48.3) | 14 (48.3) | 1 (3.4) |
| 控制 | （n=392） | 166 (43.0) | 176 (45.6) | 44 (11.4) | 106 (27.0) | 205 (52.3) | 81 (20.7) | 218 (55.6) | 144 (36.7) | 30 (7.7) |
| 女性 | 77 (43.5) | 81 (45.8) | 19 (10.7) | 42 (23.3) | 90 (50.0) | 48 (26.7) | 107 (59.5) | 60 (33.3) | 13 (7.2) |
| 男性 | 89 (42.6) | 95 (45.4) | 25 (12.0) | 64 (30.2) | 115 (54.2) | 33 (15.6) | 111 (52.4) | 84 (39.6) | 17 (8.0) |
TPH1（TPH1）A779C多态性
在总样本中，TPH1（TPH1）与无应答者[OR=0.59（95%Cl 0.36-0.98），p=0.030]或与对照组[OR=0.44（95%CI 0.23-0.86，p=0.016]相比，应答者组中C/A基因型较少见（表).
GNB3型C825T多态性
在男性中，C/T基因型在应答者中比在无应答者中更常见，存在趋势性关联[OR=3.48（95%Cl 0.92-13.25），p=0.061]。在男性中，C/T基因型在应答者中比对照组更常见[OR=4.95（95%CI 1.56-15.70），p=0.004]（表).
讨论
这项研究模拟了精神分裂症的两种内表型与传统抗精神病药物的反应，并与对照组进行了比较。与对照组相比，患者亚组的等位基因分布不同，可能表明精神分裂症的部分遗传易感性，这与异常应激反应有关，更重要的是，精神分裂症综合征的不同亚组。研究方法的主要问题包括小样本患者，尤其是在性别比较中，但另一方面，两个亚组的选择标准受到限制，导致患者组之间的临床表现存在显著差异，组内病程变化较小。正如预期的那样，这些亚组的选择标准导致了无应答组中更多的早发患者[33]. 应答者组中有更多女性患者被选中的趋势，但这种差异并不显著。不同亚组之间的分布可能在一定程度上导致不同的治疗效果，尽管亚组是根据反应标准选择的。精神分裂症亚组与对照组之间的比较是在患者人数较少的情况下进行的，并承认在一般精神分裂症人群和健康对照人群中，等位基因分布的差异仅略有偏差，例如5-羟色胺2aT102C多态性[11,12]. 由于精神分裂症亚组的严格选择标准，这些比较是必要的，在这些分析中，对照组的分布被用作参考。
5-HT2A型T102C多态性
我们报告了5-HT2A型T102C多态性和对典型抗精神病药物的反应，其中C/C基因型与女性患者的不良反应相关。早些时候，Joober等人（1999）报道了男性患者中的类似关联，但女性患者中没有。这两项研究的研究设计非常相似。然而，这些不同结果的一个明显原因可能是这些研究中的性别分布不同。在Joober等人的研究中，无应答者和应答者中分别有74.4%和71.1%的男性。在目前的样本中，这些类别中有56.9%和39.5%的男性。对检测到的性别差异的一种解释可能是，精神分裂症患者的耐治疗女性构成了精神分裂症中的严重疾病亚组[34].
在荟萃分析中，5-HT2A型T102C多态性与精神分裂症的轻微增加效应相关[11,12]. 由于精神分裂症患者的样本量较小，我们可以预测在当前样本中无法检测到如此小的贡献，因此这些分析被排除在本研究之外。
以下事件的发生5-羟色胺2a已发现T102C C等位基因增加人类颞叶皮层5-HT2受体的表达[13]. 有证据表明，精神分裂症患者前额叶皮质中5-HT2受体的密度降低，但结果仍然相互矛盾。这种现象可以反映疾病的异质性[35].
TPH1（TPH1）A779C多态性
据我们所知，这是关于TPH1（TPH1）A779C多态性和对典型抗精神病药物的反应。我们不能给出任何结论性的理由来解释为什么治疗反应与杂合基因型呈负相关。然而，杂种优势是一个常见特征，可能发生在所有基因组合中的50%以上[36]. 到目前为止，据报道，杂合C/A基因型与较高程度的尼古丁依赖有关，这一特征与精神分裂症密切相关[37]. 这个TPH1（TPH1）A779C A基因型与脑脊液中5-羟色胺代谢物5-HIAA水平降低有关[17]另一方面，TPH1的功能与应激反应有关，这可能与精神分裂症的易感性有关[20]. TPH1在大脑5-羟色胺神经元成熟过程中的作用也很重要[19].
GNB3型C825T多态性
男性杂合基因型携带者对典型的抗精神病药物表现出更好的反应。到目前为止，只有一项研究报告了杂种优势，其中韩国医学院男生携带的杂合基因型GNB3型多态性[38]. 值得注意的是，几个例子表明杂种优势具有性别特异性[36]. 然而，抗精神病药物反应与T等位基因的发生没有关联，据报道，T等位蛋白具有增加GNB3表达的作用[21]在本研究中发现。
结论
血清学机制对精神分裂症药物反应的影响可能比迄今为止公认的更大。这种方法需要更多的研究，包括精神分裂症在发病年龄和药物反应方面的不同内表型。这些亚组可能具有不同的易感性和治疗反应改变因素。这项研究的结果可能会引发关于性别在精神分裂症病程和结果中的作用的进一步假设。
缩写
5-HT2A型：血清素2A受体基因
TPH1（TPH1）：色氨酸羟化酶1基因
GNB3型：G蛋白β-3亚基基因
作者的贡献
SA：数据管理和统计分析，收集临床资料，撰写初稿
OK：数据管理和统计分析，收集临床资料，撰写初稿（作者SA和OK的贡献相等）
AI：临床材料收集
RR：计划和执行基因分型
TL：计划和组织血液采集、DNA分离和基因分型
EL：统计分析，协调临床研究
此外，所有作者都参与了文章的撰写和编辑以及结果的解释。所有作者都对即将出版的版本给予了最终批准。
鸣谢
这项研究得到了坦佩雷大学医院医疗基金的资助。作者感谢Vesa Lassila博士、Markus Roivas博士和Tuula Ristilä博士在患者筛选和招募方面的协助，感谢Kari M.Mattila博士在基因分型规划方面的贡献，感谢Mikko Hurme教授招募对照受试者，感谢Marita Koli女士、Nina Kilkku女士和Ms。感谢Nina Peltonen的技术援助。
工具书类
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